суицидальные мысли и поведение у детей, подростков и молодых людей. Пациенты с БДР, как взрослые, так и дети, независимо от того, применяют они антидепрессанты или нет, могут столкнуться с усилением депрессии, возникновением суицидальных идей и поведения (суицидальности) или необычными изменениями в поведении, и этот риск может сохраняться до наступления устойчивой ремиссии. Известно, что депрессия и некоторые другие психические расстройства являются факторами риска самоубийства; сами эти расстройства считаются его четкими предвестниками. Однако антидепрессанты могут играть определенную роль в усилении депрессии и появлении суицидальности у некоторых пациентов на ранних этапах лечения. Обобщенные анализы краткосрочных плацебо-контролируемых исследований антидепрессантов (СИОЗС и другие) показали, что эти препараты повышают риск суицидальных мыслей и поведения (суицидальности) у детей, подростков и молодых людей (в возрасте 18–24 лет) с БДР и другими психическими расстройствами. Краткосрочные исследования не показывают повышения риска суицидальности во время приема антидепрессантов по сравнению с плацебо у взрослых в возрасте от 24 лет; отмечали снижение риска суицидальности во время приема антидепрессантов по сравнению с плацебо у взрослых в возрасте старше 65 лет.
Объединенный анализ плацебо-контролируемых исследований среди детей и подростков с БДР, обсессивно-компульсивным расстройством (ОКР) или другими психическими расстройствами включал 24 краткосрочных исследования 9 антидепрессантов с участием более 4400 пациентов. Объединенный анализ плацебо-контролируемых исследований с участием взрослых с БДР или другими психическими расстройствами включал в целом 295 краткосрочных исследований (средняя продолжительность 2 мес) 11 антидепрессантов у более 77 000 пациентов. Наблюдались значительные различия в риске суицидальности между препаратами, однако с тенденцией к увеличению с участием более молодых пациентов почти для всех исследуемых препаратов. Выявлены различия абсолютного риска суицидальности среди различных показаний; высокий уровень отмечен при БДР. Однако различия в риске (препараты по сравнению с плацебо) были относительно стабильными в возрастных группах и при различных показаниях. В одном из педиатрических исследований самоубийств не зафиксировано. Выявлены случаи самоубийства в исследованиях среди взрослых, но количество было недостаточным для любого вывода о влиянии препаратов на риск суицида.
Неизвестно, распространяется риск суицидальности на длительное применение, то есть дольше нескольких месяцев. Однако согласно данным плацебо-контролируемых исследований с участием взрослых пациентов с депрессией имеются существенные доказательства того, что применение антидепрессантов может отложить рецидив депрессии.
Состояние всех пациентов, которые получают лечение антидепрессантами по любым показаниям, следует должным образом контролировать и наблюдать за клиническим ухудшением, суицидальностью и необычными изменениями в поведении, особенно во время первых нескольких месяцев курса лечения или при изменении дозы (повышение или снижение).
Тревожность, возбуждение, панические атаки, бессонница, раздражительность, враждебность, агрессивность, импульсивность, акатизия (психомоторное беспокойство), гипомания и мания были зарегистрированы у взрослых и детей, получавших антидепрессанты для лечения БДР, а также по другим показаниям, психиатрическим и непсихиатрическим. Хотя причинно-следственная связь между появлением таких симптомов и усилением депрессии и/или возникновением суицидальных импульсов не установлена, существуют опасения, что такие симптомы могут быть причиной появления суицидальности.
Следует рассматривать изменение терапевтической схемы, включая возможную отмену применения препарата для пациентов, депрессия которых постоянно усиливается или у которых возникают суицидальность или симптомы — предвестники усиления депрессии или суицидальности, особенно если эти симптомы являются тяжелыми, с резким началом или не отмечались у пациента до лечения.
Если было принято решение прекратить лечение, препарат следует отменить, постепенно снижая дозу, так быстро, как это возможно, но учитывая, что резкое прекращение может быть связано с определенными симптомами (см. ПРИМЕНЕНИЕ).
Следует предупреждать семьи и попечителей пациентов, которые принимают антидепрессанты и получают лечение по поводу БДР или других заболеваний, психиатрических и непсихиатрических, о необходимости наблюдать пациентов относительно появления возбуждения, раздражительности, необычных изменений в поведении и других симптомов, описанных выше, а также суицидальности, и немедленно сообщать о таких симптомах медицинским работникам.
Обследование пациентов с целью выявления биполярного расстройства. Эпизод БДР может быть первоначальным симптомом биполярного расстройства. Считается (хотя это не установлено в контролируемых исследованиях), что лечение такого эпизода только антидепрессантами может повышать вероятность ускорения смешанного/маниакального эпизода у пациентов с риском развития биполярного расстройства. Неизвестно, демонстрируют ли описанные выше симптомы вероятность этого ускорения. Однако до начала лечения антидепрессантами следует проводить надлежащее обследование пациентов с симптомами депрессии для определения, есть ли у них риск биполярного расстройства; такое обследование должно включать подробный психиатрический анамнез, включая историю самоубийств в семье, биполярное расстройство и депрессии. Следует отметить, что Элифор не применяется в лечении биполярной депрессии.
Серотониновый синдром. Сообщалось о развитии серотонинового синдрома, потенциально опасного для жизни, при применении СИОЗСН и СИОЗС, в том числе Элифора, отдельно, но особенно при одновременном применении с другими серотонинергическими препаратами (в том числе триптанами, трициклическими антидепрессантами, фентанилом, литием, трамадолом, триптофаном, буспироном и зверобоем), а также с препаратами, снижающими метаболизм серотонина (в частности, ингибиторы MAO, которые предназначены для лечения психических расстройств, и другие, такие как линезолид и метиленовый синий для в/в применения).
Симптомы серотонинового синдрома могут включать изменения психического состояния (например возбуждение, галлюцинации, бред и кома), вегетативную нестабильность (например тахикардия, колебания АД, головокружение, повышенное потоотделение, приливы, гипертермия), нервно-мышечные симптомы (например тремор , ригидность, миоклонус, гиперрефлексия, нарушение координации), судороги и/или желудочно-кишечные симптомы (например тошнота, рвота, диарея). Пациентов следует контролировать относительно возникновения серотонинового синдрома.
Одновременное применение Элифора с ингибиторами МАО, предназначенными для лечения психических расстройств, противопоказано. Элифор также не следует назначать пациентам, которые проходят лечение ингибиторами МАО, такими как линезолид или метиленовый синий для в/в применения. Сообщения о метиленовом синем, содержащие информацию о пути введения, касались введения в диапазоне доз 1–8 мг/кг массы тела. Сообщение о применении метиленового синего другими способами (например пероральные таблетки или местные инъекции) или в более низких дозах отсутствуют. Если есть необходимость применения ингибиторов МАО, таких как линезолид или в/в метиленовый синий, пациенту, который применяет Элифор, следует отменить его применение до начала лечения ингибиторами МАО (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ, ПРИМЕНЕНИЕ).
Если одновременное применение Элифора с другими серотонинергическими средствами, в том числе триптанами, трициклическими антидепрессантами, фентанилом, литием, трамадолом, буспироном, триптофаном и зверобоем клинически оправдано, пациенты должны быть проинформированы о возможном повышении риска серотонинового синдрома, в частности в начале лечения и при повышении дозы.
Лечение препаратом Элифор с одновременным применением серотонинергических средств следует немедленно прекратить при возникновении вышеописанных симптомов и начать соответствующее симптоматическое лечение.
Повышенное АД. Пациенты, получающие Элифор, должны регулярно контролировать АД, так как его повышение отмечали в клинических исследованиях (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ). До начала лечения Элифором следует установить контроль над показателями АД у пациентов с АГ в анамнезе. Следует соблюдать осторожность при лечении больных с уже имеющейся АГ, сердечно-сосудистыми и цереброваскулярными нарушениями, которые могут усиливаться с повышением АД. Сообщалось о случаях повышенного АД, которые требовали немедленного лечения, при применении Элифора.
Устойчивое повышение АД может иметь неблагоприятные последствия. Для пациентов, которые испытывают устойчивое повышение АД во время приема Элифора, следует рассмотреть целесообразность снижения дозы или прекращения терапии (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ).
Аномальные кровотечения. СИОЗС и СИОЗСН, в том числе Элифор, могут повышать риск кровотечений. Одновременное применение ацетилсалицилолвовй кислоты, НПВП, варфарина и других антикоагулянтов может увеличивать этот риск. Описанные клинические случаи и эпидемиологические исследования (случай-контроль и групповые исследования) продемонстрировали связь между применением препаратов, влияющих на обратный захват серотонина, и возникновением желудочно-кишечного кровотечения. Случаи кровотечения, связанные с СИОЗС и СИОЗСН, варьировали от экхимоза, гематомы, носового кровотечения и петехии до кровотечения, опасного для жизни. Пациенты должны знать о риске кровотечения, связанного с сопутствующим применением Элифора и НПВП, ацетилсалициловой кислоты или других препаратов, влияющих на коагуляцию или кровотечение.
Закрытоугольная глаукома. Сообщалось о мидриазе, ассоциированном с применением Элифора, поэтому следует мониторировать состояние пациентов с повышенным внутриглазным давлением или с риском закрытоугольной глаукомы (узкоугольной глаукомы).
Активация мании/гипомании. Во всех исследованиях фазы 2 и фазы 3 БДР мании отмечали примерно у 0,02% пациентов, получавших Элифор. Активация мании/гипомании отмечалась также у небольшого количества пациентов с большим аффективным расстройством, которые получали другие зарегистрированные антидепрессанты. Как и все другие антидепрессанты, Элифор следует применять с осторожностью у пациентов с манией или гипоманией в личном или семейном анамнезе.
Синдром отмены. Симптомы отмены оценивали в систематических и проспективных исследованиях среди пациентов, получавших Элифор в ходе клинических исследований БДР. Внезапное прекращение или снижение дозы ассоциировалось с появлением новых симптомов, которые включают головокружение, тошноту, головную боль, раздражительность, бессонницу, диарею, тревожность, усталость, аномальные сны и повышенное потоотделение. В общем симптомы отмены были частыми при более длительной терапии.
При применении СИОЗСН и СИОЗС были получены спонтанные сообщения о побочных реакциях, которые возникали после отмены этих препаратов, особенно резкой, включая следующие: дисфорическое настроение, раздражительность, возбуждение, головокружение, расстройства чувствительности (например парестезии, такие как ощущение электрического тока), тревожность, спутанность сознания, головная боль, вялость, эмоциональная лабильность, бессонница, гипомания, шум в ушах и судороги. Хотя эти реакции, как правило, проходили самостоятельно, были сообщения о тяжелых симптомах отмены.
Следует контролировать эти симптомы у пациентов, которые прекращают лечение Элифором. Рекомендуется постепенное снижение дозы вместо резкого прекращения, если это возможно. Если возникают тяжелые симптомы после снижения дозы или прекращения лечения, следует рассмотреть обновление ранее назначенной дозы. Впоследствии врач может продолжать снижение дозы, но более постепенно (см. ПРИМЕНЕНИЕ, ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ).
Судорожные припадки. Случаи судорог были зарегистрированы в предрегистрационных клинических исследованиях Элифора. Системный анализ действия Элифора не проводили среди пациентов с эпилепсией. Пациенты с судорогами в анамнезе были исключены из предрегистрационных клинических исследований. Элифор следует назначать с осторожностью пациентам с эпилепсией.
Гипонатриемия. Гипонатриемия может возникать в результате лечения СИОЗС и СИОЗСН, в том числе Элифором. Во многих случаях гипонатриемия является результатом синдрома несоответствующей секреции антидиуретического гормона. Случаи, когда уровень натрия в плазме крови был бы <110 ммоль/л, не зарегистрированы. Пациенты пожилого возраста подвержены большему риску развития гипонатриемии при лечении СИОЗС и СИОЗСН. Кроме того, у пациентов, применяющих мочегонные средства, или при дегидратации по другим причинам, риск возникновения гипонатриемии также повышен (см. ПРИМЕНЕНИЕ, Применение в особых группах и ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА). Для пациентов с симптомами гипонатриемии могут потребоваться отмена Элифора и проведение соответствующих медицинских мероприятий.
Симптомы гипонатриемии включают головную боль, трудности с концентрацией внимания, ухудшение памяти, спутанность сознания, слабость и потерю равновесия, что может привести к падениям. Симптомы, связанные с более тяжелыми и/или острыми случаями, включали галлюцинации, обморок, судороги, кому, остановку дыхания и смерть.
Интерстициальное заболевание легких и эозинофильная пневмония. Редко сообщалось о возникновении интерстициального заболевания легких и эозинофильной пневмонии, которые были связаны с применением венлафаксина (исходное вещество препарата Элифор). Возможность этих побочных реакций следует рассматривать у пациентов, принимающих Элифор и обращающихся с прогрессирующей одышкой, кашлем или дискомфортом в груди. Такие пациенты должны проходить немедленное медицинское обследование, также следует рассмотреть прекращения лечения Элифором.
Применение у пациентов пожилого возраста. Из 4158 пациентов, участвовавших в предрегистрационных клинических исследованиях Элифора, 6% были в возрасте старше 65 лет. В целом не отмечено различий в показателях безопасности и эффективности между этими пациентами и пациентами младшего возраста, однако в краткосрочных плацебо-контролируемых исследованиях выявлен высокий уровень систолической ортостатической гипотензии у пациентов в возрасте ≥65 лет по сравнению с пациентами в возрасте <65 лет, которые получали Элифор. Для пациентов пожилого возраста следует учитывать возможное ограничение почечного клиренса Элифора при определении дозы.
СИОЗС и СИОЗСН, в том числе Элифор, были связаны со случаями клинически значимой гипонатриемии у пациентов пожилого возраста, которые, возможно, имеют повышенный риск возникновения этих побочных реакций.
Применение в период беременности и кормления грудью
Беременность (категория C). Адекватных и хорошо контролируемых исследований влияния Элифора у беременных не проводили. В репродуктивных экспериментальных исследованиях влияния десвенлафаксина сукцината у животных, доказательств тератогенности не отмечено при дозах, в 30 раз превышающих дозу 100 мг/сут для человека (в пересчете на мг/м²). Повышение смертности детенышей животных отмечали в течение первых 4 дней лактации при условии применения десвенлафаксина сукцината в период беременности и лактации в дозах, в 10 раз превышающих дозу 100 мг/сут для человека (в пересчете на мг/м²). Элифор не следует применять в период беременности, только если потенциальная польза для матери превышает потенциальный риск для плода.
Клинические выводы. Проспективное долгосрочное исследование с участием 201 женщины с анамнезом БДР, эутимических в начале беременности, показало, что у женщин, прекративших прием антидепрессантов в период беременности, чаще отмечали рецидив большой депрессии, чем у женщин, которые продолжали применять антидепрессанты.
Новорожденные, подвергшиеся воздействию СИОЗСН или СИОЗС в конце III триместра, имели осложнения, которые требовали длительной госпитализации, искусственной вентиляции легких и зондового питания. Такие осложнения могут возникнуть сразу после родов. Сообщалось об угнетении дыхания, цианозе, апноэ, судорогах, температурной нестабильности, затруднениях в кормлении, рвоте, гипогликемии, гипотензии, гипертензии, гиперрефлексии, треморе, нервозности, раздражительности и постоянном плаче. Эти особенности соответствуют или прямому токсическому действию СИОЗС и СИОЗСН или, возможно, синдрому отмены препарата. Следует отметить, что в некоторых случаях клиническая картина соответствует серотониновому синдрому (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Кормление грудью. Десвенлафаксин (О-десметилвенлафаксин) выделяется в грудное молоко. Из-за возможности возникновения тяжелых побочных реакций на Элифор у грудных детей следует принять решение о прекращении кормления или отмене препарата, принимая во внимание значение препарата для матери.
Дети. Безопасность и эффективность у детей не установлены, поэтому препарат не применяют у этой возрастной категории пациентов.
Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или другими механизмами. Исследования влияния препарата на скорость реакции при управлении транспортными средствами или другими механизмами не проводили. При решении вопроса об управлении транспортными средствами или другими механизмами следует учитывать возможность появления побочных реакций.