Бендамустин-Виста порошок для приготовления концентрата для раствора д/инфузий 100 мг флакон №1

действующее вещество: бендамустин;

1 флакон содержит 25 мг или 100 мг бендамустина гидрохлорида;

вспомогательные вещества: маннит (Е 421);

1 мл восстановленного концентрата содержит 2,5 мг бендамустина гидрохлорида.

Порошок для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: белый или почти белый лиофилизированный порошок.

Фармакодинамика.

Бендамустина гидрохлорид — алкилирующее противоопухолевое лекарственное средство. Антинеопластическую и цитотоксический эффект бендамустина гидрохлорида преимущественно связан с образованием перекрестных сшивок молекул одноцепочечной и двухцепочечной ДНК в результате алкилирования. В результате этого нарушается матричная функция ДНК и ее синтез. Противоопухолевое действие бендамустина гидрохлорида доказано несколькими исследованиями in vitro на различных клеточных линиях опухолей человека (рак молочной железы, немелкоклеточный и мелкоклеточный рак легких, карцинома яичников и различные типы лейкемии) и исследованиями in vivo на различных экспериментальных моделях раковых опухолей у животных и человека (меланома, рак молочной железы, саркома, лимфома, лейкемия и мелкоклеточный рак легких).

Бендамустина гидрохлорид проявляет профиль активности на клеточных линиях опухолей человека, который отличается от такового в других алкилирующих средствах. Действующее вещество не демонстрирует или демонстрирует лишь незначительно перекрестную резистентность в человеческих клеточных линиях опухоли с различными механизмами резистентности по крайней мере частично из-за сравнительно персистентного взаимодействия с ДНК. Кроме того, бендамустин обнаруживает лишь частичную перекрестную резистентность с антрациклинами, алкилирующими средствами и ритуксимабом. Однако количество проанализированных пациентов невелико.

Фармакокинетика.

Распределение

Период полувыведения в бета-фазе T ½β после 30-минутной инфузии в дозе 120 мг/м2 составляет 28,2 минуты.

После 30-минутной инфузии центральный объем распределения составляет 19,3 л. После болюсного введения в равновесном состоянии объем распределения составляет 15,8–20,5 л.

Более 95% активного вещества связывается с белками плазмы крови (главным образом с альбумином).

Метаболизм

Основным путем клиренса бендамустина является его гидролиз с образованием моногидрокси- и дигидроксибендамустина. В образовании N-десметилбендамустина и гамма-гидрокси-бендамустина в печени задействован изофермент (CYP) 1A2 цитохрома P450. Другим основным путем метаболизма бендамустина является конъюгация с глутатионом.

Исследования in vitro показали, что бендамустин не ингибирует ферменты CYP 1A4, CYP 2C9/10, CYP 2D6, CYP 2E1 и CYP 3A4.

Выведение

Средний общий клиренс после 30-минутной инфузии в дозе 120 мг/м2 составляет 639,4 мл/мин. Около 20% введенной дозы выводится с мочой в течение 24 часов. Экскретированный с мочой неизмененный бендамустин и его метаболиты распределены в порядке уменьшения их количества следующим образом: моногидроксибендамустин > бендамустин > дигидроксибендамустин > окисленный метаболит > N-десметилбендамустин. С желчью выводятся преимущественно полярные метаболиты.

Печеночная недостаточность

У пациентов с 30–70% опухолевым поражением печени и незначительной печеночной недостаточностью (уровень билирубина в сыворотке крови <1,2 мг/дл) фармакокинетическое поведение препарата не меняется. По сравнению с пациентами с нормальной функцией печени и почек не было выявлено достоверных различий в показателях Cmax (максимальная концентрация в плазме крови), tmax (время достижения максимальной концентрации), AUC (площадь под кривой зависимости концентрации от времени), T ½β (период полувыведения в бета-фазе), объема распределения и клиренса. AUC и общий клиренс бендамустина обратно пропорциональны уровню билирубина в сыворотке крови.

Почечная недостаточность

По сравнению с пациентами с нормальной функцией печени и почек у пациентов с клиренсом креатинина >10 мл/мин (в т. ч. у пациентов, находящихся на диализе) достоверных различий в показателях Cmax, tmax, AUC, T ½β, объема распределения и клиренса не обнаружено.

Пациенты пожилого возраста

В фармакокинетических исследованиях участвовали пациенты в возрасте младше 84 лет. Очевидно, возрастной фактор не влияет на фармакокинетику бендамустина.

Терапия первой линии хронической лимфоцитарной лейкемии (стадия B или C по классификации Бине), когда не приемлема комбинированная химиотерапия с применением флударабина.

Монотерапия индолентных неходжкинских лимфом при прогрессировании болезни или через 6 месяцев после лечения ритуксимабом или терапии, которая включала ритуксимаб.

Терапия первой линии в комбинации с преднизоном множественной миеломы (II стадия с прогрессированием или III стадия по классификации Дьюри-Сальмона) у пациентов в возрасте старше 65 лет, которым нельзя провести трансплантацию аутологичных стволовых клеток и у которых было обнаружено клиническую невропатию во время диагностирования, что исключает возможность применения талидомида или бортезомиба.

• Гиперчувствительность к бендамустина гидрохлориду и/или маннитолу;
• беременность, предполагаемая беременность, период кормления грудью;
• умеренная и тяжелая печеночная недостаточность (уровень билирубина >3,0 мг/дл);
• желтуха;
• тяжелое угнетение костного мозга и выраженные изменения количества форменных элементов крови (уменьшение количества лейкоцитов до и/или тромбоцитов — хирургическое вмешательство менее чем за 30 дней до начала лечения;
• инфекции, особенно те, которые сопровождаются лейкопенией (риск генерализации инфекции);
• вакцинация против желтой лихорадки;
• детский возраст.

При применении комбинации бендамустина гидрохлорида с миелосупрессивными средствами действие бендамустина гидрохлорида и/или одновременно применяемых препаратов, действующих на костный мозг, может потенцироваться. Любая терапия, при которой ухудшается общее состояние пациента или подавляется функция костного мозга, может усиливать токсичность бендамустина гидрохлорида.

Комбинация бендамустина гидрохлорида с циклоспорином или такролимусом может привести к чрезмерной иммуносупрессии с риском лимфопролиферации.

Цитостатики могут влиять на выработку антител после вакцинации живой противовирусной вакциной и повышать риск инфекции, что может привести к летальному исходу. Риск повышается у пациентов, у которых иммунитет уже ослаблен из-за основного заболевания.

Метаболизм бендамустина связан с изоферментом цитохрома P450 (CYP) 1А2. Итак, существует возможность взаимодействия с ингибиторами CYP1A2, например с флувоксамином, ципрофлоксацином, ацикловиром и циметидином.

Миелосупрессия

У пациентов, принимающих бендамустина гидрохлорид, может развиться миелосупрессия. Поэтому уровень лейкоцитов, тромбоцитов, гемоглобина и нейтрофилов нужно контролировать не менее 1 раз в неделю. Перед началом следующего цикла терапии рекомендованы следующие показатели: количество лейкоцитов и/или тромбоцитов >4000/мкл или >100 000/мкл соответственно.

Инфекции

Имеются сообщения о развитии инфекций с серьезным, в т. ч. летальным исходом, включая бактериальные инфекции (пневмония и сепсис), инфекций, вызванных условно-патогенными микроорганизмами (оппортунистические инфекции), такими как возбудители пневмоцистной пневмонии, ветряной оспы, и цитомегаловирусом. Редко инфекция сопровождалась госпитализацией, септическим шоком и смертью. После лечения бендамустина гидрохлоридом больше подвержены инфекциям пациенты с нейтропенией и/или лимфопенией. Лечение бендамустина гидрохлоридом может привести к длительной лимфоцитопении (когда бендамустин применяют в сочетании с ритуксимабом. Пациенты с лейкопенией и низким количеством CD4-положительных Т-клеток, что было вызвано применением бендамустина, более чувствительны к развитию (оппортунистических) инфекций. Таким образом, пациентам необходимо наблюдать за симптомами нарушения дыхания во время лечения. Пациентам с миелосупрессией после лечения бендамустина гидрохлоридом следует обратиться к врачу, если у них возникают признаки инфекции, в том числе лихорадка или респираторные симптомы.

Если есть признаки (оппортунистических) инфекций, следует рассмотреть необходимость прекращения терапии бендамустина гидрохлоридом.

Реактивация гепатита В

Сообщалось о реактивации вируса гепатита В у пациентов с хроническим течением заболевания, которая происходит после лечения бендамустина гидрохлоридом. В отдельных случаях наблюдалась острая печеночная недостаточность, в том числе с летальным исходом. Поэтому перед применением бендамустина нужно принять соответствующие превентивные меры для предупреждения возникновения гепатита В: периодически контролировать функцию печени и определять маркеры гепатита В; проводить соответствующее лечение и/или превентивное лечение.

Прежде чем начать лечение бендамустина гидрохлоридом, пациенты должны пройти тест на HBV-инфекцию. До начала лечения пациенты с положительными результатами теста на гепатит В (в том числе с активным заболеванием) и пациенты с положительным результатом по HBV-инфекции во время лечения должны проконсультироваться с врачом (врачом-гепатологом). Носители HBV, которые нуждаются в лечении бендамустина гидрохлоридом, должны находиться под тщательным наблюдением для выявления активных проявлений инфекции HBV в течение всего курса терапии и нескольких месяцев после окончания терапии.

Со стороны кожи

Имеются сообщения о реакции со стороны кожи: сыпь, токсичные кожные реакции и буллезная сыпь. Некоторые реакции возникали при применении комбинации бендамустина гидрохлорида с другими противоопухолевыми средствами, хотя прямая связь не доказана. В связи с применением бендамустина гидрохлорида были зарегистрированы случаи синдрома Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз и системными симптомами (DRESS синдром), иногда — с летальным исходом. Кожные реакции могут прогрессировать, а степень их тяжести может усиливаться в ходе дальнейшего лечения. Если кожные реакции ухудшаются, применение препарата Бендамустин-Виста следует временно прекратить. При возникновении тяжелых кожных реакций, вероятно связанных с применением бендамустина гидрохлорида, лечение следует отменить.

Сердечные расстройства

Во время лечения бендамустина гидрохлоридом следует постоянно контролировать концентрацию калия в крови. Если K + <3,5 мЭкв/л, следует назначить дополнительный прием калия и сделать ЭКГ. Во время лечения бендамустином отмечались случаи инфаркта миокарда и сердечной недостаточности с летальным исходом. Пациенты с заболеваниями сердца или с наличием заболеваний сердца в анамнезе должны находиться под тщательным медицинским наблюдением.

Тошнота, рвота

Для симптоматического лечения тошноты и рвоты можно назначать противорвотные средства.

Синдром лизиса опухоли

При проведении исследований сообщалось о синдроме лизиса опухоли, связанного с лечением бендамустина гидрохлоридом. Как правило, он возникает в течение 48 часов после приема первой дозы бендамустина гидрохлорида и, если не оказать медицинскую помощь, может привести к острой почечной недостаточности и смерти. Предупредительными мерами считаются тщательный контроль степени обезвоживания и биохимического анализа крови, в частности уровней калия и мочевой кислоты. Можно рассмотреть применение гипоурикемических средств (аллопуринола и розбуриказы) в течение первых одной-двух недель лечения бендамустина гидрохлоридом, хотя это не считается обязательным. Кроме того, при одновременном применении бендамустина гидрохлорида и аллопуринола было зарегистрировано несколько случаев появления синдрома Стивенса-Джонсона и токсического эпидермального некролиза.

Имеются сообщения о возникновении вторичных опухолей, включая миелодисплатический синдром, миелопролиферативные расстройства, острую миелоидную лейкемию и карциному бронхов. Связь с бендамустином не определялась.

Анафилаксия

При проведении исследований часто возникали инфузионные реакции на бендамустина гидрохлорид. Обычно симптомы незначительные и проявляются лихорадкой, ознобом, зудом и кожной сыпью. Редко возникали анафилактические и анафилактоидные реакции. После первого цикла лечения следует опросить пациентов о наличии симптомов, указывающих на инфузионные реакции.

Пациентам, у которых возникали инфузионные реакции, следует рассмотреть применение мер по предупреждению тяжелых реакций, например назначить антигистаминные средства, антипиретики и кортикостероиды. Пациентам, у которых возникали реакции аллергического типа 3 степени или тяжелее, препарат обычно не назначается повторно.

Экстравазальное введение

При случайном экстравазальном введении следует немедленно прекратить инъекцию. Перед удалением иглы необходимо аспирировать препарат, который попал в ткани вне сосуда. После этого пораженный участок необходимо охладить. Руку следует держать в приподнятом положении. Дополнительное лечение, например применение кортикостероидов, не дает видимой пользы.

Порошок для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий растворяют в воде для инъекций, разводят раствором хлорида натрия 9 мг/мл (0,9%), после чего осуществляют внутривенную инфузию. Следует применять асептические методы работы. После приготовления препарат применять сразу.

Восстановление

Во флакон с препаратом Бендамустин-Виста, содержащий 25 мг бендамустина гидрохлорида, добавляют 10 мл воды для инъекций, после чего флакон встряхивают.

Во флакон с препаратом Бендамустин-Виста, содержащий 100 мг бендамустину гидрохлорида, добавляют 40 мл воды для инъекций, после чего флакон встряхивают.

Восстановленный концентрат содержит 2,5 мг бендамустина гидрохлорида на 1 мл и представляет собой прозрачный бесцветный раствор.

Разведение

Сразу после получения прозрачного раствора (обычно через 5–10 минут) общую рекомендованную дозу препарата Бендамустин-Виста разводят 0,9% раствором натрия хлорида, при этом конечный объем раствора должен быть около 500 мл.

Бендамустин-Виста растворяют только в 0,9% растворе натрия хлорида, нельзя применять другие растворы для инъекций.

Применение

Раствор вводят путем внутривенной инфузии в течение 30–60 минут.

Флаконы предназначены только для одноразового использования.

Инфузию следует проводить под наблюдением врача, имеющего квалификацию и опыт работы со средствами для химиотерапии.

Препарат не следует применять, если наблюдаются какие-либо видимые признаки повреждения или дефекта флакона. После растворения и разведения препарат следует визуально проверить на наличие механических включений или изменения цвета. Раствор можно применять, только если он прозрачный и не содержит посторонних частиц.

Неиспользованный препарат или отходы материалов следует утилизировать согласно требованиям местного законодательства.

Нарушение функции костного мозга связано с повышенной гематологической токсичности, вызванной химиотерапией. Нельзя начинать лечение, если уровень лейкоцитов и/или тромбоцитов <3000/мкл или <75 000/мкл, соответственно.

Монотерапия при хронической лимфоцитарной лейкемии 100 мг бендамустина гидрохлорида на 1 м² площади поверхности тела в 1-й и 2-й день каждые 4 недели.

Монотерапия индолентных неходжкинских лимфом, плохо поддающихся лечению ритуксимабом 120 мг бендамустина гидрохлорида на 1 м² площади поверхности тела в 1-й и 2-й день каждые 3 недели.

Множественная миелома 120 — 150 мг бендамустина гидрохлорида на 1 м² площади поверхности тела в 1-й и 2-й день, 60 мг преднизона на 1 м² площади поверхности тела внутривенно или перорально с 1-го по 4-й день каждые 4 недели.

Лечение следует прекратить, если уровень лейкоцитов и/или тромбоцитов <3000/мкл или <75 000/мкл соответственно. Лечение можно продолжить после повышения уровня лейкоцитов до >4000/мкл, а тромбоцитов до >100000/мкл.

Максимальное снижение уровня лейкоцитов и тромбоцитов наблюдается через 14 — 20 дней, восстановление происходит через 3 — 5 недель. Во время интервалов между курсами лечения рекомендуется осуществлять постоянный контроль лейкоцитарной формулы крови.

В случае негематологической токсичности снижение дозы должно базироваться на тяжелой степени общей токсичности в предыдущем цикле. Если определена степень токсичности 3, рекомендуется 50% уменьшение дозы если степень токсичности 4, рекомендуется прервать лечение.

Если пациент нуждается в корректировке дозы, индивидуально рассчитанную уменьшенную дозу нужно принять в 1-й и на 2-й день цикла лечения.

Особые группы пациентов

Печеночная недостаточность

Согласно данным фармакокинетики, нет необходимости в коррекции дозы пациентам с незначительной печеночной недостаточностью (уровень билирубина в сыворотке крови <1,2 мг/дл). Пациентам с умеренной печеночной недостаточностью (уровень билирубина в сыворотке крови 1,2–3,0 мг/дл) рекомендуется снижение дозы на 30%.

Нет данных о пациентах с тяжелой печеночной недостаточностью (уровень билирубина в сыворотке крови превышает 3,0 мг/дл).

Почечная недостаточность

Согласно данным фармакокинетики, нет необходимости в коррекции дозы пациентам с клиренсом креатинина >10 мл/мин. Опыт лечения пациентов с тяжелой почечной недостаточностью ограничен.

Пациенты пожилого возраста

Нет оснований считать, что пациенты пожилого возраста нуждаются в коррекции дозы.

Восстановление

Во флакон с Бендамустином-Виста, содержащий 25 мг бендамустина гидрохлорида, добавляют 10 мл воды для инъекций, после чего флакон встряхивают.

Во флакон с Бендамустином-Виста, содержащий 100 мг бендамустина гидрохлорида, добавляют 40 мл воды для инъекций, после чего флакон встряхивают.

Восстановленный концентрат содержит 2,5 мг бендамустину гидрохлорида на мл и представляет собой прозрачный бесцветный раствор.

Разведение

Сразу после получения прозрачного раствора (обычно через 5–10 минут) общую рекомендованную дозу Бендамустина-Виста разводят 0,9% раствором натрия хлорида, при этом конечный объем раствора должен быть около 500 мл.

Бендамустин-Виста растворяют только в 0,9% растворе натрия хлорида, нельзя применять другие растворы для инъекций.

Применение

Раствор вводят путем внутривенной инфузии в течение 30–60 минут.

Флаконы предназначены только для одноразового использования.

Препарат не следует применять, если наблюдаются какие-либо видимые признаки повреждения или дефекта флакона. После растворения и разведения препарат следует визуально проверить на наличие механических включений или изменения цвета. Раствор можно применять только если он прозрачный и не содержит посторонних частиц.

Неиспользованный препарат или отходы материалов следует утилизировать согласно требованиям местного законодательства.

Особые предостережения относительно утилизации и других видов обращения с препаратом

Порошок для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий растворяют в воде для инъекций, разводят раствором хлорида натрия 9 мг/мл (0,9%), после чего осуществляют внутривенную инфузию. Следует применять асептические методы работы.

Бендамустин-Виста не назначают детям из-за отсутствия данных об эффективности и безопасности применения препарата.

Наиболее распространенными побочными реакциями на бендамустина гидрохлорид является гематологические реакции (лейкопения, тромбоцитопения), кожная токсичность (аллергические реакции), системные симптомы (лихорадка), желудочно-кишечные симптомы (тошнота, рвота).

Частота возникновения определяется следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1000 до <1/100), редко (от ≥1/10000 до <1/1000), очень редко (<1/10000) и неизвестно (нельзя определить по имеющимся данным).

NOS = не указано иное.

Описание некоторых побочных реакций

Имеются сообщения о нескольких случаях появления синдрома Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз у пациентов, принимавших бендамустин в комбинации с аллопуринолом или в комбинации с аллопуринолом и ритуксимабом.

Поступали отдельные сообщения про крапивницу; местное раздражение и тромбофлебит; некроз мягких тканей после случайной экстравазации препарата; панцитопению; реактивацию вируса гепатита В; синдром лизиса опухоли и анафилаксию.

Может отмечаться снижение соотношения CD4/CD8. Было выявлено снижение количества лимфоцитов. У пациентов со сниженным иммунитетом может повыситься риск инфекции (например опоясывающего лишая).

Есть отдельные сообщения о развитии некроза после случайного экстраваскулярного введения, а также возникновение токсического эпидермального некролиза, синдрома лизиса опухоли и анафилаксии.

Риск миелодиспластического синдрома и острой миелоидной лейкемии повышается у пациентов, получающих алкилирующие средства (включая бендамустин). Возникновение вторичных опухолей может развиться через несколько лет после того, как химиотерапия была прекращена.

3 года.

Хранить в оригинальной упаковке, в защищенном от света месте при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

По 25 мг или по 100 мг порошка в стеклянных флаконах янтарного цвета. Флаконы закупоренные резиновыми пробками, которые обжаты алюминиевыми колпачками с полипропиленовыми дисками.

По 1 флакону в картонной коробке.

По рецепту.

Синдан Фарма С.Р.Л.

бул. Иона Михалаче, 11, сектор 1, 011171, Бухарест, Румыния.