Лечение доксорубицином должно производиться под контролем опытного врача-онколога. Рекомендуется, чтобы минимум первая фаза терапии доксорубицином проходила в условиях стационара, поскольку в это время пациенты нуждаются в тщательном наблюдении и регулярном контроле главных лабораторных показателей. Дозы доксорубицина следует определять с учетом вида опухоли, функции сердца и печени, а также сопутствующей химиотерапии. До начала лечения доксорубицином следует провести исследование функции сердца и печени, а также анализ крови с определением главных гематологических показателей.

Особую осторожность следует проявлять в отношении больных, которым назначена в прошлом, настоящем или будущем лучевая терапия. При применении доксорубицина возможна тяжелая местная реакция на участках облучения. Сообщалось о связанной с этим тяжелой, иногда летальной гепатотоксичности.

Предыдущее облучение средостения повышает кардиотоксичность доксорубицина. В этом случае не следует превышать максимальной кумулятивной общей дозы 400 мг/м2 площади поверхности тела.

До или во время терапии доксорубицином следует провести следующие исследования (частота их проведения зависит от общего состояния пациента, назначенной дозы и сопутствующей терапии): флюорография грудной клетки; ЭКГ; мониторинг функции сердца (фракции выброса левого желудочка, например с помощью ЭКГ, УЗИ сердца и многоканальной радионуклидной ангиографии); ежедневный осмотр полости рта и глотки для выявления язв слизистых оболочек; анализы крови (для определения гематокрита, тромбоцитов, гематологических показателей, АлАТ, АсАТ, ЛДГ, билирубина, мочевой кислоты. Если имеется гепатит B или гепатит C в анамнезе (при необходимости, провести тест на антитела), необходимо делать печеночные пробы во время и после лечение, поскольку возможна реактивация болезни.

Тяжелые инфекции и/или кровотечения необходимо быстро и эффективно лечить. Имеющиеся инфекции следует лечить до начала терапии.

Состояние пациента должно восстановиться после острого токсического воздействия предыдущего лечения цитотоксическими средствами (например при стоматите, нейтропении, тромбоцитопении и генерализованной инфекции) перед началом лечения доксорубицином.

У пациентов с ожирением (т.е. 130% идеальной массы тела) системный клиренс доксорубицина снижен.

При терапии доксорубицином тошнота, рвота и воспаление слизистых оболочек часто бывают тяжелыми и требуют соответствующего лечения.

Доксорубицин не следует вводить интратекально или внутримышечно, подкожно или в форме длительной инфузии (поскольку есть сообщение о том, что доксорубицин в комбинации с гепарином и 5-фторурацилом образует осадок); также его не смешивать с какими-либо другими лекарственными средствами.

Пациенты репродуктивного возраста (и женщины, и мужчины) должны пользоваться эффективными контрацептивными средствами во время и не менее 3 месяцев после окончания лечения доксорубицином.

Экстравазация

Экстравазация доксорубицина вызывает тяжелое поражение тканей (образование пузырчатой сыпи, тяжелый целлюлит) и прогрессирующий некроз тканей. Симптомами экстравазации являются боль и/или жжение в месте введения препарата. В случае подозреваемой экстравазации следует немедленно прекратить введение доксорубицина и продолжить его вводить в другую вену. Уменьшить выраженность боли можно путём охлаждения участка в течение 24 часов. Сообщалось об употреблении в таких случаях с разным успехом таких мероприятий: промывание солевым раствором, локальное введение кортикостероидных средств или раствора бикарбоната натрия (8,4%), а также применение диметилсульфоксида. Благоприятное воздействие обеспечивается местным нанесением 1% гидрокортизоновой мази. Необходимо тщательный мониторинг состояния пациента в течение нескольких недель после возникновения экстравазации. В случае экстравазации следует проконсультироваться со специалистом по пластической хирургии относительно необходимости широкого вскрытия пораженного участка.

Кардиотоксичность

Лечение антрациклинами ассоциировано с риском кардиотоксичности, что может манифестировать в виде ранних (острых) и поздних (отсроченных) проявлений.

Проявления ранней (острой) кардиотоксичности. Ранние проявления кардиотоксического воздействия доксорубицина предпочтительно представляют собой синусовую тахикардию и/или неспецифические изменения сегмента ST-T на ЭКГ. Также сообщалось о тахиаритмиях, включая желудочковые экстрасистолы, желудочковую тахикардию и брадикардию, а также предсердно-желудочковую блокаду и блокаду ножек пучка Гиса. Обычно эти проявления не сопровождаются возникновением отсроченной кардиотоксичности и не требуют прекращения лечения доксорубицином.

Поздние (отсроченные) проявления кардиотоксичности. Отсроченная кардиотоксичность обычно возникает в поздний период применения препарата или через 2–3 месяца после завершения лечения. Однако сообщалось о развитии более поздних проявлений спустя несколько месяцев или лет после завершения лечения. Удаленная кардиомиопатия проявляется уменьшением фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ) и/или симптомами застойной сердечной недостаточности (ЗСН), такими как диспноэ, отек легких, периферический отек, кардиомегалия и гепатомегалия, олигурия, олигурия, асцит. Отмечены также подострые проявления, такие как перикардит/миокардит. Наиболее тяжелой и опасной для жизни формой антрациклининдуцированной кардиомиопатии является ЗСН, которая является кумулятивным дозоограничивающим проявлением токсичности препарата.

Риск развития сердечной недостаточности у онкологических пациентов, лечившихся доксорубицином, сохраняется на протяжении всей жизни. Сердечная недостаточность, вызванная доксорубицином, может быть резистентна к традиционному лечению.

При превышении максимальной кумулятивной дозы (для взрослых — 550 мг/м2 поверхности тела, при предварительном облучении грудной клетки или во время терапии с одновременным применением алкилирующих средств — 400 мг/м2 поверхности тела) показатель антрациклин-индуцированной кардиомиопатии быстро возрастает предварительного отсутствия факторов риска. Однако в отдельных случаях кардиотоксичность наблюдалась при применении гораздо более низких общих доз. После применения кумулятивной дозы 550 мг/м2 поверхности тела у пациентов, например, наблюдается 5% риск развития тяжелой сердечной недостаточности. Кроме того, до проведения каждого курса терапии у таких пациентов необходимо измерять фракцию выброса левого желудочка.

При наличии у пациента кардиологических заболеваний после лучевой терапии области сердца или средостения, а также лечения другими кардиотоксическими неантрациклиновыми противоопухолевыми препаратами кумулятивная доза не должна превышать 400 мг/м2 поверхности тела, также необходим тщательный мониторинг функции сердца.

Пациентам группы повышенного риска кардиологической патологии доксорубицин рекомендуется вводить путем 24-часовых непрерывных внутривенных инфузий, а не инъекций. При таком способе введения кардиотоксические эффекты наблюдаются реже, а эффективность лечения не уменьшается.

Риск развития кардиотоксических поражений выше у пациентов, получавших лучевую терапию на участок средостения или перикарда, лечились ранее антрациклинами и/или антрацендионами, больных кардиологическими заболеваниями в анамнезе, пациентов пожилого возраста (в возрасте старше 70 лет) и детей (в возрасте младше 15 лет).

Кардиотоксические эффекты могут проявляться при дозах ниже рекомендуемой максимальной кумулятивной дозы. Необратимая ЗСН может развиться даже при общей дозе 240 мг/м2 поверхности тела. Поэтому при определении допустимой кумулятивной дозы для каждого пациента следует учитывать предварительную или сопутствующую терапию другими потенциально кардиотоксическими препаратами, в частности циклофосфамидом (внутривенно), митомицином С или дакарбазином, другими антрациклинами (например даунорубицином), а также лучевой терапией.

Сообщалось о развитии острых тяжелых аритмий во время или через несколько часов после введения доксорубицина.

При лечении доксорубицином могут наблюдаться такие изменения ЭКГ как уменьшение амплитуды комплекса и пролонгация систолического интервала, а также снижение фракции выброса левого желудочка.

Пациенты, получающие антрациклины после прекращения лечения другими кардиотоксическими препаратами, особенно с длительным периодом полувыведения, такими как трастузумаб, также имеют повышенный риск кардиотоксичности. Период полувыведения трастузумаба составляет около 28,5 дня и препарат может продолжать циркулировать в крови до 24 недель. Поэтому следует избегать лечения антрациклинами в течение 24 недель после прекращения лечения трастузумабом. Если антрациклины назначаются раньше этого срока, следует тщательно контролировать функцию сердца.

Особая осторожность необходима при лечении доксорубицином больных с кардиологическими заболеваниями в анамнезе (такими как недавний инфаркт миокарда, сердечная недостаточность, кардиомиопатия, перикардит, аритмии), а также пациентов, получавших другие кардиотоксические препараты, например циклофосфамид.

Необходимо принимать во внимание кумулятивную дозу, если лекарственное средство применять для лечения детей, которые в целом переносят более низкие общие дозы, которым проводили дополнительную радиотерапию и которые на момент начала терапии были очень молодого возраста, у которых сопутствующая терапия вызывает особенно высокий риск более позднего развития кардиотоксичности. с вентрикулярной дисфункцией, сердечной недостаточностью и/или угрожающей жизни аритмией. Девочки по сравнению с мальчиками более подвержены развитию замедленной кардиотоксичности после лечения с применением доксорубицина.

Особую осторожность следует соблюдать также в случае лечения детей в возрасте младше 2 лет и пациентов, которые до этого проходили лечение сердечных заболеваний (ишемическая болезнь сердца, сердечная недостаточность), а также принимали гипертермические препараты.

Существует вероятность того, что токсическое влияние доксорубицина и других антрациклинов или антраценедионов может быть аддитивным.

Контроль функции сердца

Функцию сердца следует оценивать до начала лечения доксорубицином, регулярно контролировать в процессе лечения, а также проверять после окончания терапии доксорубицином. Существует риск развития антрациклин-индуцированной кумулятивной дозозависимой кардиомиопатии. Поэтому максимальная кумулятивная доза не должна превышать 450–550 мг/м2. При дозах выше этого уровня риск развития сердечной недостаточности значительно повышается. Доксорубицин-индуцированная кардиотоксичность обычно развивается во время лечения или в течение двух месяцев после прекращения лечения, но были и случаи поздних осложнений (от нескольких месяцев до нескольких лет после лечения). Рекомендуется проводить ЭКГ-исследование до и после каждого введения препарата. Такие изменения ЭКГ, как депрессия или инверсия зубца Т, депрессия сегмента SТ или аритмии, являются обычными признаками острого, но транзиторного (обратного) токсического действия доксорубицина и не являются основаниями для приостановки терапии препаратом. Однако устойчивое снижение амплитуды комплекса QRS и удлинение систолического интервала считаются признаками развития кардиотоксических поражений, вызванных антрациклинами. При снижении на 30% амплитуды комплекса QRS или уменьшении на 5% фракции сокращения лечения доксорубицином рекомендуется прекратить.

Наиболее характерным признаком риска развития кардиомиопатии является снижение ФВЛЖ. Риск может быть уменьшен при регулярном мониторинге ФВЛЖ в течение курса лечения и немедленного прекращения применения препарата при первых признаках ухудшения функции сердца. Соответствующие количественные методы регулярной оценки функции сердца (величины ФВЛЖ) включают многоканальную радиоизотопную ангиографию (MUGA) или эхокардиографию (ЭхоКГ). Рекомендуется оценить исходное состояние сердца с помощью ЭКГ и многоканальной радиоизотопной ангиографии или ЭхоКГ, в частности у пациентов, имеющих факторы риска развития повышенной кардиотоксичности. Необходимо регулярное определение ФВЛЖ с помощью многоканальной радиоизотопной ангиографии или ЭхоКГ, особенно при применении высоких кумулятивных доз антрациклинов. Регулярный контроль функции сердца с использованием указанных методик следует проводить в течение всего курса лечения.

Вероятность развития ЗСН, которая оценивается в пределах около 1–2% при применении кумулятивной дозы 300 мг/м2, медленно возрастает с увеличением общей кумулятивной дозы до 450–550 мг/м2. Далее риск развития ЗСН стремительно растет, поэтому не рекомендуется не превышать максимальную кумулятивную дозу 550 мг/м2.

Необходимо проводить исследования ФВЛЖ до начала лечения и повторять его после каждой кумулятивной дозы около 100 мг/м2 и при возникновении клинических признаков сердечной недостаточности. Обычно абсолютное уменьшение ФВЛЖ на ≥10% или ниже 50% у пациентов с нормальными начальными значениями ФВЛЖ является признаком ухудшения функции сердца. Риск кардиотоксичности возрастает у пациентов, ранее получавших лучевую терапию медиастинальной зоны, у пациентов, ранее получавших другие антрациклины и/или антрацендионы, у пациентов в возрасте старше 70 лет или в возрасте младше 15 лет, у больных с сердечными заболеваниями в анамнезе. В таких случаях следует с осторожностью назначать длительное лечение с применением доксорубицина. Риск возникновения кардиотоксичности может возрастать у пациентов, проходивших предварительное или сопутствующее лечение с применением других потенциально кардиотоксических средств, например внутривенное применение циклофосфамида в высоких дозах, лучевая терапия в области средостения или применение соединений, родственных антрациклинам, таким как даунорубицин.

Сообщалось о развитии тяжелой аритмии во время или через несколько часов после введения доксорубицина.

Изменения в показателях ЭКГ, такие как депрессия или отрицательный зубец Т, снижение сегмента S-T или аритмии обычно являются признаками острого, но кратковременного (обратимого) токсического эффекта и не считаются показанием к прекращению терапии с применением доксорубицина. Однако снижение амплитуды комплекса QRS и удлинение систолического интервала считаются большим признаком антрациклин-индуцированной кардиотоксичности.

Факторы риска развития кардиотоксичности включают активные или латентные сердечно-сосудистые заболевания, ранее проводимую или сопутствующую лучевую терапию средостения или перикардиальной зоны, предварительную терапию антрациклинами или антрацендионами, одновременное применение препаратов, способных подавлять сократительную функцию сердца или или кардиотоксических препаратов (например, трастузумаба). Антрациклины, в том числе доксорубицин, не следует назначать в комбинации с другими кардиотоксическими препаратами, кроме случаев, когда есть возможность тщательного контроля функции сердца. Пациенты, получающие антрациклины после прекращения лечения другими кардиотоксическими препаратами, особенно с длительным периодом полувыведения, такими как трастузумаб, также могут иметь повышенный риск кардиотоксичности. Период полувыведения трастузумаба составляет около 28–38 дней, препарат может продолжать циркулировать в крови до 27 недель. Поэтому следует избегать лечения антрациклинами в течение 27 недель после прекращения лечения трастузумабом. Если назначать антрациклины раньше этого срока, следует тщательно контролировать функцию сердца.

Функцию сердца следует особенно тщательно контролировать у пациентов, получающих высокие кумулятивные дозы, а также у пациентов с факторами риска. Однако доксорубицин может повлечь за собой проявление кардиотоксичности и при применении низких кумулятивных доз или в отсутствии указанных факторов риска.

У детей и подростков выше риск возникновения отдаленной кардиотоксичности вследствие применения доксорубицина. Достоверность кардиотоксичности у женщин больше, чем у мужчин. Для контроля такого влияния препарата рекомендованы регулярные кардиологические исследования.

Токсическое влияние доксорубицина и других антрациклинов или антрацендионов может быть аддитивным.

Симптомы сердечных заболеваний могут также проявляться в период беременности у женщин, которых в прошлом лечили доксорубицином (в возрасте младше 20 лет), даже если раньше у них не было признаков побочных реакций со стороны сердца. Сообщали о случаях ЗСН и отеке легких. Женщин, которых в прошлом лечили доксорубицином при наступлении у них беременности, необходимо наблюдать по побочным реакциям со стороны сердца.

1 мл раствора гидрохлорида доксорубицина 2 мг/мл содержит 3,54 мг натрия.

Миелосупрессия

Поскольку при терапии доксорубицином часто наблюдается подавление функции костного мозга, необходим мониторинг гематологических показателей. При комбинированной химиотерапии миелосупрессия может быть более выраженной в результате аддитивного действия препаратов. Чаще всего развивается нейтропения, реже — тромбоцитопения и анемия. Дозозависимая обратимая лейкопения и/или гранулоцитопения (нейтропения) являются основными проявлениями гематологического токсического воздействия доксорубицина и наиболее часто острым дозолимитирующим эффектом препарата. Минимальное количество форменных элементов крови наблюдается через 10–14 дней после введения доксорубицина. Гематологические показатели обычно нормализуются через 21 день после введения препарата. Также могут возникать тромбоцитопения и анемия. Клиническими проявлениями тяжелой миелосупрессии являются лихорадка, инфекции, сепсис/септицемия, септический шок, кровотечение, тканевая гипоксия. Возможно летальное последствие. Доксорубицин не следует применять при наличии миелосупрессии тяжелой степени; необходимо снизить дозы или прекратить введение.

Контроль показателей крови. Перед началом каждого цикла лечения необходимо проводить дифференциальный анализ крови на уровень лейкоцитов, эритроцитов и тромбоцитов. Угнетение функции костного мозга, вызванное применением доксорубицина гидрохлорида, прежде всего влияет на показатели уровня лейкоцитов. Уровень лейкоцитов требует тщательного мониторинга, поскольку тяжелое нарушение функции костного мозга может привести к суперинфекциям и кровотечениям. Возможно развитие тяжелой лейкопении при применении доз, рекомендованных для лечения солидных опухолей (во время лечения с применением полной дозы доксорубицина гидрохлорида ожидается уровень лейкоцитов 1000/мм3 или менее). Лейкопения больше проявляется на 10–14-й день после начала лечения, в большинстве случаев уровень лейкоцитов возвращается к норме на 21-й день. Лечение нельзя начинать или продолжать, если уровень сегментоядерных гранулоцитов составляет менее 2000/мм3. В случае лечения острого лейкоза этот показатель может быть меньше в зависимости от обстоятельств. Кроме того, необходимо проводить регулярное гематологическое исследование в связи с риском развития вторичного лейкоза после лечения с применением противоопухолевых средств. Ремиссия острого лейкоза может достигаться при диагностике на ранней стадии и лечения с помощью соответствующей схемы химиотерапии. В результате тяжелой миелосупрессии могут развиваться кровотечения или суперинфекция, что свидетельствует о необходимости снижения доз или приостановке терапии доксорубицином.

Поскольку доксорубицин действует как иммуносупрессор, следует принимать меры по предотвращению развития вторичной инфекции.

Вторичный лейкоз. Вторичный лейкоз с прелейкемической фазой или без нее отмечался у пациентов, лечившихся антрациклинами. Вторичный лейкоз чаще развивается при применении таких препаратов в комбинации с ДНК-повреждающими антинеопластическими средствами, когда пациенты тяжело перенесли предварительное лечение цитотоксическими препаратами или при повышении доз антрациклинов. При таких лейкозах латентный период может занять 1 — 3 лет.

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Доксорубицин обладает эметогенными свойствами. Воспаление слизистой оболочки или стоматит обычно возникают вскоре после начала лечения и в тяжелых случаях могут прогрессировать до язвы слизистых оболочек в течение нескольких дней. Большинство пациентов выздоравливает от этих побочных эффектов в течение третьей недели терапии. Доксорубицин не следует назначать при воспалениях, язвах, диарее.

У пациентов с острым нелимфоцитарным лейкозом, которые проходят курс полихимиотерапии, включая доксорубицин и цитарабин, в течение 3 дней могут наблюдаться язвы или некроз толстой кишки. Эти проявления могут привести к летальному исходу в результате геморрагии и интеркуррентных инфекций.

Были сообщения об очень редких случаях рака полости рта у пациентов, которые проходили длительную (более 1 года) терапию доксорубицином или получали совокупную дозу препарата, превышающую 720 мг/м2. Случаи вторичного рака полости рта диагностировали как во время лечения доксорубицином, так и в течение 6 лет после применения последней дозы. Пациентов следует регулярно обследовать на наличие язвы полости рта или любого дискомфорта, который может свидетельствовать о вторичном раке полости рта.

Кожные реакции в месте введения

Флебосклероз может возникать при введении в малые вены или при повторном введении в одну и ту же вену. Строгое соблюдение установленного способа введения снижает риск флебита/тромбофлебита в месте введения.

Легочная токсичность

В случае комбинированной химиотерапии с другими цитостатиками (например гемцитабином, блеомицином, таксанами или ритуксимабом), в том числе в сочетании с лучевой терапией на участок средостения, а также при лечении пациентов со склонностью к легочным заболеваниям необходимо учитывать возможность токсического действия.

Гиперурикемия

Как и при лечении другими антинеопластическими препаратами, при терапии доксорубицином быстрый лизис опухоли может вызвать гиперурикемию с развитием острой подагры или уратной нефропатии.

Необходимо регулярно контролировать уровень мочевой кислоты в крови. Пациенты должны пить достаточное количество жидкости (минимум 3 л/м2 поверхности тела в сутки). При необходимости можно применять ингибиторы ксантиноксидазы (аллопуринол).

Нарушение функции печени

Поскольку доксорубицин экскретируется преимущественно с желчью, при наличии нарушений функции печени или печеночной недостаточности выведение доксорубицина может замедляться, а токсические эффекты — усиливаться. Поэтому перед началом и в процессе терапии рекомендуется проводить функциональные печеночные тесты (определять уровень аланинаминотрансферазы, аспартатаминотрансферазы, щелочной фосфатазы и билирубина), поскольку может потребоваться коррекция дозы. У пациентов с повышенным уровнем билирубина может наблюдаться замедленный клиренс с ростом общей токсичности. Для таких пациентов рекомендуется снизить дозы препарата. Пациентам с тяжелой формой нарушения функции печени не следует назначать доксорубицин. Сообщалось о серьезной гепатотоксичности у пациентов с предварительной лучевой терапией в медиастинальной области, которая иногда приводила к летальному исходу. До и во время терапии с применением доксорубицина следует оценивать общий уровень билирубина в плазме крови.

Функция почек

Пациентам с тяжелыми нарушениями функции почек может потребоваться снижение дозы. Пациентам следует предупреждать, что доксорубицин может окрашивать мочу в красный цвет, особенно вскоре после введения. Это не должно вызывать у них тревогу.

Другое

Доксорубицин может потенцировать токсичность других противоопухолевых препаратов. Сообщалось о случаях обострения геморрагического цистита, вызванного циклофосфамидами, и усиления гепатотоксичности 6-меркаптопурина. Также отмечалось токсическое влияние лучевой терапии (на миокард, слизистые оболочки, кожу и печень).

Как и в случае других цитотоксических средств, при применении доксорубицина иногда отмечались случаи тромбофлебита и тромбоэмболических явлений, в том числе эмболии легочных артерий (в некоторых случаях летальные).

Синдром лизиса опухолей

Доксорубицин может вызвать гиперурикемию вследствие экстенсивного катаболизма пуринов, сопровождающего быстрый лизис неопластических клеток (синдром лизиса опухоли), индуцированный препаратом. Поэтому после начала лечения в крови следует определить уровень мочевой кислоты, калия, фосфата кальция и креатинина. Гидратация, алкализация мочи и профилактика гиперурикемии аллопуринолом сводят к минимуму вероятность осложнений синдрома лизиса клеток. При гиперурикемии необходимо начать антигиперурикемическую терапию. Необходимо контролировать уровень мочевой кислоты в плазме крови; пациент должен употреблять достаточное количество жидкости (суточный минимум 3 л/м2). При необходимости можно ввести ингибитор ксантиноксидазы (аллопуринол).

Вакцинация

Применение живых или ослабленных вакцин у пациентов с ослабленным иммунитетом вследствие химиотерапии, в том числе доксорубицина, может привести к серьезным или летальным инфекциям. Следует избегать прививки живой вакциной пациентов, применяющих доксорубицин. Нейтрализованная или инактивированная вакцина может быть назначена, но ответ на такую вакцинацию может быть слаб.

Внутрипузырное введение доксорубицина может привести к возникновению симптомов химического цистита (таких как дизурия, полиурия, никтурия, затрудненное мочеиспускание, гематурия, ощущение дискомфорта в области мочевого пузыря, некроз стенки пузыря) и спазма мочевого. Особое внимание следует уделить проблемам катетеризации (например при обструкции уретры по причине объемных внутрипузырных опухолей). При введении раствора препарата и сразу после его удаления из мочевого пузыря рекомендуется провести тщательную промывку периуретральной зоны.

Внутрипузырная терапия поверхностного рака мочевого пузыря и карциномы in situ

Оптимальная продолжительность лечения до сих пор не определена, она может быть в течении 6 — 12 месяцев. При внутрипузырном применении (в отличие от внутривенного) нет ограничения максимальной кумулятивной дозы, поскольку в этом случае системная абсорбция доксорубицина очень незначительна.

Введение в мочевой пузырь не показано пациентам с инвазивными опухолями с проникновением в стенку мочевого пузыря, инфекционными заболеваниями мочевыводящих путей, воспалительными заболеваниями мочевого пузыря.

Доксорубицин не применять интратекально, внутримышечно или подкожно. Доксорубицин не следует смешивать с другими лекарственными средствами.

Внутриартериальное применение доксорубицина (транскатетерная артериальная эмболизация) рекомендуется для локализованной или региональной терапии первичной гепатоцеллюлярной карциномы или метастазов в печени. Внутриартериальное введение может вызвать (кроме проявлений системной токсичности, качественно сходных с наблюдаемыми при внутривенном введении доксорубицина) язвы желудка и двенадцатиперстной кишки (вероятно, в результате рефлюкса препарата в артерии желудочно-кишечного препарата). Этот способ введения может привести к распространенному некрозу тканей в зоне перфузии.

Канцерогенез, мутагенез, нарушение фертильности

Доксорубицин проявлял генотоксические и мутагенные свойства в тестах in vitro и in vivo.