Метафин^® ІС (Metafin IC) (255208) - инструкция по применению ATC-классификация

Метадона гидрохлорид - 25 мг

Фармакодинамика. Метадон — синтетический опиоидный анальгетик, действие которого во многом подобно действию морфина. Метадон действует главным образом на ЦНС и органы, содержащие гладкие мышцы. Метадон имеет анальгезирующее и седативное действие, а также проявляет детоксицирующий или поддерживающий эффект при опиоидной зависимости. Метадон вызывает абстинентный синдром, качественно подобный тому, что возникает при применении морфина, однако отличается более медленным развитием и меньшей выраженностью симптомов, чем в случае приема морфина. Фактически эффекты от применения метадона такие же, как и от других опиоидов.
Признаки анальгезии проявляются через 30–60 мин после приема. Метадон является препаратом очень длительного действия (36–48 ч).
Фармакокинетика. При пероральном применении метадон хорошо абсорбируется в пищеварительном тракте, биодоступность составляет 80–95%. В плазме крови выявляют уже через 30 мин после приема. C_max достигается через 4 ч. T_½ составляет 24–36 ч (индивидуальные колебания могут составлять 10–80 ч), что позволяет применять препарат 1 раз в сутки. Из-за значительного индивидуального варьирования показателей T_½ равновесная концентрация метадона может достигаться через 2–9 дней. Метаболизируется в печени с участием CYP 3A4, выводится из организма в виде метаболитов с мочой и калом.

для детоксикации при лечении опиоидной зависимости (зависимость от героина и других морфиноподобных наркотиков), а также для поддерживающего лечения больных опиоидной наркоманией.
Болевой синдром умеренной и выраженной интенсивности, который не купируется ненаркотическими анальгетиками (для таблеток 5 мг, 10 мг).

пациенты, принимающие метадон, должны находиться под тщательным наблюдением врача и получать надлежащую психологическую и социальную поддержку.
Детоксикация. Детоксикацию с применением метадона проводят с постепенным снижением дозы не более 180 дней.
При применении метадона с целью купирования выраженных признаков синдрома отмены рекомендуемые схемы приема могут варьировать в зависимости от клинического состояния больного. Для уменьшения выраженности симптомов отмены достаточной будет разовая доза от 20 до 30 мг метадона. Начальная доза не должна превышать 30 мг. Если в тот же день необходимо провести коррекцию дозы, пациенту необходимо подождать 2–4 ч до следующего повышения, когда будет достигнут пиковый уровень. Если симптомы отмены не купируются или появились снова, можно принять дополнительно от 5 до 10 мг метадона.
Общая суточная доза метадона в первый день лечения, как правило, не превышает 40 мг. Коррекцию дозы в первую неделю лечения следует проводить с учетом результатов контроля симптомов отмены в пик активности средства (то есть на 2–4-й час после применения).
Для взрослых доза 40 мг/сут (в 1 прием или разделенная на несколько приемов), как правило, является адекватной стабилизирующей дозой. Стабилизация может продолжаться 2–3 дня, после чего дозу метадона постепенно снижают. На сколько снизить дозу метадона, решает врач индивидуально для каждого больного. В зависимости от реакции больного дозу следует снижать с интервалом в 1 или 2 дня. В любом случае доза всегда должна быть достаточной для того, чтобы симптомы отмены не превышали приемлемого уровня. У госпитализированных больных снижение дозы на 20% в сутки хорошо переносится и вызывает незначительный дискомфорт. Больным, которые лечатся амбулаторно, дозу можно снижать медленнее.
Если метадон применяют для лечения зависимости от героина более 180 дней, такое лечение является поддерживающей терапией, несмотря на то, что конечной целью лечения является полное излечение от наркотической зависимости.
Изменение вида терапии. При переводе пациента с левометадона на метадона гидрохлорид расчет дозы проводится с учетом соотношения 1:2 (левометадон:метадона гидрохлорид), то есть 5 мг левометадона по эффективности соответствует 10 мг метадона гидрохлорида. В некоторых случаях такая замена может потребовать дополнительной коррекции дозы последнего.
Поддерживающая терапия. Поддерживающая терапия направлена на устранение угнетения дыхания или других эффектов острой интоксикации. Начальная доза подбирается индивидуально в зависимости от степени толерантности больного к опиатам.
При проведении поддерживающего лечения препарат следует титровать до дозы, при которой опиоидные симптомы не проявляются в течение 24 ч, снижается потребность в наркотике, блокируются или ослабляются эйфорические эффекты опиоидов при самовведении, а также когда пациент нечувствителен к седативному действию метадона.
Если взрослый больной употреблял героин в высоких дозах до дня попадания в лечебное учреждение, начальная доза может составлять 20 мг и через 4 или 8 ч — еще 20 или 40 мг метадона однократно. Если же до начала лечения степень толерантности к опиатам невысокая, начальная доза может быть наполовину ниже. При возникновении каких-либо сомнений начальную дозу лучше снизить. Больной должен находиться под наблюдением, и при появлении симптомов абстиненции больному можно дать еще 10 мг. Впоследствии дозу следует подбирать индивидуально в пределах до 80 мг/сут с учетом переносимости и необходимости. В большинстве случаев для взрослых достаточной является доза <80 мг/сут.
Максимальная суточная доза для взрослых составляет 120 мг.
Для беременных с опиатной зависимостью поддерживающие дозы должны быть максимально низкими для предотвращения развития синдрома отмены (обычно <80 мг/сут). На более поздних сроках беременности может понадобиться повышение дозы на 10–20 мг или дозу делят на 2 приема.
Отмена терапии после периода поддерживающего лечения. Отмену заместительной терапии следует проводить медленно, с постепенным снижением суточной дозы в течение нескольких недель или месяцев. Существуют значимые различия в схемах снижения дозы метадона для пациентов, которые выбрали отмену терапии метадоном под контролем. В общем подтверждено, что снижать дозу следует менее чем на 10% от установленной поддерживающей дозы и снижать дозу нужно через 10–14 дней. Пациента необходимо проинформировать о высоком риске проявлений наркозависимости после прекращения поддерживающего лечения метадоном.
Болевой синдром. Дозу препарата необходимо тщательно подбирать в зависимости от выраженности болевых ощущений и реакции пациента на препарат. Начинать лечение и титрование дозы метадона безопасно с низкой начальной дозы с постепенной коррекцией дозы.
Как правило, для купирования сильной боли метадон не следует применять у пациентов, которые не принимали других опиоидных препаратов.
Обычно взрослым назначают внутрь в дозе 2,5–10 мг каждые 4 ч в течение первых 3–5 дней. Дозу медленно титруют до достижения соответствующего эффекта, далее применяют фиксированную дозу препарата каждые 8–12 ч в зависимости от состояния пациента и его ответа на лечение.
У пациентов пожилого возраста препарат следует применять 1 раз в сутки.
Для применения дозы 2,5 мг следует назначать метадона гидрохлорид в лекарственной форме с соответствующим дозированием.
Способ применения и длительность терапии. Таблетки следует принимать, запивая достаточным количеством жидкости (1 стакан воды).
Следует сообщить пациенту, что пероральное применение препарата является единственным эффективным и безопасным способом его применения.
Длительность терапии зависит от успешности заместительной терапии и субъективного самочувствия пациента с учетом общих принципов заместительной терапии. Целью терапии является отказ пациента от применения наркотиков. Продолжительность терапии может колебаться от кратковременного курса (например, как замена наркотических веществ на период пребывания зависимого от наркотиков лица в стационаре) до долгосрочной терапии.

повышенная чувствительность к метадона гидрохлориду или любому другому компоненту препарата. Угнетение дыхания. Обструктивные заболевания дыхательных путей. Период обострения БА. Накопление в крови избытка углекислоты. Диарея, ассоциированная с псевдомембранозным колитом, вызванным цефалоспоринами, линкомицином, клиндамицином, пенициллинами. Диарея, вызванная отравлением. Паралитическая кишечная непроходимость (включая медикаментозно-индуцированную гипотонию ЖКТ). Повышенное внутричерепное давление, травмы головы. Феохромоцитома. Одновременное применение с ингибиторами МАО, а также в течение 2 нед после их отмены. Зависимость от неопиоидных препаратов. Пациенты, зависимые от легких наркотических средств (кодеин, петидин и подобные агонисты опиоидных рецепторов). Применение в родах.

отмена героина. В начале заместительной терапии часто возникают симптомы синдрома отмены: повышенное слезоотделение, ринорея, чихание, зевота, чрезмерное потоотделение, лихорадка, гусиная кожа, смена озноба на приливы жара, беспокойство, раздражительность, тревожность, головокружение, тошнота, рвота, желудочные колики, кишечные спазмы, диарея, тахикардия, расширение зрачков, тремор, непроизвольные подергивания мышц, спонтанные судорожные навязчивые движения, физическая боль, уменьшение массы тела, анорексия, депрессия.
Частота и степень тяжести побочных явлений постепенно снижаются в течение нескольких недель.
Начальная доза. Необходимо уделить особое внимание индивидуальному подбору начальной дозы. Слишком высокие дозы в начальный период могут вызвать побочные явления.
Наиболее опасными побочными реакциями при применении метадона являются угнетение дыхания и артериальная гипотензия. При применении метадона возможны остановка сердца, остановка дыхания, шок.
Зарегистрированы летальные исходы.
Чаще всего отмечают такие побочные реакции, как головокружение, седативный эффект, тошнота, рвота, усиленное потоотделение. В таких случаях можно снизить дозу метадона.
Применение у лиц с нарушением функции печени. При длительной поддерживающей метадоновой терапии отмечают постепенное ослабление побочных явлений в течение нескольких недель, хотя при этом остаются такие побочные явления, как повышенное потоотделение и запор.
Другие побочные реакции, которые регистрируются при применении метадона
Со стороны психики: эйфория, дисфория, состояние угнетения, галлюцинации, ажитация, зависимость, дезориентация, спутанность сознания, снижение либидо.
Со стороны нервной системы: головная боль, сонливость, повышенная утомляемсть, седативный эффект, бессонница, обморок, судорожные приступы.
Со стороны органа зрения: нарушение зрения (дизопия), снижение остроты зрения, миоз, синдром сухого глаза, нистагм, косоглазие.
Со стороны органа слуха и лабиринта: вертиго.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: аритмия, брадикардия, экстрасистолия, бигеминия, тахикардия, трепетание и фибрилляция желудочков, инверсия зубца Т, кардиомиопатия, сердечная недостаточность, артериальная гипотензия (в том числе ортостатическая гипотензия), флебит, нарушение кровообращения, обмороки, отеки, гиперемия кожи лица, усиленное сердцебиение, пальпитация, шок, остановка сердца. Сообщалось о случаях удлинения интервала Q–T и torsades de pointes во время лечения метадоном, особенно в высоких дозах.
Со стороны системы крови и лимфатической системы: кровотечение, эозинофилия. Сообщалось об обратимой тромбоцитопении у пациентов с опиоидной зависимостью, у которых отмечают хронический гепатит.
Со стороны пищеварительного тракта: сухость во рту, глоссит, тошнота, рвота, боль в животе, запор.
Со стороны гепатобилиарной системы: дискинезия желчевыводящих путей.
Нарушения метаболизма и пищевого поведения: задержка жидкости в организме, снижение аппетита, гипокалиемия, гипомагниемия.
Со стороны эндокринной системы: повышение уровня пролактина при длительном применении, гипоадренализм, гипогонадизм.
Со стороны дыхательной системы: отек легких, ухудшение течения БА, сухость слизистой оболочки носа, угнетение дыхания (особенно при применении высоких доз), остановка дыхания.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки: транзиторная сыпь, крапивница, другая кожная сыпь, редко — уртикарно-геморрагическая сыпь; зуд, повышенное потоотделение, гиперемия кожи, приливы.
Со стороны мочеполовой системы: задержка и нарушение мочеиспускания, антидиуретический эффект, аменорея, дисменорея, снижение потенции, галакторея.
Общие нарушения: слабость, астения, отек (в том числе отек нижних конечностей), гипотермия, развитие толерантности.
Инструментальные исследования: уменьшение или увеличение массы тела.

Метафин ІС предназначен только для перорального применения. Препарат нельзя применять инъекционным путем.
В связи с длительным Т_½ метадон может кумулироваться в тканях организма. Разовая доза, облегчающая симптомы, при ежедневном приеме может привести к кумуляции с возможным летальным исходом.
При применении метадона возможно развитие зависимости по морфиновому типу. Многократное применение метадона может привести к психологической и физической зависимости, а также развитию толерантности. Поэтому при назначении и применении метадона следует проявлять такую же осторожность, как и при назначении и применении морфина.
Метадон может вызывать сонливость и угнетать сознание, хотя после многократного применения может наблюдаться толерантность к этим эффектам.
Внезапное прекращение лечения метадоном может привести к синдрому отмены, качественно подобному возникающему при применении морфина, однако отличающемуся более медленным развитием и меньшей выраженностью симптомов, чем в случае приема морфина.
Если после прекращения применения лекарственного средства необходимо снова восстановить его, то начальная доза должна быть низкой, ее повышение следует проводить медленно, чтобы избежать серьезных токсических явлений и угнетения дыхания.
При резком переходе с других опиоидов на метадон существует значительный риск угнетения дыхания, поэтому переход на применение метадона следует проводить с осторожностью.
Неполная перекрестная толерантность между метадоном и другими опиоидами. При толерантности к другим опиоидам возможна частичная толерантность к метадону, особенно у пациентов, чувствительных к другим агонистам μ-опиоидных рецепторов. В случае такой толерантности сложно определить дозу метадона. Известны летальные случаи при переходе на метадон после длительного применения других опиоидных агонистов.
Высокая степень опиоидной толерантности не снимает вопрос о возможности токсических явлений при применении метадона.
Взаимодействие с алкоголем и наркотиками. С особой осторожностью следует применять метадон пациентам с алкогольной зависимостью. Метадон оказывает аддитивное действие при одновременном применении с алкоголем, другими опиоидными наркотиками, имеющими депрессивное действие на ЦНС. Известны летальные случаи при применении метадона у лиц, злоупотребляющих бензодиазепинами.
Тревожные состояния. Поскольку Метафин ІС, который применяется у лиц с толерантностью к нему в постоянных поддерживающих дозах, не является транквилизатором, у пациентов, получающих поддерживающую терапию с применением этого препарата, в ответ на жизненные проблемы и стресс развиваются тревожные состояния с обычной симптоматикой. Врач не должен путать эти симптомы с абстинентным симптомом и не должен пытаться лечить такие состояния путем повышения дозы метадона. Действие метадона при проведении поддерживающей терапии ограничено контролем опиоидных симптомов и не распространяется на устранение тревожных состояний.
Травмы головы и повышенное внутричерепное давление. При травмах головы угнетение дыхания и повышение давления СМЖ, вызванные применением метадона, могут проявляться гораздо сильнее. Такая же опасность существует и в случае других внутричерепных патологий или при повышении внутричерепного давления, которое наблюдалось у пациентов ранее. Побочные эффекты опиоидов могут маскировать настоящее клиническое состояние пациентов с травмами головы.
БА и другие нарушения дыхания. В связи с медленной кумуляцией метадона в тканях организма угнетение дыхания может не проявляться в полной мере в течение 1–2 нед и может ухудшать течение БА путем индукции высвобождения гистамина. Главная опасность при применении метадона заключается в возможном подавлении дыхания. Эта проблема имеет особое значение для пациентов пожилого возраста, ослабленных лиц, а также при гипоксии или гиперкапнии (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ), когда даже умеренные терапевтические дозы метадона могут значительно уменьшить легочную вентиляцию. Поэтому метадон следует назначать с особой осторожностью при состояниях, сопровождающихся гипоксией, гиперкапнией или пониженным дыхательным резервом, как при БА (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ), при выраженной избыточной массе тела, при синдроме апноэ во сне, микседеме, кифосколиозе, угнетении деятельности ЦНС (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ). У этих пациентов даже обычные терапевтические дозы метадона могут вызвать угнетение дыхательного центра при одновременном повышении сопротивления дыхательных путей, что может привести к остановке дыхания. В таких случаях рекомендуется применять неопиоидные анальгетики, а при их недостаточной эффективности применение метадона возможно только при обеспечении надлежащего наблюдения за пациентом.
Гипотензивный эффект. Применение метадона может привести к выраженной артериальной гипотензии у лиц, у которых нарушена способность к поддержанию АД из-за уменьшения объема крови, или при одновременном применении фенотиазинов или некоторых анестетиков.
Применение в амбулаторных условиях. Применение метадона может нарушать умственную и физическую способность работать с источниками повышенной опасности (управление автомобилем, работа с оборудованием). Метадон, как и другие опиоиды, может вызвать ортостатическую гипотензию у амбулаторных пациентов.
Применение при острой боли. У пациентов, которые получают поддерживающие дозы метадона, в случае физической травмы, при послеоперационной боли или в других случаях острой боли эти дозы метадона не будут обеспечивать эффективную анальгезию. В таких случаях необходимо назначить анальгетики, включая опиоиды, которые показаны для купирования аналогичного болевого синдрома у других больных. Поскольку метадон индуцирует толерантность к опиоидам, могут потребоваться более высокие дозы этих лекарственных средств.
Риск рецидива у наркозависимых пациентов, которые получают поддерживающую терапию метадоном. Резкое прекращение применения опиоидов может привести к развитию синдрома отмены. При этом возникает риск возврата к нелегальному приему наркотиков пациентом, что следует иметь в виду при оценке соотношения риск/польза при назначении поддерживающей метадоновой терапии.
Толерантность и физическая зависимость. Толерантность проявляется в том, что для поддержания определенного эффекта, например анальгезирующего, необходимы возрастающие дозы опиоидов. Физическая зависимость проявляется в виде синдрома отмены после резкого прекращения приема опиоидов или при применении их антагонистов. И толерантность, и физическая зависимость возможны при длительной терапии опиоидными лекарственными средствами.
При резком прекращении терапии метадоном у физически зависимых пациентов может развиться абстинентный синдром. Синдром отмены характеризуется следующими признаками: беспокойство, повышенное слезоотделение, ринорея, повышенное потоотделение, ощущение холода, зевота, миалгия, мидриаз. Могут развиться и другие симптомы: раздражительность, бессонница, боль в спине, боль в суставах, слабость, анорексия, тошнота, рвота, желудочные колики, диарея, повышение АД, повышение ЧСС, повышение частоты дыхания. Таким образом, при длительном применении метадона резкое прекращение его приема не рекомендуется.
Особенности применения у пациентов отдельных категорий. Метадон следует назначать прежде всего тем пациентам, у которых польза от опиоидной аналгезии превышает известные риски, связанные с его применением (нарушение сердечной проводимости, угнетение дыхания, изменение психического статуса, постуральная гипотензия).
Метадон следует назначать с осторожностью и в низкой начальной дозе ослабленным пациентам, пациентам пожилого возраста, пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени или почек, гипотиреозом, гиперплазией предстательной железы, стриктурой уретры, надпочечниковой недостаточностью. Существует повышенный риск развития эндокринопатии, включая гипоадренализм и гипогонадизм, особенно при длительном применении метадона. С осторожностью метадон следует применять пациентам с артериальной гипотензией, воспалительными или обструктивными заболеваниями кишечника (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ), миастенией гравис, пациентам в шоковом состоянии. С особенной осторожностью метадон следует применять пациентам с судорожным синдромом.
Пациентам с сопутствующими заболеваниями повторные дозы метадона следует применять с особой осторожностью. Необходимо также иметь в виду, что применение метадона может привести к угнетению дыхания.
Применение у пациентов пожилого возраста. Как правило, необходимо тщательно подбирать дозу метадона, начиная со сравнительно низких доз с учетом того, что у многих лиц пожилого возраста есть те или иные нарушения функции печени, почек и сердечно-сосудистой системы. Пациентам пожилого возраста применять повторно дозы метадона следует с особой осторожностью.
Применение у пациентов с почечной недостаточностью. Метадон следует применять с осторожностью пациентам с нарушениями функции почек. Данные о безопасности применения препарата при наличии почечной недостаточности отсутствуют.
Применение у пациентов с нарушениями функции печени. Метадон следует применять с осторожностью пациентам с нарушением функции печени. Данных о применении препарата у пациентов с нарушениями функции печени недостаточно. Однако следует иметь в виду, что метадон метаболизируется в печени, поэтому при нарушениях функции печени появляется риск накопления метадона.
Метадон следует применять с осторожностью пациентам с тяжелыми поражениями печени, поскольку метадон может ускорять развитие портосистемной энцефалопатии у этих пациентов.
Метадон, как и другие опиоиды, может вызвать выраженный запор, который особенно опасен для пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени, поэтому при терапии метадоном следует применять меры по предупреждению развития запоров у этих пациентов.
Применение пациентам с недостаточностью надпочечников. Опиоидные анальгетики могут вызвать недостаточность надпочечников, которая имеет обратимый характер, что требует контроля состояния пациента и проведения заместительной терапии глюкокортикоидами. Симптомами недостаточности надпочечников могут быть, в частности, тошнота, рвота, потеря аппетита, повышенная утомляемость, слабость, головокружение или низкое АД.
Снижение уровней половых гормонов и повышение уровня пролактина. Длительное применение опиоидных анальгетиков может быть связано с понижением уровней половых гормонов и повышением уровня пролактина. Симптомы включают снижение либидо, импотенцию или аменорею.
Влияние на сердечную проводимость. Метадон является ингибитором калиевых каналов сердца и увеличивает интервал Q–T. Сообщалось о случаях удлинения интервала Q–T и torsades de pointes во время лечения метадоном, особенно в высоких дозах (>100 мг/сут). При применении метадона отмечали случаи серьезной аритмии (трепетание и фибрилляция желудочков). Чаще всего эти случаи отмечали при применении метадона в высоких дозах (>200 мг/сут). В большинстве случаев такие осложнения наступали при многократном применении метадона в высоких суточных дозах для купирования боли, хотя известны случаи, когда осложнения развивались при применении поддерживающей терапии у зависимых от опиоидов лиц.
Метадон следует с осторожностью применять пациентам, имеющим риск пролонгации интервала Q–T, а именно пациентам с нарушениями сердечной проводимости в анамнезе, прогрессирующей болезнью сердца, ИБС, заболеваниями печени, нарушениями электролитного обмена (гипокалиемия, гипомагниемия), при наличии случаев мгновенной смерти в семейном анамнезе, при одновременном применении лекарственных средств, удлиняющих интервал Q–T, с препаратами, которые могут вызвать нарушение электролитного обмена, ингибиторами цитохрома Р450 CYP 3A4 (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ). Применение метадона у пациентов с нарушениями проводимости в анамнезе или с риском нарушения ритма возможно лишь при тщательном мониторинге состояния таких пациентов. У пациентов с факторами риска удлинения интервала Q–T следует провести электрокардиографическое обследование до начала лечения метадоном с последующим контролем ЭКГ на этапе стабилизации дозы метадона. У пациентов без имеющихся факторов риска удлинения интервала Q–T следует провести ЭКГ-мониторинг до того, как повысить дозу метадона выше 100 мг/сут и через 1 нед после повышения дозы.
В некоторых случаях увеличение продолжительности интервала Q–T при применении метадона регистрировали и у пациентов, у которых в анамнезе нарушений функции сердца не отмечено, особенно при применении метадона в высоких дозах. При увеличении продолжительности интервала Q–T в процессе применения метадона необходимо попытаться устранить известные факторы риска, в частности обратить внимание на сопутствующие лекарственные средства, которые могут влиять на сердечную деятельность, на препараты, которые могут изменить электролитный баланс, а также на лекарственные средства, которые могут ингибировать метаболизм метадона.
При назначении метадона для купирования боли необходимо учитывать риск удлинения интервала Q–T и нарушения сердечного ритма. Такой риск необходимо сравнить с возможными преимуществами лечения болевого синдрома, а также принять во внимание наличие альтернативных средств терапии. Применение метадона с целью анальгезии при острой или хронической боли стоит начинать только тогда, когда потенциальный благоприятный анальгезирующий или паллиативный эффект превышает риск опасных для жизни осложнений, возможных при применении метадона в высоких дозах.
При применении метадона необходим индивидуальный подход к сопоставлению возможной пользы от лечения и потенциального риска с учетом как анамнеза, так и данных клинического обследования пациента. При выявлении факторов риска необходим тщательный мониторинг статуса сердечно-сосудистой системы, включая анализ продолжительности интервала Q–T и возникновения аритмий.
Гипогликемия. Сообщалось о случаях гипогликемии, которые наблюдались при передозировке метадона или повышении его дозы. Следует регулярно контролировать уровень сахара в крови при повышении дозы метадона (см. ПРЕДОЗИРОВКА, ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ).
Метадон следует с осторожностью применять пациентам, принимающим лекарственные средства, угнетающие ЦНС (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
Из-за содержания лактозы лекарственное средство не следует принимать пациентам с редкой наследственной непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы Лаппа или синдромом мальабсорбции глюкозы-галактозы.
Применение в период беременности и кормления грудью. Метадон проникает в слюну, грудное молоко, амниотическую жидкость и плазму пуповинной крови.
Беременность. Данные, доказывающие безопасность применения метадона женщинам в период беременности, отсутствуют. Прежде чем назначить метадон женщинам в период беременности, необходимо провести тщательную оценку соотношения польза/риск вследствие повышенного риска мертворождения и возможного развития нежелательных явлений у новорожденного, включая угнетение дыхания, низкую массу тела при рождении, неонатальный абстинентный синдром. Однако известно, что применение метадона не приводит к врожденным порокам развития у детей, матери которых применяли метадон в период беременности.
У беременных женщин значительно более низкие концентрации метадона в плазме крови и повышенный клиренс метадона по сравнению с послеродовым состоянием, поэтому применение метадона в период беременности может привести к синдрому отмены у некоторых пациенток. В случае появления симптомов синдрома отмены может потребоваться повышение дозы или сокращение времени между приемами доз, или разделение дозы на несколько приемов.
При назначении метадона беременную необходимо проинформировать о возможных последствиях применения метадона как для нее самой, так и для ребенка. Применение метадона у беременных следует проводить под тщательным медицинским наблюдением.
Сообщали о развитии нарушений со стороны органа зрения, в частности снижение остроты зрения, косоглазие и нистагм, у новорожденных, подвергавшихся воздействию метадона внутриутробно. Прямая причинно-следственная связь между применением метадона и появлением расстройств со стороны органа зрения не установлена, поскольку такие факторы, как прием других лекарственных средств во время беременности (бензодиазепинов и др.), употребление алкоголя и применение препаратов для лечения неонатального абстинентного синдрома (в т. ч. фенобарбитала), могут оказывать влияние на развитие данных побочных реакций.
Младенцы, родившиеся у женщин, которые применяли опиоиды за 4 нед до родов, могут быть зависимыми от опиоидов. Поэтому необходимо внимательно наблюдать за такими детьми как минимум 2 нед для выявления возможных симптомов синдрома отмены (раздражительность, судороги, отсутствие аппетита, диарея, пронзительный плач).
Роды и рождение. Как и в случае применения других опиоидов, прием метадона незадолго до родов может привести к угнетению дыхания младенца, особенно при применении высоких доз, таким образом, Метафин ІС не рекомендуется для анальгезии в акушерстве. При применении метадона во время родов существует риск развития гастростаза и аспирационной пневмонии у матери и дистресс-синдрома у плода. Применение метадона во время родов противопоказано (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).
Наркотические лекарственные средства со смешанными свойствами агонистов и антагонистов не следует применять для обезболивания при родах у пациенток, которые длительное время применяли метадон, поскольку применение этих препаратов может спровоцировать острый синдром отмены.
Кормление грудью. Метадон в низких концентрациях проникает в грудное молоко. Решение о рекомендации грудного вскармливания следует принимать с учетом оценки клинического специалиста и с учетом того, получает ли женщина поддерживающие дозы метадона и продолжает ли употребление запрещенных веществ. Если грудное вскармливание рекомендовано, применяемая доза метадона должна быть как можно ниже. Врачу следует проинформировать кормящую грудью женщину о необходимости наблюдать за младенцем на предмет седации и затрудненного дыхания и немедленного обращения за медицинской помощью в случае развития этих состояний. Метадон проникает в грудное молоко в концентрации, которой недостаточно для полного угнетения симптомов абстиненции у грудных детей, находящихся на грудном вскармливании, но метадон в этой концентрации может снизить тяжесть неонатального абстинентного синдрома. Если необходимо прекратить грудное вскармливание, отлучать младенца от грудного вскармливания следует постепенно, поскольку резкое отлучение может усилить симптомы абстиненции у ребенка.
Дети. Безопасность и эффективность применения метадона у детей не изучали.
Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами. Метадон может оказывать выраженное влияние на способность управлять транспортными средствами или другими механизмами, поскольку может вызвать сонливость и снижать концентрацию внимания.

индукторы цитохрома Р450 3А4. Применение рифампицина пациентам, достигшим стабилизации состояния при поддерживающей терапии метадоном, приводит к значительному снижению уровня метадона в сыворотке крови с появлением признаков синдрома отмены.
Применение фенитоина (250 мг 2 раза в сутки в первый день, затем 300 мг 1 раз в сутки в течение 3–4 дней) пациентам, которым проводится метадоновая терапия, приводит к снижению концентрации метадона и развитию синдрома отмены. Эти явления проходят после отмены фенитоина. Параметры фармакокинетики метадона после отмены фенитоина практически полностью возвращаются к исходному уровню.
Назначение метадона вместе с другими индукторами CYP 3A4 (зверобой, фенобарбитал, карбамазепин) может приводить к появлению симптомов отмены.
Антиретровирусные лекарственные средства (невирапин, эфавиренц, нелфинавир, ритонавир, абакавир) могут снижать концентрацию метадона в плазме крови путем ускорения его метаболизма в печени. Сообщалось о синдроме отмены у пациентов, получавших комбинированную терапию метадоном и некоторыми антиретровирусными лекарственными средствами (в т. ч. невирапином, эфавирензом). Состояние пациентов, получающих поддерживающую терапию метадоном и сопутствующую антиретровирусную терапию, необходимо тщательно контролировать на предмет появления симптомов синдрома отмены, при необходимости следует откорректировать дозу метадона. При применении ритонавира и ритонавира/лопинавира одновременно с метадоном отмечается снижение концентрации метадона в плазме крови. Синдром отмены, однако, при этом наблюдается не всегда. Тем не менее применение этих лекарственных средств в сочетании с метадоном требует осторожности. Применение метадона приводит к увеличению AUC для зидовудина, что может вызывать развитие токсических эффектов.
Применение метадона приводит к уменьшению AUC для диданозина и ставудина. Для диданозина этот эффект более выражен. При этом распределение метадона существенно не меняется.
Ингибиторы протеаз. Применение метадона вместе с агенеразой (ампренавиром) приводит к снижению C_max в плазме крови и AUC для R-метадона соответственно на 25% и 13%. При одновременном применении метадона и агенеразы (ампренавира) необходимо тщательное наблюдение за пациентами для того, чтобы не допустить снижения фактической дозы метадона, особенно если при этом еще применять и ритонавир. Применение метадона и агенеразы (ампренавира) приводит к снижению показателей AUC, C_max и минимальной концентрации для агенеразы (ампренавира) на 30%, 27% и 25% соответственно.
При одновременном применении вирацепта (нелфинавира) с метадоном отмечены изменения уровня метадона в плазме крови. Может потребоваться повышение дозы метадона.
Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы. При одновременном применении метадона с рескриптором (делавирдином) может потребоваться снижение дозы метадона.
Ингибиторы цитохрома Р450 3А4. Сопутствующее применение метадона с препаратами, ингибирующими Р450 3А4 (анти-ВИЧ препаратами, макролидными антибиотиками, циметидином и азольными противогрибковыми препаратами), снижает клиренс метадона (поскольку метадон биотрансформируется в печени с участием цитохрома Р450). В результате отмечается усиление или пролонгирование его эффектов. При назначении азольных противогрибковых препаратов (в т. ч. кетоконазола), макролидных антибиотиков (в т. ч. эритромицина) может возникнуть необходимость в коррекции дозы метадона. Применение некоторых селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (сертралина, флувоксамина) совместно с метадоном может привести к повышению содержания метадона в плазме крови и появлению токсических явлений.
Повторное пероральное применение вориконазола приводит к повышению C_max в плазме крови и AUC для фармакологически активного энантиомера метадона (R-метадон) у пациентов, получающих поддерживающие дозы метадона (30–100 мг 1 раз в сутки). Повышение концентрации метадона в плазме крови может привести к развитию токсических явлений, связанных с удлинением интервала Q–T. Может потребоваться снижение дозы метадона.
Грейпфрутовый сок. Существует несколько сообщений о повышении уровня метадона в плазме крови путем замедления его метаболизма.
Антибактериальные лекарственные средства
Рифампицин. При одновременном применении с рифампицином может наблюдаться снижение уровня метадона в плазме крови и усиление его выведения с мочой. В этой связи может потребоваться коррекция дозы метадона.
Ципрофлоксацин. При сопутствующем применении метадона и ципрофлоксацина уровень метадона в плазме крови может повышаться из-за ингибирования CYP 1A2 и CYP 3A4, в то время как уровень ципрофлоксацина в плазме крови может снижаться. Одновременное применение может привести к седации, запутанности сознания и угнетению дыхания.
Эритромицин. Одновременное применение с эритромицином теоретически может привести к повышению уровня метадона в плазме крови путем замедления его метаболизма.
Флуконазол и кетоконазол. Могут повышать уровень метадона в плазме крови из-за замедления его метаболизма.
Противоэпилептические средства (фенитоин, фенобарбитал, карбамазепин и примидон) индуцируют метаболизм метадона, что может быть связано с риском развития синдрома отмены. Следует рассмотреть необходимость коррекции дозы метадона.
Лекарственные средства, подкисляющие или защелачивающие мочу, могут влиять на клиренс метадона, который повышается при кислом рН мочи и снижается при щелочном pH.
Антагонисты Н₂-рецепторов гистамина, такие как циметидин, могут снижать степень связывания метадона с белками плазмы крови, вследствие чего усиливается действие опиата.
Ингибиторы МАО. Одновременное применение с ингибиторами МАО противопоказано из-за возможной пролонгации и усиления угнетающего воздействия метадона на дыхательную деятельность. Применение ингибиторов МАО необходимо прекратить не менее чем за 14 дней перед началом заместительной терапии, иначе это может привести к развитию угрожающего жизни угнетающего или возбуждающего действия на ЦНС, дыхание и кровообращение (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).
Взаимодействие с другими лекарственными средствами, угнетающими деятельность ЦНС. Из-за возможного развития угнетения дыхания, артериальной гипотензии, глубокого седативного эффекта и даже комы метадон следует применять с осторожностью пациентам, которым назначены одновременно трициклические антидепрессанты, другие наркотические анальгетики, анестетики, фенотиазины и некоторые другие крупные транквилизаторы, седативные препараты, снотворные лекарственные средства (включая бензодиазепины, хлоралгидрат и хлорметиазол), другие препараты, угнетающие функции ЦНС. Анксиолитики, барбитураты могут усилить общее угнетающее действие метадона при сопутствующем применении. Антипсихотические средства могут усугублять седативные эффекты и гипотензивное действие метадона.
Метадон может повысить уровень дезипрамина в 2 раза.
Сообщалось, что антидепрессанты, такие как флувоксамин и флуоксетин, могут повышать уровень метадона в сыворотке крови.
Другие серотонинергические лекарственные средства. Метадон является слабым ингибитором обратного захвата серотонина. Существует повышенный риск возникновения серотонинового синдрома при одновременном применении метадона с петидином, ингибиторами МАО и другими серотонинергическими препаратами (селективными ингибиторами обратного захвата серотонина, ингибиторами обратного захвата серотонина и норадреналина, трициклическими антидепрессантами, серотонинергическими противорвотными средствами, серотонинергическими противомигренозными препаратами и т.д.). Симптомы серотонинового синдрома могут включать в себя изменения психического состояния, вегетативную нестабильность, нервно-мышечные нарушения и/или расстройства со стороны пищеварительной системы.
Алкоголь может усилить седативное, гипотензивное действие метадона и его угнетающее влияние на дыхательную деятельность.
Антигистаминные лекарственные средства с седативными свойствами (в т.ч. циклизин). Возможны аддитивные психотропные эффекты; антимускариновые эффекты при применении высоких доз.
Агонисты опиоидов. Аддитивное угнетающее действие на ЦНС, дыхание и кровообращение.
Антагонисты опиоидов, смешанные агонисты/антагонисты, частичные агонисты. Пациенты с героиновой наркоманией или пациенты, получающие поддерживающую метадоновую терапию, могут ощутить появление синдрома отмены при приеме антагонистов опиоидов или лекарственных препаратов, относящихся к смешанным агонистам/антагонистам. Интервал между применением бупренорфина и метадона должен составлять не менее 20 ч. Налоксон и налтрексон антагонизируют анальгезирующее действие метадона и его угнетающее влияние на ЦНС и дыхательную деятельность и могут спровоцировать стремительное развитие синдрома отмены (см. ПРЕДОЗИЗОВКА). Бупренорфин и пентазоцин могут также привести к развитию синдрома отмены.
Антиаритмические средства. Метадон замедляет абсорбцию мексилетина.
Потенциально аритмогенные лекарственные средства. При одновременном применении метадона с лекарственными препаратами, влияющими на сердечную проводимость, или с препаратами, которые могут влиять на электролитный баланс, существует риск сердечно-сосудистых событий (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ). Особую осторожность следует проявлять при совместном применении метадона с лекарственными средствами, которые могут удлинять интервал Q–T. Такими лекарственными средствами могут являться противоаритмические средства классов I и III, некоторые нейролептики, трициклические антидепрессанты и блокаторы кальциевых каналов. Совместное применение с метадоном лекарственных средств, нарушающих электролитный баланс, может способствовать пролонгации интервала Q–T (гипомагниемия, гипокалиемия). К таким препаратам относятся диуретики, слабительные средства и изредка минералокортикоиды.
Антигипертензивные средства, включая клонидин, празозин, резерпин и урапидил, могут усиливать эффект метадона.
α-адренергические блокаторы центрального действия. При одновременном применении метадона с блокаторами α-адренорецепторов центрального действия (лофексидином, клонидином) существует повышенный риск возникновения артериальной гипотензии, когнитивных эффектов и появления изменений на ЭКГ, включая удлинение интервалов P–R и Q–T.
Лекарственные средства, ускоряющие опорожнение желудка. Домперидон и метоклопрамид могут повысить скорость абсорбции метадона, но не степень его абсорбции путем реализации антагонистического действия относительно опиоид-индуцированного замедления опорожнения желудка. И наоборот, метадон может антагонизировать действие домперидона/метоклопрамида на деятельность ЖКТ.
Прочие лекарственные средства. Вследствие снижения моторики ЖКТ метадон может оказывать влияние на другие лекарственные средства.
Тесты на беременность. Метадон может влиять на результаты анализа мочи на наличие маркеров беременности.

клинические проявления. При значительной передозировке метадона происходит угнетение дыхания (снижение частоты дыхания и/или уменьшение дыхательного объема, дыхание Чейна — Стокса, цианоз), выраженная сомноленция, прогрессирующая до ступора или комы, максимальное сужение зрачков, мышечная слабость, кожа становится холодной и липкой, иногда развиваются брадикардия и артериальная гипотензия. При тяжелой передозировке, особенно вызванной в/в введением метадона, может возникнуть апноэ, сосудистая недостаточность, остановка сердца и смерть. Сообщалось о развитии гипогликемии.
Лечение. Необходимо обеспечить проходимость дыхательных путей и вспомогательную вентиляцию легких или ИВЛ. Если врач уверен, что угнетение дыхания является следствием только передозировки метадона, применение стимуляторов дыхания не показано.
При передозировке у лиц, не имеющих толерантности к метадону, можно применять эффективные антагонисты для противодействия потенциально летальному угнетению дыхательного центра. Следует иметь в виду, что метадон является опиоидом длительного действия (36–48 ч), тогда как антагонисты метадона действуют только в течение 1–3 ч. Таким образом, необходимо тщательное наблюдение за состоянием пациента. При необходимости введение антагонистов следует повторить. При признаках интоксикации можно применять в/в инъекции налоксона или налмефена. Поскольку T_½ налоксона в организме меньше, чем таковой показатель у метадона, может потребоваться несколько инъекций налоксона, пока состояние пациента не стабилизируется. Можно применять также в/в инфузию налоксона. Введение налорфина (0,1 мг/кг, в/в) или леваллорфана (0,02 мг/кг, в/в) следует начинать как можно быстрее и, если необходимо, повторять каждые 15 мин. Не следует применять антагонисты опиоидов при отсутствии клинически значимого угнетения дыхания и сердечно-сосудистой деятельности. При наличии физической зависимости от опиоидов применение опиоидных антагонистов может вызвать развитие острого синдрома отмены. Выраженность синдрома зависит от степени физической зависимости и дозы применяемого антагониста. В случае выраженного угнетения дыхания у физически зависимых пациентов применение таких антагонистов необходимо проводить крайне осторожно, причем при титровании следует применять дозы антагониста ниже обычного (10–20% от рекомендуемой дозы).
Кислород, инфузионное введение р-нов, вазопрессорные препараты и другие поддерживающие меры можно применять по показаниям.
Внимание. Применение опиоидных антагонистов в обычных дозах у лиц с физической зависимостью от опиоидов может спровоцировать острый синдром отмены. Следует избегать применения опиоидных антагонистов у физически зависимых лиц, если это возможно, однако если применение опиоидного антагониста необходимо для лечения острой респираторной депрессии, его следует вводить с особой осторожностью.

при температуре не выше 25 °С.