ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА:

фармакодинамика. Точный механизм антидепрессивного действия десвенлафаксина неизвестен, однако есть предположение, что он связан с потенцированием серотонина и норадреналина в ЦНС посредством ингибирования их обратного захвата. Доклинические исследования показали, что десвенлафаксин является мощным и селективным ингибитором обратного захвата серотонина и норадреналина.
Десвенлафаксин не проявлял выраженной родства ко многим рецепторам, в том числе мускарино-холинергическим, Н₁-гистаминергическим или α₁-адренорецепторам in vitro. Десвенлафаксин также не проявлял четко выраженной активности как ингибитор МАО.
Фармакокинетика. Фармакокинетика однократной дозы десвенлафаксина является линейной и дозозависимой в диапазоне доз 50–600 мг/сут. При применении 1 раз в сутки равновесная концентрация в плазме крови достигается в течение около 4-5 дней. В равновесной концентрации накопление многократных доз десвенлафаксина является линейным и предсказуемым, исходя из фармакокинетического профиля однократной дозы.
Всасывание и распределение. Биодоступность препарата Элифор после перорального применения составляет около 80%.
Исследования влияния приема пищи во время применения препарата Элифор у здоровых субъектов натощак и после приема пищи (пища с высоким содержанием жира 800–1000 калорий) продемонстрировали, что C_max десвенлафаксина увеличивалась примерно на 16% после приема пищи, в то время как АUC были схожими. Это различие не имеет клинического значения, поэтому Элифор можно применять независимо от приема пищи (см. ПРИМЕНЕНИЕ).
Связывание десвенлафаксина с белками плазмы крови низкое (30%) и не зависит от концентрации препарата. Объем распределения десвенлафаксина в равновесной концентрации после в/в введения составляет 3,4 л/кг, что свидетельствует о распределении в несосудистые части тела.
Метаболизм и выведение. Десвенлафаксин прежде всего метаболизируется путем конъюгации (опосредованного изоформами уридин-5-дифосфата (УДФ)) и в меньшей степени через окислительный метаболизм. CYP 3A4 является изоферментом цитохрома Р450, участвующего в окислительном метаболизме (N-деметилирования) десвенлафаксина. Метаболический путь CYP 2D6 не занят, и после введения дозы 100 мг фармакокинетика десвенлафаксина схожая у пациентов с медленным и быстрым метаболизмом CYP 2D6. Около 45% десвенлафаксина выделяется в неизмененном виде с мочой в течение 72 ч после перорального приема. Около 19% введенной дозы выводится в виде глюкуронидного метаболита и <5% — в виде окислительного метаболита (N, О-дидесметилвенлафаксин) с мочой.
Возраст. В исследовании среди здоровых субъектов, получавших дозы до 300 мг, отмечали увеличение C_max примерно на 32% и увеличение AUC на 55% у лиц в возрасте старше 75 лет (n=17) по сравнению с субъектами в возрасте 18–45 лет (n=16). Пациенты в возрасте 65–75 лет (n=15) не демонстрировали изменений C_max, но значение АUC в этой возрастной группе увеличивалось примерно на 32% по сравнению с таковым у субъектов в возрасте 18–45 лет (см. Способ применения и дозы).
Пол. Коррекции дозы в зависимости от пола не требуется.
Раса. Коррекции дозы в зависимости от расы не требуется.
Почечная недостаточность. У пациентов с нарушением функции почек клиренс препарата Элифор был сниженным. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (24-часовой клиренс креатинина <30 мл/мин, формула Кокрофта — Голта) и терминальной стадией почечной недостаточности T_½ значительно удлинен, что увеличивает влияние препарата Элифор, поэтому таким пациентам рекомендуется коррекция дозы.
Печеночная недостаточность. T_½ изменялся от около 10 ч у здоровых пациентов и пациентов с легкими нарушениями функции печени до 13 и 14 ч при средней и тяжелой печеночной недостаточности соответственно. Рекомендуемая доза для пациентов с печеночной недостаточностью составляет 50 мг/сут. Повышение дозы >100 мг/сут не рекомендуется (см. ПРИМЕНЕНИЕ, Применение в особых группах).

ПОКАЗАНИЯ:

лечение большого депрессивного расстройства (БДР).

ПРИМЕНЕНИЕ:

рекомендуемая доза Элифор составляет 50 мг 1 раз в сутки независимо от приема пищи.
Элифор следует применять примерно в одно и то же время каждый день. Таблетки следует глотать целиком, запивая жидкостью, не ломать, не измельчать, не разжевывая и не растворять.
В клинических исследованиях дозы 50–400 мг/сут были эффективными, дополнительного эффекта от применения препарата в дозах >50 мг/сут не отмечено, а побочные реакции и риск развития синдрома отмены были частыми при более высоких дозах. Если врач, основываясь на результатах клинической оценки состояния пациента, принимает решение, что повышение дозы >50 мг/сут для определенного пациента целесообразно, максимальная рекомендуемая доза не должна превышать 100 мг/сут.
Во время прекращения терапии рекомендуется постепенное снижение дозы, если это возможно, с целью минимизации симптомов отмены.
Применение в особых группах
Пациенты с нарушением функции почек. Максимальная рекомендованная доза для пациентов с умеренной почечной недостаточностью (клиренс креатинина — 30–50 мл/мин) составляет 50 мг/сут. Максимальная рекомендованная доза для пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина <30 мл/мин) или терминальной стадией почечной недостаточности составляет 50 мг через день. Не следует повышать дозу пациентам после диализа.
Пациенты с нарушением функции печени. Рекомендуемая доза для пациентов с умеренной и тяжелой печеночной недостаточностью составляет 50 мг/сут. Повышение дозы >100 мг/сут не рекомендуется.
Поддерживающая терапия. Существует общее мнение, что острые эпизоды БДР требуют непрерывной терапии лекарственными средствами в течение нескольких месяцев или дольше. Эффективность длительного применения препарата Элифор (50–400 мг) было установлено в двух исследованиях поддерживающей терапии. Следует проводить периодическую оценку состояния пациента для определения необходимости продолжения терапии.
Отмена препарата Элифор. Сообщалось о симптомах, связанных с отменой Элифор, других селективных ингибиторов обратного захвата серотонина и норадреналина (СИОЗСН) и селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС). Следует контролировать состояние пациентов, которые прекращают лечение, для выявления симптомов отмены. Рекомендуется постепенное снижение дозы вместо резкого прекращения, когда это возможно. Если после снижения дозы или прекращения лечения возникают симптомы заболевания, может потребоваться обновления ранее назначенной дозы. Позже врач может продолжить снижение дозы, но более постепенно.
Перевод пациентов с других антидепрессантов на Элифор. Сообщалось о симптомах отмены при переводе пациентов с других антидепрессантов, в том числе венлафаксина, на Элифор. Снижение дозы начального антидепрессанта может потребоваться для минимизации симптомов отмены.
Терапия ингибиторами МАО для лечения психических расстройств. По крайней мере 14 дней должно пройти между прекращением применения ингибитора МАО, предназначенного для лечения психических расстройств, и началом терапии препаратом Элифор, и по крайней мере 7 дней должно пройти после отмены препарата Элифор до начала терапии ингибитором MAO, который назначен для лечения психических расстройств.
Применение препарата Элифор с другими ингибиторами МАО, такими как линезолид или метиленовый синий. Не следует начинать терапию препартом Элифор пациенту, который получает лечение линезолидом или метиленовым синим для в/в применения, из-за повышения риска возникновения серотонинового синдрома. Для пациента, которому требуется неотложная терапия психического состояния, следует рассмотреть другие методы, в том числе госпитализацию.
В некоторых случаях пациенту, который уже получает Элифор, может потребоваться срочное лечение линезолидом или метиленовым синим для в/в применения. Если нет приемлемой альтернативы линезолида или метиленового синего и потенциальная польза от применения этих препаратов превышает риски серотонинового синдрома у конкретного пациента, Элифор следует отменить немедленно и начать лечение линезолидом или метиленовым синим для в/в применения. Состояние пациента необходимо мониторировать на наличие симптомов серотонинового синдрома в течение 7 дней или до 24 ч после приема последней дозы линезолида или метиленового синего для в/в применения, в зависимости от того, что наступит раньше. Терапию препаратом Элифор можно восстановить через 24 ч после приема последней дозы линезолида или метиленового синего для в/в введения.
Риск одновременного применения метиленового синего для введения или в других формах (например в форме пероральных таблеток или путем местной инъекции) в дозах, значительно ниже 1 мг/кг массы тела, неизвестен. Врач должен учитывать возможность возникновения симптомов серотонинового синдрома при таком применении.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ:

повышенная чувствительность к десвенлафаксина сукцинату, венлафаксина гидрохлориду или любым вспомогательным веществам в составе препарата Элифор;
одновременное применение ингибиторов МАО или их применение в течение 7 дней после прекращения лечения препаратом Элифор. Применение препарата Элифор течение 14 дней после отмены ингибиторов МАО;
одновременное лечение ингибиторами МАО, такими как линезолид или в/в терапия метиленовым синим.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ:

безопасность десвенлафаксина была установлена в клинических исследованиях с участием 7785 пациентов с БДР, у которых применяли хотя бы одну дозу десвенлафаксина в диапазоне доз 10–400 мг/сут. Безопасность длительного применения оценивали у более чем 2000 субъектов с БДР, у которых применяли десвенлафаксин течение не менее 6 мес, и у 400 пациентов, которые принимали десвенлафаксин в течение 1 года.
В большинстве случаев побочные реакции чаще всего отмечали в течение 1-й недели лечения, они были легкой и средней степени тяжести. Частота возникновения нежелательных реакций в целом была дозозависимой.
Ниже приведены побочные реакции, о которых сообщалось в ходе предрегистрационных клинических исследований применения десвенлафаксина в дозах 10–400 мг для лечения БДР. Частота возникновения нежелательных реакций классифицируется по такой шкале: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100 и <1/10); нечасто (≥1/1000 и <1/100); редко (≥1/10 000 и ≤1/1000); очень редко (<1/10 000); неизвестно (невозможно установить частоту на основании имеющихся данных). Побочные реакции с частотой <1% рассчитывались вручную; реакции с частотой ≥1% были классифицированы, как представлено ниже.
В каждой группе по частоте побочные реакции представлены в порядке убывания серьезности.
Со стороны иммунной системы: нечасто — повышенная чувствительность.
Со стороны метаболизма и питания: часто — снижение аппетита, редко — гипонатриемия.
Со стороны психики: очень часто — бессонница; часто — тревога, нервозность, аноргазмия, снижение полового влечения, необычные сновидения; нечасто — деперсонализация, необычный оргазм, синдром отмены; редко — галлюцинации, гипомания, мания.
Со стороны нервной системы: очень часто — головокружение, головная боль; часто — сонливость, тремор, нарушение внимания, парестезии, дисгевзия; нечасто — обмороки; редко — судороги, дистония; неизвестно — серотониновый синдром**.
Со стороны органа зрения: нечасто — мидриаз, нечеткость зрения.
Со стороны органа слуха и вестибулярного аппарата: часто — звон в ушах, вертиго.
Со стороны сердца: часто — тахикардия, сердцебиение.
Со стороны сосудов: часто — приливы; нечасто — холод в конечностях, ортостатическая гипотензия.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто — зевание; нечасто — носовое кровотечение.
Со стороны пищеварительной системы: очень часто — тошнота, сухость во рту, запор; часто — рвота, диарея.
Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто — гипергидроз; часто — сыпь; нечасто — алопеция; редко — ангионевротический отек**, реакция фоточувствительности; неизвестно — синдром Стивенса — Джонсона**.
Со стороны костно-мышечной и соединительной ткани: нечасто — костно-мышечная ригидность.
Со стороны почек и мочевыводящих путей: нечасто — протеинурия, задержка мочи, затрудненное начало мочеиспускания.
Со стороны половых органов и молочной железы: часто — эректильная дисфункция*, отсроченная эякуляция*, отсутствие эякуляции*; нечасто — сексуальная дисфункция, нарушение эякуляции*.
Общие нарушения: часто — повышенная утомляемость, астения, озноб, чувство тревоги, раздражительность.
Лабораторные исследования: часто — повышение АД, увеличение массы тела, уменьшение массы тела; нечасто — отклонение от нормы показателей функциональной пробы печени, увеличение количества ТГ в крови, повышение уровня пролактина в крови, повышение уровня ХС в крови.
*Частота рассчитана только на основании данных, полученных у мужчин.
**Побочные реакции, выявленные во время применения препарата после регистрации.
Ишемические побочные реакции со стороны сердца. В клинических исследованиях иногда сообщалось об ишемических побочных реакциях со стороны сердца, включая ишемию миокарда, инфаркт миокарда и тромбоз коронарных сосудов, которые требовали реваскуляризации у пациентов с многочисленными сопутствующими факторами риска сердечных заболеваний. Такие явления отмечали у большего числа пациентов при лечении десвенлафаксином по сравнению с плацебо.
Реакции при прекращении приема препарата. Прекращение (особенно резкое) приема СИОЗС/СИОЗСН, включая десвенлафаксин, обычно приводит к синдрому отмены. Побочные реакции, о которых сообщалось в связи с резким прекращением приема препарата, снижением дозы или постепенным снижением дозы в клинических исследованиях БДР с частотой ≥2%, включали головокружение, синдром отмены, тошноту и головную боль. В общем симптомы отмены препарата возникали чаще при более высоких дозах и более длительном курсе лечения. Эти реакции были легкой или умеренной степени тяжести и проходили самостоятельно, однако у некоторых пациентов они могли быть тяжелыми и/или длительными. Таким образом, когда лечение десвенлафаксином больше не требуется, рекомендуется постепенно прекращать прием препарата при снижении дозы.
Побочные реакции, о которых сообщалось как о причинах прекращения приема препарата. В комбинированных 8–12-недельных плацебо-контролируемых исследованиях БДР 8% из 3335 пациентов, получавших десвенлафаксин (10–400 мг), и 4% из 1873 пациентов, получавших плацебо, прекратили лечение из-за побочных реакций.
Наиболее распространенной побочной реакцией, которая приводила к прекращению приема препарата у <2% пациентов, получавших лечение десвенлафаксином, в непродолжительных исследованиях (до 12 нед) была тошнота (2%). В длительном исследовании (до 11 мес), в двойной слепой фазе, у пациентов, получавших лечение десвенлафаксином, побочные реакции возникали с большей частотой, чем у пациентов, получавших плацебо, однако, у <2% пациентов ни одно явление не приводило к прекращению приема препарата.
При применении в дозе 50 мг десвенлафаксина частота отмены препарата из-за побочных реакций (4%) была подобна таковой при приеме плацебо (4%). При дозах 100 и 200 мг десвенлафаксина частота отмены препарата из-за побочных реакций составляла соответственно 8 и 15%.
Применение у лиц пожилого возраста. В клинических исследованиях БДР из 7785 пациентов, получавших лечение десвенлафаксином, 5% были в возрасте старше 65 лет. Между этими больными и пациентами молодого возраста не выявлено общей разницы по безопасности и эффективности. Однако в непродолжительных плацебо-контролируемых исследованиях отмечали больше случаев систолической ортостатической гипотензии, а в непродолжительных и длительных плацебо-контролируемых исследованиях — повышение систолического АД у пациентов в возрасте >65 лет по сравнению с пациентами в возрасте ≤65 лет, принимавших десвенлафаксин.
Побочные реакции, о которых сообщалось при применении других СИОЗСН. Хотя желудочно-кишечное кровотечение не считается побочной реакцией десвенлафаксина, она является побочной реакцией других СИОЗСН и также может возникнуть при применении десвенлафаксина.
Сообщение о подозреваемых побочных реакциях. Сообщение о подозреваемых побочных реакциях в послерегистрационный период является важным мероприятием. Это позволяет продолжать мониторинг соотношения польза/риск при применении препарата. Врачам предлагается сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях согласно действующим требованиям системы отчетности.

ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ:

суицидальные мысли и поведение у детей, подростков и молодых людей. Пациенты с БДР, как взрослые, так и дети, независимо от того, применяют они антидепрессанты или нет, могут столкнуться с усилением депрессии, возникновением суицидальных идей и поведения (суицидальности) или необычными изменениями в поведении, и этот риск может сохраняться до наступления устойчивой ремиссии. Известно, что депрессия и некоторые другие психические расстройства являются факторами риска самоубийства; сами эти расстройства считаются его четкими предвестниками. Однако антидепрессанты могут играть определенную роль в усилении депрессии и появлении суицидальности у некоторых пациентов на ранних этапах лечения. Обобщенные анализы краткосрочных плацебо-контролируемых исследований антидепрессантов (СИОЗС и другие) показали, что эти препараты повышают риск суицидальных мыслей и поведения (суицидальности) у детей, подростков и молодых людей (в возрасте 18–24 лет) с БДР и другими психическими расстройствами. Краткосрочные исследования не показывают повышения риска суицидальности во время приема антидепрессантов по сравнению с плацебо у взрослых в возрасте от 24 лет; отмечали снижение риска суицидальности во время приема антидепрессантов по сравнению с плацебо у взрослых в возрасте старше 65 лет.
Объединенный анализ плацебо-контролируемых исследований среди детей и подростков с БДР, обсессивно-компульсивным расстройством (ОКР) или другими психическими расстройствами включал 24 краткосрочных исследования 9 антидепрессантов с участием более 4400 пациентов. Объединенный анализ плацебо-контролируемых исследований с участием взрослых с БДР или другими психическими расстройствами включал в целом 295 краткосрочных исследований (средняя продолжительность 2 мес) 11 антидепрессантов у более 77 000 пациентов. Наблюдались значительные различия в риске суицидальности между препаратами, однако с тенденцией к увеличению с участием более молодых пациентов почти для всех исследуемых препаратов. Выявлены различия абсолютного риска суицидальности среди различных показаний; высокий уровень отмечен при БДР. Однако различия в риске (препараты по сравнению с плацебо) были относительно стабильными в возрастных группах и при различных показаниях. В одном из педиатрических исследований самоубийств не зафиксировано. Выявлены случаи самоубийства в исследованиях среди взрослых, но количество было недостаточным для любого вывода о влиянии препаратов на риск суицида.
Неизвестно, распространяется риск суицидальности на длительное применение, то есть дольше нескольких месяцев. Однако согласно данным плацебо-контролируемых исследований с участием взрослых пациентов с депрессией имеются существенные доказательства того, что применение антидепрессантов может отложить рецидив депрессии.
Состояние всех пациентов, которые получают лечение антидепрессантами по любым показаниям, следует должным образом контролировать и наблюдать за клиническим ухудшением, суицидальностью и необычными изменениями в поведении, особенно во время первых нескольких месяцев курса лечения или при изменении дозы (повышение или снижение).
Тревожность, возбуждение, панические атаки, бессонница, раздражительность, враждебность, агрессивность, импульсивность, акатизия (психомоторное беспокойство), гипомания и мания были зарегистрированы у взрослых и детей, получавших антидепрессанты для лечения БДР, а также по другим показаниям, психиатрическим и непсихиатрическим. Хотя причинно-следственная связь между появлением таких симптомов и усилением депрессии и/или возникновением суицидальных импульсов не установлена, существуют опасения, что такие симптомы могут быть причиной появления суицидальности.
Следует рассматривать изменение терапевтической схемы, включая возможную отмену применения препарата для пациентов, депрессия которых постоянно усиливается или у которых возникают суицидальность или симптомы — предвестники усиления депрессии или суицидальности, особенно если эти симптомы являются тяжелыми, с резким началом или не отмечались у пациента до лечения.
Если было принято решение прекратить лечение, препарат следует отменить, постепенно снижая дозу, так быстро, как это возможно, но учитывая, что резкое прекращение может быть связано с определенными симптомами (см. ПРИМЕНЕНИЕ).
Следует предупреждать семьи и попечителей пациентов, которые принимают антидепрессанты и получают лечение по поводу БДР или других заболеваний, психиатрических и непсихиатрических, о необходимости наблюдать пациентов относительно появления возбуждения, раздражительности, необычных изменений в поведении и других симптомов, описанных выше, а также суицидальности, и немедленно сообщать о таких симптомах медицинским работникам.
Обследование пациентов с целью выявления биполярного расстройства. Эпизод БДР может быть первоначальным симптомом биполярного расстройства. Считается (хотя это не установлено в контролируемых исследованиях), что лечение такого эпизода только антидепрессантами может повышать вероятность ускорения смешанного/маниакального эпизода у пациентов с риском развития биполярного расстройства. Неизвестно, демонстрируют ли описанные выше симптомы вероятность этого ускорения. Однако до начала лечения антидепрессантами следует проводить надлежащее обследование пациентов с симптомами депрессии для определения, есть ли у них риск биполярного расстройства; такое обследование должно включать подробный психиатрический анамнез, включая историю самоубийств в семье, биполярное расстройство и депрессии. Следует отметить, что Элифор не применяется в лечении биполярной депрессии.
Серотониновый синдром. Сообщалось о развитии серотонинового синдрома, потенциально опасного для жизни, при применении СИОЗСН и СИОЗС, в том числе Элифора, отдельно, но особенно при одновременном применении с другими серотонинергическими препаратами (в том числе триптанами, трициклическими антидепрессантами, фентанилом, литием, трамадолом, триптофаном, буспироном и зверобоем), а также с препаратами, снижающими метаболизм серотонина (в частности, ингибиторы MAO, которые предназначены для лечения психических расстройств, и другие, такие как линезолид и метиленовый синий для в/в применения).
Симптомы серотонинового синдрома могут включать изменения психического состояния (например возбуждение, галлюцинации, бред и кома), вегетативную нестабильность (например тахикардия, колебания АД, головокружение, повышенное потоотделение, приливы, гипертермия), нервно-мышечные симптомы (например тремор , ригидность, миоклонус, гиперрефлексия, нарушение координации), судороги и/или желудочно-кишечные симптомы (например тошнота, рвота, диарея). Пациентов следует контролировать относительно возникновения серотонинового синдрома.
Одновременное применение Элифора с ингибиторами МАО, предназначенными для лечения психических расстройств, противопоказано. Элифор также не следует назначать пациентам, которые проходят лечение ингибиторами МАО, такими как линезолид или метиленовый синий для в/в применения. Сообщения о метиленовом синем, содержащие информацию о пути введения, касались введения в диапазоне доз 1–8 мг/кг массы тела. Сообщение о применении метиленового синего другими способами (например пероральные таблетки или местные инъекции) или в более низких дозах отсутствуют. Если есть необходимость применения ингибиторов МАО, таких как линезолид или в/в метиленовый синий, пациенту, который применяет Элифор, следует отменить его применение до начала лечения ингибиторами МАО (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ, ПРИМЕНЕНИЕ).
Если одновременное применение Элифора с другими серотонинергическими средствами, в том числе триптанами, трициклическими антидепрессантами, фентанилом, литием, трамадолом, буспироном, триптофаном и зверобоем клинически оправдано, пациенты должны быть проинформированы о возможном повышении риска серотонинового синдрома, в частности в начале лечения и при повышении дозы.
Лечение препаратом Элифор с одновременным применением серотонинергических средств следует немедленно прекратить при возникновении вышеописанных симптомов и начать соответствующее симптоматическое лечение.
Повышенное АД. Пациенты, получающие Элифор, должны регулярно контролировать АД, так как его повышение отмечали в клинических исследованиях (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ). До начала лечения Элифором следует установить контроль над показателями АД у пациентов с АГ в анамнезе. Следует соблюдать осторожность при лечении больных с уже имеющейся АГ, сердечно-сосудистыми и цереброваскулярными нарушениями, которые могут усиливаться с повышением АД. Сообщалось о случаях повышенного АД, которые требовали немедленного лечения, при применении Элифора.
Устойчивое повышение АД может иметь неблагоприятные последствия. Для пациентов, которые испытывают устойчивое повышение АД во время приема Элифора, следует рассмотреть целесообразность снижения дозы или прекращения терапии (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ).
Аномальные кровотечения. СИОЗС и СИОЗСН, в том числе Элифор, могут повышать риск кровотечений. Одновременное применение ацетилсалицилолвовй кислоты, НПВП, варфарина и других антикоагулянтов может увеличивать этот риск. Описанные клинические случаи и эпидемиологические исследования (случай-контроль и групповые исследования) продемонстрировали связь между применением препаратов, влияющих на обратный захват серотонина, и возникновением желудочно-кишечного кровотечения. Случаи кровотечения, связанные с СИОЗС и СИОЗСН, варьировали от экхимоза, гематомы, носового кровотечения и петехии до кровотечения, опасного для жизни. Пациенты должны знать о риске кровотечения, связанного с сопутствующим применением Элифора и НПВП, ацетилсалициловой кислоты или других препаратов, влияющих на коагуляцию или кровотечение.
Закрытоугольная глаукома. Сообщалось о мидриазе, ассоциированном с применением Элифора, поэтому следует мониторировать состояние пациентов с повышенным внутриглазным давлением или с риском закрытоугольной глаукомы (узкоугольной глаукомы).
Активация мании/гипомании. Во всех исследованиях фазы 2 и фазы 3 БДР мании отмечали примерно у 0,02% пациентов, получавших Элифор. Активация мании/гипомании отмечалась также у небольшого количества пациентов с большим аффективным расстройством, которые получали другие зарегистрированные антидепрессанты. Как и все другие антидепрессанты, Элифор следует применять с осторожностью у пациентов с манией или гипоманией в личном или семейном анамнезе.
Синдром отмены. Симптомы отмены оценивали в систематических и проспективных исследованиях среди пациентов, получавших Элифор в ходе клинических исследований БДР. Внезапное прекращение или снижение дозы ассоциировалось с появлением новых симптомов, которые включают головокружение, тошноту, головную боль, раздражительность, бессонницу, диарею, тревожность, усталость, аномальные сны и повышенное потоотделение. В общем симптомы отмены были частыми при более длительной терапии.
При применении СИОЗСН и СИОЗС были получены спонтанные сообщения о побочных реакциях, которые возникали после отмены этих препаратов, особенно резкой, включая следующие: дисфорическое настроение, раздражительность, возбуждение, головокружение, расстройства чувствительности (например парестезии, такие как ощущение электрического тока), тревожность, спутанность сознания, головная боль, вялость, эмоциональная лабильность, бессонница, гипомания, шум в ушах и судороги. Хотя эти реакции, как правило, проходили самостоятельно, были сообщения о тяжелых симптомах отмены.
Следует контролировать эти симптомы у пациентов, которые прекращают лечение Элифором. Рекомендуется постепенное снижение дозы вместо резкого прекращения, если это возможно. Если возникают тяжелые симптомы после снижения дозы или прекращения лечения, следует рассмотреть обновление ранее назначенной дозы. Впоследствии врач может продолжать снижение дозы, но более постепенно (см. ПРИМЕНЕНИЕ, ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ).
Судорожные припадки. Случаи судорог были зарегистрированы в предрегистрационных клинических исследованиях Элифора. Системный анализ действия Элифора не проводили среди пациентов с эпилепсией. Пациенты с судорогами в анамнезе были исключены из предрегистрационных клинических исследований. Элифор следует назначать с осторожностью пациентам с эпилепсией.
Гипонатриемия. Гипонатриемия может возникать в результате лечения СИОЗС и СИОЗСН, в том числе Элифором. Во многих случаях гипонатриемия является результатом синдрома несоответствующей секреции антидиуретического гормона. Случаи, когда уровень натрия в плазме крови был бы <110 ммоль/л, не зарегистрированы. Пациенты пожилого возраста подвержены большему риску развития гипонатриемии при лечении СИОЗС и СИОЗСН. Кроме того, у пациентов, применяющих мочегонные средства, или при дегидратации по другим причинам, риск возникновения гипонатриемии также повышен (см. ПРИМЕНЕНИЕ, Применение в особых группах и ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА). Для пациентов с симптомами гипонатриемии могут потребоваться отмена Элифора и проведение соответствующих медицинских мероприятий.
Симптомы гипонатриемии включают головную боль, трудности с концентрацией внимания, ухудшение памяти, спутанность сознания, слабость и потерю равновесия, что может привести к падениям. Симптомы, связанные с более тяжелыми и/или острыми случаями, включали галлюцинации, обморок, судороги, кому, остановку дыхания и смерть.
Интерстициальное заболевание легких и эозинофильная пневмония. Редко сообщалось о возникновении интерстициального заболевания легких и эозинофильной пневмонии, которые были связаны с применением венлафаксина (исходное вещество препарата Элифор). Возможность этих побочных реакций следует рассматривать у пациентов, принимающих Элифор и обращающихся с прогрессирующей одышкой, кашлем или дискомфортом в груди. Такие пациенты должны проходить немедленное медицинское обследование, также следует рассмотреть прекращения лечения Элифором.
Применение у пациентов пожилого возраста. Из 4158 пациентов, участвовавших в предрегистрационных клинических исследованиях Элифора, 6% были в возрасте старше 65 лет. В целом не отмечено различий в показателях безопасности и эффективности между этими пациентами и пациентами младшего возраста, однако в краткосрочных плацебо-контролируемых исследованиях выявлен высокий уровень систолической ортостатической гипотензии у пациентов в возрасте ≥65 лет по сравнению с пациентами в возрасте <65 лет, которые получали Элифор. Для пациентов пожилого возраста следует учитывать возможное ограничение почечного клиренса Элифора при определении дозы.
СИОЗС и СИОЗСН, в том числе Элифор, были связаны со случаями клинически значимой гипонатриемии у пациентов пожилого возраста, которые, возможно, имеют повышенный риск возникновения этих побочных реакций.
Применение в период беременности и кормления грудью
Беременность (категория C). Адекватных и хорошо контролируемых исследований влияния Элифора у беременных не проводили. В репродуктивных экспериментальных исследованиях влияния десвенлафаксина сукцината у животных, доказательств тератогенности не отмечено при дозах, в 30 раз превышающих дозу 100 мг/сут для человека (в пересчете на мг/м²). Повышение смертности детенышей животных отмечали в течение первых 4 дней лактации при условии применения десвенлафаксина сукцината в период беременности и лактации в дозах, в 10 раз превышающих дозу 100 мг/сут для человека (в пересчете на мг/м²). Элифор не следует применять в период беременности, только если потенциальная польза для матери превышает потенциальный риск для плода.
Клинические выводы. Проспективное долгосрочное исследование с участием 201 женщины с анамнезом БДР, эутимических в начале беременности, показало, что у женщин, прекративших прием антидепрессантов в период беременности, чаще отмечали рецидив большой депрессии, чем у женщин, которые продолжали применять антидепрессанты.
Новорожденные, подвергшиеся воздействию СИОЗСН или СИОЗС в конце III триместра, имели осложнения, которые требовали длительной госпитализации, искусственной вентиляции легких и зондового питания. Такие осложнения могут возникнуть сразу после родов. Сообщалось об угнетении дыхания, цианозе, апноэ, судорогах, температурной нестабильности, затруднениях в кормлении, рвоте, гипогликемии, гипотензии, гипертензии, гиперрефлексии, треморе, нервозности, раздражительности и постоянном плаче. Эти особенности соответствуют или прямому токсическому действию СИОЗС и СИОЗСН или, возможно, синдрому отмены препарата. Следует отметить, что в некоторых случаях клиническая картина соответствует серотониновому синдрому (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Кормление грудью. Десвенлафаксин (О-десметилвенлафаксин) выделяется в грудное молоко. Из-за возможности возникновения тяжелых побочных реакций на Элифор у грудных детей следует принять решение о прекращении кормления или отмене препарата, принимая во внимание значение препарата для матери.
Дети. Безопасность и эффективность у детей не установлены, поэтому препарат не применяют у этой возрастной категории пациентов.
Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или другими механизмами. Исследования влияния препарата на скорость реакции при управлении транспортными средствами или другими механизмами не проводили. При решении вопроса об управлении транспортными средствами или другими механизмами следует учитывать возможность появления побочных реакций.

ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ:

ингибиторы МАО. Не следует применять ингибиторы МАО, предназначенные для лечения психических расстройств, одновременно с десвенлафаксином или в течение 7 дней после прекращения лечения десвенлафаксином. Не следует применять десвенлафаксин течение 14 дней после отмены ингибиторов МАО, предназначенных в лечении психических расстройств. Кроме того, не следует начинать терапию десвенлафаксином у пациентов, получающих лечение линезолидом или метиленовым синим для в/в введения (см. ПРИМЕНЕНИЕ, ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ, ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Серотонинергические средства. Принимая во внимание механизм действия десвенлафаксина и возможность развития серотонинового синдрома, следует с осторожностью применять десвенлафаксин в комбинации с другими препаратами, которые могут повлиять на системы серотонинергических нейромедиаторов (см. ПРИМЕНЕНИЕ, ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ, ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Препараты, влияющие на гемостаз (например НПВП, ацетилсалициловая кислота и варфарин). Выделение серотонина тромбоцитами играет важную роль в гемостазе. Эпидемиологические исследования случай-контроль и групповые исследования показали связь между применением психотропных препаратов, влияющих на обратный захват серотонина, и возникновением кровотечений в верхнем отделе ЖКТ. Эти исследования также показали, что одновременное применение НПВП или ацетилсалициловой кислоты может повышать риск кровотечения. Сообщалось об изменениях эффекта антикоагулянтов, в том числе повышенной кровоточивости, когда СИОЗС и СИОЗСН применяли одновременно с варфарином. Пациенты, получающие терапию варфарином, должны находиться под тщательным контролем в начале лечения и при отмене приема Элифора (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Способность других лекарственных средств влиять на десвенлафаксин. На основании данных исследований in vitro не требуется корректировать дозы Элифора при одновременном применении с ингибиторами CYP 3A4 и CYP 1A1, 1A2, 2A6, 2D6, 2C8, 2C9, 2C19, 2E1 и транспортером Р-гликопротеина. Клинические исследования не продемонстрировали клинически значимого фармакокинетического взаимодействия между Элифором и мощными ингибиторами CYP 3A4.
Способность десвенлафаксина влиять на другие лекарственные средства. Десвенлафаксин в дозе 100 мг/сут не оказывает клинически значимого влияния на метаболизм CYP 2D6. Субстраты, в основном метаболизирующиеся CYP 2D6 (например дезипрамин, атомоксетин, декстрометорфан, метопролол, небиволол, перфеназин, тольтеродин), следует назначать в исходных дозах при одновременном применении препарата Элифор ≤100 мг или при отмене применения Элифора. Следует снижать дозу этих субстратов наполовину при одновременном применении с 400 мг Элифора.
Нет необходимости в дополнительной коррекции дозы при одновременном применении субстратов CYP 3A4, 1A2, 2A6, 2C8, 2C9 и изоферментов 2C19 и транспортера Р-гликопротеина. Клинические исследования показали отсутствие клинически значимого фармакокинетического взаимодействия между Элифором и субстратами CYP 3A4.
Десвенлафаксин (100 мг/сут) не оказывает клинически значимого влияния на тамоксифен и арипипразол, соединения, которые метаболизируются путем сочетания обоих ферментов CYP 2D6 и CYP 3A4.
Исследования in vitro продемонстрировали минимальный ингибирующий эффект десвенлафаксина на изофермент CYP 2D6.
Десвенлафаксин не подавляет и не стимулирует изофермент CYP 3A4 in vitro.
Десвенлафаксин не подавляет изоферменты CYP 1A2, 2A6, 2C8, 2C9, 2С19 и транспортер Р-гликопротеина и не влияет на фармакокинетику препаратов, являющихся субстратами этих изоферментов CYP и транспортера in vitro.
Другие лекарственные средства, содержащие десвенлафаксин или венлафаксин. Следует избегать применения Элифора с другими средствами, содержащими десвенлафаксин или венлафаксин. Одновременное применение Элифора с другими средствами, содержащими десвенлафаксин или венлафаксин, повышает уровень десвенлафаксина в крови и усиливает дозозависимые побочные реакции (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ).
Этанол. Элифор не увеличивает выраженность нарушений психических и моторных навыков, вызванных этанолом. Однако, как и во время приема других препаратов, действующих на ЦНС, пациентам следует рекомендовать избегать приема алкоголя во время применения Элифора.
Влияние лекарственного средства на результаты лабораторных исследований. Сообщалось о ложноположительном иммунологическом скрининговом анализе мочи на фенциклидин и амфетамин у пациентов, применяющих десвенлафаксин. Это связано с отсутствием специфичности скрининг-тестов. Ложноположительных результатов анализов можно ожидать в течение нескольких дней после прекращения приема десвенлафаксина. Подтверждающие тесты, такие как газовая хроматография/масс-спектрометрия, могут дифференцировать десвенлафаксин от фенциклидина и амфетамина.

ПЕРЕДОЗИРОВКА:

опыт клинических исследований передозировки десвенлафаксина сукцината у людей ограничен. Однако десвенлафаксин (Элифор) является основным активным метаболитом венлафаксина. Ниже представлены сообщения о передозировке венлафаксина.
В период пострегистрационного применения передозировка венлафаксином происходила преимущественно в сочетании с алкоголем и/или другими препаратами. Наиболее частыми симптомами были тахикардия, изменения уровня сознания (от сонливости до комы), мидриаз, судороги и рвота. Сообщалось об изменениях на ЭКГ (например пролонгация интервала Q–T, блокада ножки пучка Гиса, пролонгация QRS), синусовая и желудочковая тахикардия, брадикардия, гипотензия, острый некроз скелетных мышц, головокружение, некроз печени, серотониновый синдром и смерть.
Опубликованные ретроспективные исследования показывают, что передозировка венлафаксином может быть связана с повышенным риском развития летальных исходов по сравнению с антидепрессантами СИОЗС, но риск развития летальных исходов венлафаксина ниже, чем у трициклических антидепрессантов. Эпидемиологические исследования показали, что пациенты, которые получают венлафаксин, подвержены более высокому уровню факторов риска суицида, чем пациенты, получающие СИОЗС. Насколько повышенный риск летальных исходов можно отнести к токсичности венлафаксина при передозировке, не выяснено, в отличие от некоторых других показателей токсичности у пациентов, получающих венлафаксин.
Лечение передозировки. Специфические антидоты Элифора неизвестны. Рекомендуются симптоматическая и поддерживающая терапия, мониторинг сердечного ритма и жизненных показателей.

УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ:

при температуре не выше 25 °С.

Аналоги Элифор (Elifore)