Винорельбин-Виста концентрат для раствора для инфузий 50 мг флакон 5 мл, №1 Лекарственный препарат

действующее вещество: винорельбин;

1 мл концентрата содержит 13,85 мг винорельбина тартрата, что эквивалентно 10 мг винорельбина;

вспомогательные вещества: вода для инъекций.

Концентрат для приготовления раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: прозрачный, бесцветный или слегка желтоватый раствор.

Антинеопластические средства. Алкалоиды растительного происхождения и другие препараты природного происхождения. Винорельбин.

Код АТС L01С А04.

Фармакодинамика.

Винорельбин является цитостатическим антинеопластическим препаратом, алкалоидом барвинка с молекулярным действием, которая направлена на динамическое равновесие тубулина в микротубулярной аппарате клеток. Он ингибирует полимеризацию тубулина и связывает преимущественно митотические микротубулы, в высоких дозах влияет на аксональные микротубулы. Действие на спирализацию тубулина у винорельбина выше, чем у винкристина. Винорельбин блокирует митоз на G2-М фазе, вследствие чего вызывает гибель клеток в интерфазе или при продолжении митоза.

Фармакокинетика.

Распределение

Равновесный объем распределения винорельбина большой и в среднем составляет 21,2 л/кг (диапазон 7,5–39,7 л/кг), что свидетельствует об экстенсивном распределение в тканях организма. Связывание с белками плазмы крови низкое (13,5%). Однако винорельбин хорошо связывается с клеточными элементами крови, особенно тромбоцитами (78%). В значительной степени поглощается легкими, где, по данным хирургических биопсий, достигает концентраций до 300 раз выше, чем в сыворотке крови. Винорельбин не обнаруживается в тканях центральной нервной системы.

Метаболизм

Все метаболиты винорельбина образуются с участием фермента CYP3A4 системы цитохрома P450, за исключением 4-О-деацетилвинорельбина, который формируется с участием карбоксилэстераз. 4-О-деацетилвинорельбин является единственным активным метаболитом и главным метаболитом, который обнаруживается в крови. Сульфатных и конъюгатов с глюкуроновой кислотой не обнаружено.

Выведение

Период полувыведения в терминальной фазе составляет около 40 часов. Клиренс винорельбина высокий, он приближается к скорости печеночного кровотока и составляет в среднем 0,72 л * ч-1 * кг-1 (диапазон 0,32–1,26 л * ч-1 * кг-1). Менее 20% дозы выводится почками, преимущественно в неизмененном виде. Большая часть препарата выводится с желчью в неизмененном виде винорельбина и его метаболитов.

Фармакокинетика в особых группах пациентов.

Пациенты с нарушениями функции почек и печени

Фармакокинетика винорельбина у пациентов с нарушениями функции почек не изучалась, однако снижение доз в таких случаях не требуется ввиду низкой почечную экскрецию винорельбина.

Результаты исследования фармакокинетики винорельбина у пациенток с раком молочной железы с метастазами в печень показали, что изменение среднего клиренса винорельбина наблюдалась лишь при поражении более 75% печени.

Во время фармакокинетического исследования с подбором доз в рамках I фазы у 6 онкологических пациентов с умеренными нарушениями функции печени (уровень билирубина не более чем в 2 раза выше верхней границы нормы (ВГН) и уровни трансаминаз не более чем в 5 раз выше верхней границы нормы) , которые получали винорельбин в дозах до 25 мг/м2 поверхности тела, а также у 8 онкологических пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени (уровень билирубина более чем в 2 раза выше верхней границы нормы и уровни трансаминаз более чем 5 раз выше верхней границы нормы), которые получали винорельбин в дозах до 20 мг/м2 поверхности тела, средний общий клиренс винорельбина был сравним с клиренсом у пациентов с нормальной функцией печени. То есть фармакокинетика винорельбина не изменяется у пациентов с умеренными или тяжелыми нарушениями функции печени. Однако в качестве меры безопасности рекомендуется уменьшать дозу до 20 мг/м2 поверхности тела и систематически контролировать гематологические показатели у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени.

Пожилые пациенты

Исследование с участием пожилых (старше 70 лет) больных немелкоклеточным раком легких показало, что фармакокинетика винорельбина у пациентов старшего возраста не меняется. Однако, поскольку пожилые пациенты ослаблены, при увеличении доз винорельбина необходима осторожность.

Фармакокинетические/фармакодинамические зависимости

Была продемонстрирована сильная зависимость между системной экспозицией винорельбина и снижением количества лейкоцитов или полиморфноядерных клеток.

• Монотерапии или в составе терапии первой линии немелкоклеточного рака легких 3 или 4 стадии.
• Лечение метастазирующего рака молочной железы 4 стадии, рецидивирующего после неэффективной химиотерапии, включавшей антрациклины или таксаны, или если такая химиотерапия не приемлема.

Не допускается интратекальное введение препарата.

Повышенная чувствительность к винорельбину или другим алкалоидам барвинка.

Тяжелые нарушения функции печени, не связанные с опухолевым процессом.

Применение вакцины от желтой лихорадки в период лечения винорельбином.

Количество нейтрофилов <1500/мм 3 или серьезные инфекции (имеющиеся или в недавнем прошлом, в последние 2 недели).

Количество тромбоцитов <100000 мм3.

Препарат не назначают пациенткам репродуктивного возраста, которые не пользуются эффективными контрацептивными средствами.

Беременность.

Период кормления грудью.

Взаимодействия, общие для всех цитотоксических препаратов.

Вследствие повышенного риска развития тромботических событий при онкологических заболеваниях, пациентам часто назначают антикоагулянты. Учитывая высокую внутрииндивидуальную вариабельность коагулирующей способности во время заболевания, а также потенциальную возможность взаимодействия между пероральными антикоагулянтами и антинеопластическими препаратами, необходимо чаще контролировать МНС (международное нормализованное отношение).

Одновременное применение противопоказано.

Вакцина от желтой лихорадки. В период лечения винорельбином противопоказано применение вакцины от желтой лихорадки, что связано с потенциальным риском развития летальной системной вакцинной болезни (см. раздел «Противопоказания»).

Нерекомендованные комбинации.

Живые аттенуированные вакцины. Противопоказано вводить другие живые аттенуированные вакцины (особенно пациентам с иммунодефицитом вследствие имеющегося заболевания) из-за потенциального риска развития системного, возможно летального, заболевания. Следует применять инактивированные вакцины, если такие существуют (например, от полиомиелита).

Фенитоин, фосфенитоин. Противопоказано применять винорельбин в сочетании с фенитоином или фосфенитоином из-за риска усиления судорог вследствие снижения желудочно-кишечной абсорбции фенитоина, а также риск усиления токсических эффектов или снижение эффективности винорельбина вследствие усиления печеночного метаболизма, вызванного фенитоином или фосфенитоином.

Итраконазол, посаконазол: усиление нейротоксичности итраконазола вследствие снижения печеночного метаболизма.

Взаимодействия, характерные для алкалоидов барвинка.

Комбинации, которые требуют особых мер предосторожности.

Ингибиторы протеазы ВИЧ: возможно усиление токсичности антимитотических препаратов вследствие снижения их печеночного метаболизма, вызванного ингибиторами протеазы. В таких случаях необходим регулярный клинический контроль состояния больного и при необходимости коррекция доз антимитотических препаратов.

Одновременное применение, которое требует особого внимания.

Иммуносупресанты (циклоспорин, такролимус, эверолимус, сиролимус): следует учитывать возможность чрезмерной иммуносупрессии с риском развития лимфопролиферации.

Митомицин С. При комбинированном применении алкалоидов барвинка и митомицина С может возрастать риск развития бронхоспазма и одышки, интерстициальной пневмонии из-за усиления побочных реакций митомицина С.

Винорельбин является субстратом для Р-гликопротеина, поэтому при одновременном применении ингибиторов (например, ритонавира, кларитромицина, циклоспорина, верапамила, хинидина) или индукторов этого транспортного белка (например, фенитоина, фенобарбитала, рифампицина, карбамазепина, Hypericum Perforatum) концентрация винорельбина в крови может изменяться.

Взаимодействия, характерные для винорельбина.

При комбинированном применении винорельбина и других препаратов с миелосупрессивным действием угнетение функции костного мозга может усиливаться.

Поскольку изофермент CYP3A4 играет главную роль в метаболизме винорельбина, при одновременном применении индукторов (например, фенитоин, фенобарбитал, рифампицин, карбамазепин, Hypericum Perforatum) или ингибиторов CYP3A4 (например, итраконазола, кетоконазола, ингибиторов протеазы ВИЧ, эритромицин, кларитромицин, телитромицина, нефазодона) концентрация винорельбина в крови может изменяться. При применении ингибиторов концентрация винорельбина в крови увеличивается, а при применении индукторов — снижается.

При полихимиотерапии винорельбином и цисплатином (очень часто применяемая комбинация) не наблюдается взаимного фармакокинетического взаимодействия в течение нескольких курсов лечения. Однако частота развития нейтропении при такой комбинированной терапии выше, чем при монотерапии винорельбином.

При комбинированном применении винорельбина (внутривенно, 3-недельный режим с дозировкой 22,5 мг/м2 поверхности тела в 1-й и на 8-й день) и лапатиниба (ежедневно в дозе 1000 мг) возможно увеличение количества случаев нейтропении 3–4 степени, поэтому лечение с применением такой комбинации следует проводить с осторожностью.

Цисплатин: нет фармакокинетического взаимодействия при комбинированном применении винорельбина с цисплатином в течение нескольких циклов лечения. Однако, частота нейтропении, связанная с применением винорельбин в сочетании с цисплатином, выше, чем при монотерапии винорельбином.

Винорельбин, возможно, усиливает захват клетками метотрексата в случае, когда препараты применяют одновременно. Таким образом, для достижения терапевтического эффекта необходимо меньшее количество метотрексата.

L-аспарагиназа может снижать клиренс винорельбина в печени, повышая его токсичность. Для уменьшения проявлений данного взаимодействия винорельбин следует назначать за 12–24 часа до применения L-аспарагиназы.

Допускается только внутривенное введение препарата.

Перед вводом очень важно убедиться, что игла находится в вене. При попадании винорельбина в окружающие ткани возможно значительное раздражение, целлюлит и даже некроз тканей. Если это произошло, следует немедленно прекратить введение винорельбина, промыть вену 0,9% раствором натрия хлорида и продолжить ввод в другую вену. В случае экстравазации введение кортикостероидов позволяет снизить риск развития флебита.

Инфузионные флаконы, мешки и системы из поливинилхлорида и прозрачного нейтрального стекла не абсорбируют винорельбин и не взаимодействуют с ним.

Лечение следует проводить под наблюдением врача, имеющего опыт работы с противоопухолевыми препаратами. Лечение препаратом проводят под тщательным гематологическим контролем, определяя число лейкоцитов, гранулоцитов и уровень гемоглобина перед каждым очередным введением.

Главным дозолимитирующим побочным эффектом при лечении винорельбином является нейтропения. Она имеет некумулятивный характер. Минимальное количество нейтрофилов наблюдается через 7–14 дней после введения препарата, после чего показатели быстро нормализуются (в течение 5–7 дней). При снижении количества нейтрофилов до уровня <1500/мм3 и количества тромбоцитов до уровня <100000/мм3 введение винорельбина откладывают до нормализации гематологических показателей.

При появлении симптомов развития инфекции пациента необходимо немедленно обследовать и назначить соответствующее лечение.

Особая осторожность необходима при лечении пациентов с ишемической болезнью сердца в анамнезе.

Интерстициальную болезнь легких регистрировали чаще у японцев. Особое внимание следует уделять этой группе пациентов.

Клиническая значимость снижения печеночной элиминации винорельбина у пациентов с нарушениями функции печени точно не установлена. Поэтому рекомендации по коррекции доз в таких случаях до сих пор не разработаны. Однако известно, что во время фармакокинетических исследований винорельбин назначали больным с тяжелыми нарушениями функции печени в максимальной дозе 20 мг/м2 поверхности тела. Необходимо с осторожностью назначать винорельбин пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени и регулярно контролировать у них гематологические показатели.

Винорельбин не следует назначать в комбинации с лучевой терапией на область печени.

Следует принимать все меры для предотвращения попадания винорельбина в глаза, поскольку это может вызвать тяжелое раздражение и даже язвы на роговице. Если это все же произошло, глаза необходимо немедленно промыть 0,9% раствором натрия хлорида и обратиться за помощью к врачу-офтальмологу.

Мощные ингибиторы или индукторы изофермента CYP3A4 могут снижать концентрацию винорельбина, поэтому при одновременном применении этих препаратов необходима осторожность (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействия»).

В период лечения винорельбином обычно не рекомендуется вводить живые аттенуированные вакцины, применение вакцины против желтой лихорадки противопоказано (см. «Противопоказания»).

При комбинированном применении винорельбина и митомицина С возможно появление одышки, боли в груди, бронхоспазма. Необходимо оценивать целесообразность проведения терапии с целью профилактики бронхоспазма (особенно при комбинированной терапии винорельбином и митомицином С). Амбулаторных пациентов следует предупреждать, что при появлении одышки необходимо информировать об этом врача.

Учитывая низкую почечную экскрецию винорельбина, нет фармакокинетических оснований для снижения доз при лечении пациентов с нарушениями функции почек. В начале лечения таких пациентов необходима осторожность.

Препарат можно вводить только внутривенно.

Интратекальное введение не допускается, так как может быть летальным.

Винорельбин следует применять под наблюдением врача, имеющего значительный опыт лечения цитостатиками.

Перед введением раствора винорельбина необходимо убедиться, что игла находится в вене.

При попадании препарата в окружающие ткани возможно местное раздражение. В случае попадания раствора Винорельбина-Висты вне вены следует немедленно прекратить введение. Остаток раствора для инфузий вводят в другую вену.

В случае экстравазации для уменьшения риска возникновения флебита следует внутривенно ввести глюкокортикостероиды.

Метод применения

Винорельбин можно вводить медленно болюсно (в течение 5–10 минут) после разведения в 20–50 мл 0,9% раствора натрия хлорида или 5% раствора глюкозы или короткой инфузиею (в течение 20–30 минут) после разведения в 125 мл 0, 9% раствора натрия хлорида или 5% раствора глюкозы. После окончания введения препарата необходимо провести инфузию как минимум 250 мл 0,9% раствора натрия хлорида с целью очистки вены от остатков препарата.

Перед введением раствора для инфузий его проверяют визуально. Разрешается вводить только прозрачные, бесцветные или светло-желтые растворы без механических включений.

Инструкция для персонала см. в разделе «Особые меры безопасности».

Дозы для взрослых

Немелкоклеточный рак легких

При монотерапии винорельбином обычно вводят в дозе 25–30 мг/м2 поверхности тела 1 раз в неделю. При полихимиотерапии схема введения зависит от протокола лечения. Обычно препарат вводят в той же дозе (25–30 мг/м2 поверхности тела), но через большие промежутки времени, например в 1-й и 5-й дни или 1-й и 8-й дни курса продолжительностью 3 недели.

Метастазирующий рак молочной железы

Обычно винорельбин вводят в дозе 25–30 мг/м2 поверхности тела 1 раз в неделю. Максимальная разовая доза винорельбина — 35,4 мг/м2 поверхности тела.

Лечение особых групп пациентов

Пациенты пожилого возраста

Не выявлено какой-либо разницы у пациентов пожилого возраста по скорости реакции на лечение, хотя нельзя исключить более выраженную чувствительность у некоторых из этих пациентов. Фармакокинетика винорельбина не зависит от возраста пациента.

Пациенты с нарушениями функции печени

Фармакокинетика винорельбина не изменяется у пациентов с умеренными или тяжелыми нарушениями функции печени. Однако в качестве меры предосторожности рекомендуется снижение дозы до 20 мг/м2 поверхности тела и тщательный мониторинг гематологических показателей у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени.

Пациенты с нарушениями функции почек

При лечении пациентов с нарушениями функции почек коррекции дозы не требуется.

Безопасность и эффективность применения препарата у детей не установлены, поэтому препарат не назначают пациентам этой возрастной категории.

Чаще всего сообщалось о таких побочных реакциях на винорельбин, как угнетение костного мозга с нейтропенией, анемия, неврологические расстройства, желудочно-кишечная токсичность с тошнотой, рвотой, стоматитом и запором, временные повышения показателей функции печени, алопеция и местный флебит.

Критерии оценки частоты развития побочных реакций: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, < 1/10), нечасто (≥ 1/1000, < 1/100), редко (≥ 1/10000, < 1/1000), единичные (< 1/10000), частота неизвестна (частота не может быть установлена по имеющимся данным).

Инфекции и инвазии.

Часто: бактериальные, вирусные или грибковые инфекции различной локализации (дыхательной системы, мочевыделительной системы, пищеварительного тракта) легкой и средней степени и обычно обратимого характера при соответствующем лечении.

Нечасто: тяжелый сепсис с другими висцеральными нарушениями; септицемия.

Единичные: осложненная септицемия, иногда с летальным исходом.

Частота неизвестна: нейтропенический сепсис (иногда с летальным исходом).

Со стороны кроветворной системы и лимфатической системы.

Очень часто: угнетение функции костного мозга, что проявляется преимущественно нейтропенией, обратимая в течение 5–7 дней и не кумулируется с течением времени; лейкопения, анемия.

Часто: тромбоцитопения может проявляться, но редко бывает тяжелой.

Частота неизвестна: фебрильная нейтропения, панцитопения.

Со стороны иммунной системы.

Частота неизвестна: системные аллергические реакции, включая анафилаксию, анафилактический шок и анафилактоидные реакции, ангионевротический отек.

Эндокринные нарушения.

Частота неизвестна: синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона (СНСАДГ).

Со стороны метаболизма.

Редко: тяжелая гипонатриемия.

Частота неизвестна: анорексия.

Со стороны нервной системы.

Очень часто: неврологические нарушения, включая снижение глубоких сухожильных рефлексов. О слабости нижних конечностей сообщалось после длительной химиотерапии.

Нечасто: тяжелые парестезии с сенсорными и моторными симптомами. Эти эффекты обычно обратимы.

Единичные: синдром Гийена-Барре.

Со стороны сердечно-сосудистой системы.

Нечасто: артериальная гипотензия, артериальная гипертензия, ощущение приливов и похолодания конечностей.

Редко: ишемическая болезнь сердца (стенокардия, преходящие изменения ЭКГ, инфаркт миокарда, иногда летальный), преходящие изменения ЭКГ, тяжелая артериальная гипотензия, коллапс.

Единичные: тахикардия, сердцебиение, нарушение сердечного ритма.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения.

Часто: одышка, бронхоспазм. Эти реакции могут возникать как через несколько минут после введения препарата, так и через несколько часов.

Редко: интерстициальные заболевания легких (сообщалось, в частности, у пациентов, получавших винорельбин в сочетании с митомицином.

Со стороны пищеварительного тракта.

Очень часто: парез кишечника, запор являются основными симптомами, редко прогрессируют и приводят к кишечной непроходимости как при монотерапии винорельбином, так и в случае комбинации винорельбина с другими химиотерапевтическими средствами; тошнота и рвота (противорвотная терапия может уменьшить эти эффекты), стоматит (при монотерапии винорельбином), эзофагит, анорексия.

Часто: диарея, обычно слабой или умеренной степени.

Редко: панкреатит, паралитическая непроходимость кишечника (лечение может быть возобновлено после восстановления нормальной моторики кишечника).

Со стороны гепатобилиарной системы.

Очень часто: отклонение от нормы результатов печеночных тестов без клинических симптомов (преходящее повышение уровня общего билирубина, щелочной фосфатазы, АЛТ, АСТ).

Со стороны кожи и ее производных.

Очень часто: алопеция, обычно легкого характера, может возникать при монотерапии винорельбином.

Редко: генерализованные кожные реакции (сыпь, зуд, крапивница).

Частота неизвестна: эритема ладоней и подошв.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани.

Часто: артралгия, включая боль в челюсти и миалгии.

Со стороны почек и мочевыделительной системы.

Часто: повышение уровня креатинина.

Эффекты общего характера и местные реакции.

Очень часто: реакции в месте введения (эритема, жжение, боль, изменения цвета вены и кожи в месте введения, местный флебит) при монотерапии винорельбином.

Часто: астения, повышенная утомляемость, лихорадка, боль различной локализации (в частности боль в груди и боль в месте опухоли).

Редко: целлюлит, некроз мягких тканей в месте введения (правильное позиционирование иглы или внутривенного катетера и болюсное введение с последующим промыванием вены может ограничить такой эффект).

Как и другие алкалоиды барвинка, винорельбин имеет умеренную кожно-нарывную силу.

3 года.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре от 2 °С до 8 °С.

Содержимое флакона использовать немедленно после вскрытия флакона.

Хранить в недоступном для детей месте.

По 1 мл (10 мг), 5 мл (50 мг) во флаконе; по 1 флакону в пачке картонной.

По рецепту.