Кларитромицин-Дарница (Clarithromycin-Darnitsa)
Кларитромицин - 500 мг
фармакодинамика. Кларитромицин — полусинтетический антибиотик группы макролидов. Антибактериальное действие кларитромицина определяется его связыванием с 50S-рибосомальной субъединицей чувствительных бактерий и угнетением биосинтеза белка. Препарат проявляет высокую эффективность in vitro в отношении широкого спектра аэробных и анаэробных грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов, в том числе госпитальных штаммов. Минимальные ингибирующие концентрации (МИК) кларитромицина обычно в 2 раза ниже МИК эритромицина.
Кларитромицин in vitro высокоэффективен в отношении Legionella pneumophila и Mycroplasma pneumoniae. Действует бактерицидно в отношении H. pylori, активность кларитромицина выше при нейтральном рН, чем при кислом рН. In vitro и in vivo данные свидетельствуют о высокой эффективности кларитромицина относительно клинически значимых штаммов микобактерий. Исследования in vitro показали, что штаммы Enterobacteriaceae и Pseudomonas, как и грамотрицательные бактерии, не продуцирующие лактозу, нечувствительны к кларитромицину.
Микробиология. Кларитромицин активен in vitro и в клинической практике в отношении большинства штаммов таких микроорганизмов.
Аэробные грамположительные микроорганизмы: Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumonia, Streptococcus pyogenes, Listeria monocytogenes.
Аэробные грамотрицательные микроорганизмы: Haemophilus influenza, Haemophilus parainfluenzae, Moraxella catarrhalis, Neisseria gonorrhoeae, Legionella pneumophila.
Другие микроорганизмы: Mycoplasma pneumonia, Chlamydia pneumoniae (TWAR).
Микобактерии: Mycobacterium leprae, Mycobacterium kansasii, Mycobacterium chelonae, Mycobacterium fortuitum, Mycobacterium avium complex (MAC), которые включают Mycobacterium avium, Mycobacterium intracellulare.
Бета-лактамазы микроорганизмов не влияют на эффективность кларитромицина.
Большинство метициллин- и оксациллинрезистентных штаммов стафилококков нечувствительны к кларитромицину.
Helicobacter pylori.
Кларитромицин активен in vitro в отношении большинства штаммов таких микроорганизмов, однако клиническая эффективность и безопасность его применения не установлены.
Аэробные грамположительные микроорганизмы: Streptococcus agalactiae, Streptococci (группы C, F, G), Viridans group streptoсоcci.
Аэробные грамотрицательные микроорганизмы: Bordetella pertussis, Pasteurella multocida.
Анаэробные грамположительные микроорганизмы: Clostridium perfringens, Peptococcus niger, Propionibacterium acnes.
Анаэробные грамотрицательные микроорганизмы: Bacteriodes melaninogenicus.
Другие микроорганизмы: Chlamydia trachomatis.
Спирохеты: Borrelia burgdorferi, Treponema pallidum.
Кампилобактерии: Campylobacter jejuni.
Кларитромицин оказывает бактерицидное действие против нескольких штаммов бактерий: Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae, Moraxella catarrhalis, Neisseria gonorrhoeae, H. pylori, Campylobacter spp.
Основным метаболитом кларитромицина в организме человека является микробиологически активный 14-гидроксикларитромицин (14-ОН кларитромицин). Для большинства микроорганизмов микробиологическая активность метаболита такая же, как материнская субстанция или в 1–2 раза слабее, за исключением H. influenzae, против которого эффективность метаболита в 2 раза выше. В условиях in vitro и in vivo материнская субстанция и ее основной метаболит проявляют или аддитивный, или синергический эффект против H. influenzae, в зависимости от штамма микроорганизма.
Фармакокинетика. Кларитромицин быстро и хорошо абсорбируется в ЖКТ после перорального применения препарата в форме таблеток. Микробиологически активный метаболит 14-гидроксикларитромицин образуется путем метаболизма первого прохождения. Кларитромицин можно применять независимо от приема пищи, поскольку пища не влияет на биодоступность таблеток кларитромицина. Пища незначительно задерживает начало абсорбции кларитромицина и образование 14-гидроксиметаболита. Фармакокинетика кларитромицина нелинейная; однако равновесная концентрация достигается в пределах 2 дней применения препарата. При применении 250 мг 2 раза в сутки 15–20% в неизмененном виде выводится с мочой. При дозе 500 мг 2 раза в сутки выведение препарата с мочой интенсивно (примерно 36%). 14-гидроксикларитромицин является основным метаболитом, выводится с мочой в количестве 10–15% принятой дозы. Большая часть остатка дозы выводится с калом, преимущественно с желчью. 5–10% исходного соединения определяется в кале.
При применении 500 мг кларитромицина 3 раза в сутки концентрации кларитромицина в плазме крови повышаются по сравнению с дозой 500 мг 2 раза в сутки.
Концентрации кларитромицина в тканях в несколько раз превышают концентрацию препарата в крови. Повышенные концентрации выявлены как в тонзиллярной, так и в легочной тканях. Кларитромицин при терапевтических дозах на 80% связывается с белками плазмы крови.
Кларитромицин проникает в слизистую оболочку желудка. Содержание кларитромицина в слизистой оболочке и ткани желудка выше при применении кларитромицина вместе с омепразолом, чем при монотерапии кларитромицином.
инфекции, вызванные чувствительными к кларитромицину микроорганизмами:
- инфекции верхних дыхательных путей, то есть носоглотки (тонзиллит, фарингит) и инфекции придаточных пазух носа;
- инфекции нижних дыхательных путей (бронхит, острая крупозная пневмония и первичная атипичная пневмония);
- инфекции кожи и мягких тканей (импетиго, фолликулит, эризипелоид, фурункулез, инфицированные раны);
- острые и хронические одонтогенные инфекции;
- диссеминированные или локализованные микобактериальные инфекции, вызванные Mycobacterium avium или Mycobacterium intracellulare. Локализованные инфекции, вызванные Mycobacterium chelonae, Mycobacterium fortuitum или Mycobacterium kansasii;
- эрадикация H. pylori у пациентов с язвой двенадцатиперстной кишки при угнетении секреции соляной кислоты (активность кларитромицина в отношении Н. pylori выше при нейтральном рН, чем при кислом рН).
таблетки кларитромицина применять внутрь, не разжевывая, запивая небольшим количеством воды. Препарат можно применять независимо от приема пищи, поскольку пища не влияет на биодоступность кларитромицина.
Рекомендуемая доза кларитромицина для взрослых и детей в возрасте старше 12 лет составляет 250 мг каждые 12 ч, при более тяжелых инфекциях дозу можно повысить до 500 мг каждые 12 ч. Обычная продолжительность лечения зависит от степени и тяжести инфицирования и составляет от 6 до 14 дней.
Лечение при одонтогенных инфекциях. Рекомендуемая доза составляет 250 мг каждые 12 ч в течение 5 дней.
Применение у пациентов с микобактериальной инфекцией. Начальная доза для взрослых составляет 500 мг 2 раза в сутки. Если в течение 3–4 нед терапии не наблюдается улучшения клинических признаков или бактериологических показателей, дозу кларитромицина можно повысить до 1000 мг 2 раза в сутки. Лечение при диссеминированных инфекциях, вызванных MAC, у больных СПИДом продолжается столько, сколько длится клиническая и микробиологическая эффективность препарата, имеющая медицинское подтверждение. Кларитромицин можно применять в комплексе с другими антимикобактериальными средствами.
Эрадикация Н. pylori у пациентов с язвой двенадцатиперстной кишки (взрослые)
Тройная терапия (7–10 дней). Кларитромицин в дозе 500 мг 2 раза в сутки следует применять вместе с амоксициллином в дозе 1000 мг 2 раза в сутки и с омепразолом в дозе 20 мг/сут в течение 7–10 дней.
Тройная терапия (10 дней). Кларитромицин в дозе 500 мг 2 раза в сутки, ланзопразол в дозе 30 мг 2 раза в сутки и амоксициллин в дозе 1000 мг 2 раза в сутки — в течение 10 дней.
Двойная терапия (14 дней). Кларитромицин в дозе 500 мг 3 раза в сутки вместе с омепразолом в дозе 40 мг 1 раз в сутки внутрь — в течение 14 дней, далее — омепразол в дозе 20 мг или 40 мг 1 раз в сутки внутрь в течение следующих 14 дней.
Двойная терапия (14 дней). Кларитромицин в дозе 500 мг 3 раза в сутки вместе с ланзопразолом в дозе 60 мг 1 раз в сутки внутрь — в течение 14 дней. Может возникнуть необходимость в дальнейшем угнетении секреции соляной кислоты для уменьшения выраженности проявлений язвы.
Кларитромицин можно применять в следующих терапевтических схемах: кларитромицин + тинидазол и омепразол или ланзопразол;
кларитромицин + метронидазол и омепразол или ланзопразол;
кларитромицин + тетрациклин, висмута субсалицилат и ранитидин;
кларитромицин + амоксициллин и ланзопразол;
кларитромицин + ранитидин + висмута цитрат.
Применение у пациентов пожилого возраста: как для взрослых.
Применение у пациентов с почечной недостаточностью: для пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина <30 мл/мин) дозу следует снизить наполовину, например 250 мг 1 раз в сутки или 250 мг 2 раза в сутки при более тяжелых инфекциях. Для таких пациентов продолжительность лечения не должна превышать 14 дней.
повышенная чувствительность к макролидным антибиотикам или другим компонентам препарата. Одновременное применение кларитромицина и любого из следующих препаратов: астемизол, цизаприд, пимозид, терфенадин (это может привести к удлинению интервала Q–T и развитию сердечной аритмии, включая желудочковую тахикардию, фибрилляцию желудочков и желудочковую тахикардию по типу пируэт (torsades de pointes)), алкалоиды спорыньи, например эрготамин, дигидроэрготамин (это может привести к эрготоксичности), ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (статины), что в значительной степени метаболизируется CYP 3A4 (ловастатин или симвастатин), из-за повышенного риска возникновения миопатии, включая рабдомиолиз (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ, ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ); пероральный мидазолам (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
Пациенты, имевшие в анамнезе удлинение интервала Q–T или желудочковую аритмию сердца, включая желудочковую тахикардию по типу пируэт (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ, ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ). Пациенты с гипокалиемией (риск удлинения интервала Q–T).
Пациенты с тяжелой печеночной недостаточностью и сопутствующей почечной недостаточностью. Одновременное применение у пациентов с почечной или печеночной недостаточностью кларитромицина (и других сильных ингибиторов CYP 3A4) с колхицином (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ, ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
инфекции и инвазии: кандидоз полости рта, вагинальная инфекция, гастроэнтерит, псевдомембранозный колит, рожистое воспаление, эритразма, инфекция.
Со стороны крови и лимфатической системы: лейкопения, нейтропения, эозинофилия, агранулоцитоз, тромбоцитопения.
Со стороны иммунной системы: гиперчувствительность, анафилактические и анафилактоидные реакции.
Со стороны метаболизма и питания: анорексия, снижение аппетита, гипогликемия.
Со стороны психики: бессонница тревожность, нервозность, вскрикивания, психоз, спутанность сознания, деперсонализация, депрессия, дезориентация, галлюцинации, кошмарные сновидения, мания.
Со стороны ЦНС: дисгевзия (нарушение вкусовой чувствительности), головная боль, извращение вкуса, дискинезия, головокружение, сонливость, тремор, судороги, агевзия (потеря вкусовой чувствительности), паросмия, аносмия, парестезии, потеря сознания.
Со стороны органа слуха и лабиринта: головокружение, ухудшение слуха, шум в ушах, потеря слуха.
Кардиальные нарушения: остановка сердца, фибрилляция предсердий, удлинение интервала Q–T, экстрасистолии, сердцебиение, желудочковая тахикардия по типу пируэт, желудочковая тахикардия.
Сосудистые нарушения: вазодилатация, кровоизлияние.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: БА, носовое кровотечение, эмболия сосудов легких.
Со стороны пищеварительной системы: диарея, рвота, диспепсия, тошнота, боль в животе, эзофагит, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, гастрит, прокталгия, стоматит, глоссит, вздутие живота, запор, сухость во рту, отрыжка, метеоризм, острый панкреатит, изменение цвета языка, изменение цвета зубов.
Нарушения со стороны гепатобилиарной системы: отклонения от нормы функциональных тестов печени, холестаз, гепатит, повышение уровня АлАТ, АсАТ, ГГТ, печеночная недостаточность, холестатическая желтуха, гепатоцеллюлярная желтуха.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки: сыпь, гипергидроз, буллезный дерматит, зуд, крапивница, макулопапулезная сыпь, синдром Стивенса — Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, медикаментозная кожная реакция, сопровождающаяся эозинофилией и системными проявлениями (DRESS), акне, болезнь Шенлейна — Геноха.
Со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани: мышечные спазмы, скелетно-мышечная ригидность, миалгия, рабдомиолиз (в некоторых сообщениях о возникновении рабдомиолиза кларитромицин применяли сочетанно с другими лекарственными средствами, о которых известно, что они ассоциируются с рабдомиолизом, — такими как статины, фибраты, колхицин или аллопуринол), миопатия.
Со стороны почек и мочевыделительной системы: повышение уровня креатинина и мочевины в плазме крови, почечная недостаточность, интерстициальный нефрит.
Общие нарушения: недомогание, лихорадка, астения, боль в груди, озноб, утомляемость.
Лабораторные исследования: изменение соотношения альбумин-глобулин, повышение уровня ЩФ в крови, повышение уровня ЛДГ в крови, повышение международного нормализованного отношения (МНО), увеличение протромбинового времени, изменение цвета мочи.
Сообщалось об артралгии, ангионевротическом отеке.
Были очень редкие сообщения об увеите преимущественно у пациентов, которые одновременно принимали рифабутин. Большинство случаев были обратимыми.
Сообщалось о развитии колхициновой токсичности (в том числе с летальным исходом) при сочетанном применении кларитромицина и колхицина, особенно у пациентов пожилого возраста, в том числе на фоне почечной недостаточности.
Ожидается, что частота, тип и тяжесть побочных реакций у детей будут такими же, как и у взрослых.
Пациенты с нарушением иммунной системы. У больных СПИДом и других пациентов с нарушением иммунной системы, применявших кларитромицин в высоких дозах дольше, чем рекомендовано для лечения микобактериальных инфекций, не всегда можно отличить побочные реакции, связанные с применением препарата, и симптомы основного или сопутствующих заболеваний.
У взрослых больных, получавших кларитромицин в дозе 1000 мг, наиболее частыми побочными эффектами были тошнота, рвота, извращение вкуса, боль в животе, диарея, сыпь, вздутие живота, головная боль, запор, нарушение слуха, повышение содержания АлАТ и АсАТ. Нечасто возникали одышка, бессонница и сухость во рту. У 2–3% пациентов наблюдалось значительное повышение уровня АлАТ и АсАТ и значительное уменьшение количества лейкоцитов и тромбоцитов в крови. У нескольких пациентов наблюдалось повышение содержания мочевины.
кларитромицин не следует применять у беременных без тщательной оценки соотношения польза/риск, особенно в I триместр беременности.
Длительное или повторное применение антибиотиков может вызывать чрезмерный рост нечувствительных бактерий и грибов. При возникновении суперинфекции следует прекратить применение кларитромицина и начать соответствующую терапию.
С осторожностью следует применять препарат пациентам с тяжелой почечной недостаточностью. При применении кларитромицина сообщалось о нарушении функции печени, включая повышенный уровень печеночных ферментов, и о гепатоцеллюлярном и/или холестатическом гепатите с желтухой или без нее. Эти нарушения функции печени могут быть тяжелой степени и является обычно обратимы. В некоторых случаях сообщалось о печеночной недостаточности с летальным исходом, которая в основном была ассоциирована с серьезными основными болезнями и/или сопутствующим медикаментозным лечением. Необходимо немедленно прекратить применение кларитромицина при возникновении таких проявлений и симптомов гепатита, как анорексия, желтуха, потемнение мочи, зуд или боль в области живота.
О развитии диареи от легкой степени тяжести до псевдомембранозного колита с летальным исходом, вызванного Clostridium difficile (CDAD), сообщалось при применении практически всех антибактериальных препаратов, в том числе кларитромицина. Следует всегда помнить о возможности развития диареи, вызванной Clostridium difficile, у всех пациентов с диареей после применения антибиотиков. Кроме того, необходимо тщательно собрать анамнез, поскольку о развитии диареи, вызванной Clostridium difficile, сообщалось даже через 2 мес после применения антибактериальных препаратов.
Сообщалось об усилении симптомов myasthenia gravis у пациентов, принимавших кларитромицин.
Препарат следует применять с осторожностью пациентам с нарушением функции печени, со средней или тяжелой степенью нарушения функции почек, поскольку кларитромицин выделяется печенью и почками.
Сообщалось о развитии колхициновой токсичности (в том числе с летальным исходом) при сочетанном применении кларитромицина и колхицина, особенно у пациентов пожилого возраста, в том числе на фоне почечной недостаточности. Если одновременное применение колхицина и кларитромицина необходимо, требуется наблюдать за состоянием здоровья пациентов по выявлению клинических симптомов токсичности колхицина. Дозу колхицина необходимо снизить для всех пациентов, получающих одновременно колхицин и кларитромицин. Сочетанное применение кларитромицина с колхицином пациентам с почечной или печеночной недостаточностью противопоказано (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).
С осторожностью следует применять одновременно кларитромицин и триазолбензодиазепины, например триазолам, в/в мидазолам (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
Из-за риска удлинения интервала Q–T следует с осторожностью применять кларитромицин пациентам с ИБС, тяжелой сердечной недостаточностью, гипомагниемией, брадикардией (<50 уд./мин) или при одновременном приеме с другими препаратами, применение которых ассоциируется с удлинением интервала Q–T (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ). Кларитромицин нельзя применять пациентам с врожденным или имеющимся в анамнезе удлинением интервала Q–T или с желудочковой аритмией в анамнезе (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).
Пневмония. Поскольку возможно существование резистентности Streptococcus pneumoniae к макролидам, важно проводить тест на чувствительность при назначении кларитромицина для лечения при негоспитальной пневмонии. В случае госпитальной пневмонии кларитромицин следует применять в комбинации с другими соответствующими антибиотиками.
Инфекции кожи и мягких тканей легкой и средней степени тяжести. Данные инфекции чаще всего вызваны микроорганизмами Staphylococcus aureus и Streptococcus pyogenes, каждый из которых может быть резистентным к макролидам. Поэтому важно проводить тест на чувствительность. В случаях, когда невозможно применить бета-лактамные антибиотики (аллергия), в качестве препаратов первого выбора можно применять другие антибиотики, например клиндамицин. В настоящее время макролиды играют роль только в лечении некоторых инфекций кожи и мягких тканей, например инфекции, вызванные Corynebacterium minutissimum (эритразма), acne vulgaris, рожистое воспаление; и в ситуациях, когда нельзя применять пенициллины. В случае развития тяжелых острых реакций гиперчувствительности, таких как анафилактический шок, синдром Стивенса — Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, DRESS, болезнь Шенлейна — Геноха, терапию кларитромицином следует немедленно прекратить и сразу же начать соответствующее лечение.
Пероральные гипогликемические средства/инсулин. Комбинированное применение кларитромицина и пероральных противодиабетических средств и/или инсулина может вызвать выраженную гипогликемию. При сочетанном применении с гипогликемическими средствами, такими как натеглинид, пиоглитазон, репаглинид и розиглитазон, кларитромицин может ингибировать фермент CYP 3A, что может вызвать гипогликемию. Рекомендуют тщательный мониторинг уровня глюкозы.
Пероральные антикоагулянты. При сочетанном применении кларитромицина с варфарином существует риск возникновения серьезного кровотечения, повышения показателя МНО и протромбинового времени. Пока пациенты получают одновременно кларитромицин и пероральные антикоагулянты, следует регулярно контролировать показатель МНО и протромбиновое время.
Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (статины). Комбинированное применение кларитромицина с ловастатином или симвастатином противопоказано (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ), поскольку эти статины в значительной степени метаболизируется CYP 3A4 и одновременное применение с кларитромицином повышает их концентрацию в плазме крови, что, в свою очередь, повышает риск возникновения миопатии, включая рабдомиолиз.
Сообщалось о развитии рабдомиолиза у пациентов при одновременном применении кларитромицина и этих статинов. Если терапии кларитромицином невозможно избежать, применение ловастатина или симвастатина необходимо прекратить во время курса лечения. Следует с осторожностью назначать кларитромицин сочетанно со статинами. В ситуациях, когда одновременного применения кларитромицина со статинами избежать невозможно, рекомендуется назначать минимальную зарегистрированную дозу статина. Может быть рассмотрена возможность применения статина, который не зависит от метаболизма CYP 3A (например флувастатина).
Кларитромицин следует применять с осторожностью при одновременном назначении с индукторами фермента цитохрома CYP 3A4 (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
Применение любой антимикробной терапии, в том числе кларитромицина для лечения при инфекции H. pylori, может привести к возникновению микробной резистентности. У небольшого числа пациентов может развиться резистентность микроорганизмов H. pylori к кларитромицину.
Следует обратить внимание на возможность перекрестной резистентности между кларитромицином и другими макролидами, а также линкомицином и клиндамицином.
Применение в период беременности и кормления грудью. Безопасность применения кларитромицина в период беременности и кормления грудью не установлена, поэтому препарат не следует применять в этот период, за исключением случаев, когда польза от применения для матери превышает риск для плода.
Кларитромицин проникает в грудное молоко, поэтому на период лечения следует прекратить кормление грудью.
Дети. Детям в возрасте до 12 лет следует применять кларитромицин в другой лекарственной форме.
Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами. В настоящее время сообщений нет. Однако при управлении транспортными средствами или работе сдругими механизмами рекомендуется соблюдать особую осторожность, учитывая возможность развития побочных реакций со стороны нервной системы.
кларитромицин не взаимодействует с пероральными контрацептивами.
Применение нижеприведенных препаратов строго противопоказано из-за возможного развития тяжелых последствий взаимодействия.
Повышение уровня цизаприда, пимозида и терфенадина в плазме крови наблюдается при их одновременном применении с кларитромицином, что может привести к удлинению интервала Q–T и появлению аритмии, в том числе желудочковой тахикардии, фибрилляции желудочков и torsade de pointes. Подобные эффекты отмечают и при одновременном применении астемизола и других макролидов.
Алкалоиды спорыньи. Сочетанное применение кларитромицина и эрготамина или дигидроэрготамина ассоциируется с появлением признаков острого эрготизма, характеризующееся вазоспазмом и ишемией конечностей и других тканей, включая ЦНС.
Влияние лекарственных средств на фармакокинетику кларитромицина
Лекарственные средства, являющиеся индукторами CYP 3A (например рифампицин, фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, препараты зверобоя), могут индуцировать метаболизм кларитромицина. Это может привести к субтерапевтическим уровням кларитромицина и снижению его эффективности. Кроме того, может потребоваться мониторинг уровня индуктора CYP 3A в плазме крови, которые могут быть повышены путем ингибирования CYP 3A кларитромицином (см. также инструкцию по применению соответствующего индуктора CYP 3A4). Одновременное применение рифабутина и кларитромицина приводило к повышению уровня рифабутина и снижению уровня кларитромицина в плазме крови с одновременным повышением риска развития увеита.
Влияние других лекарственных средств на концентрацию кларитромицина в крови известно или предполагается, поэтому может понадобиться изменение дозы или применение альтернативной терапии
Эфавиренц, невирапин, рифампицин, рифамбутина и рифапентин. Мощные индукторы ферментов цитохрома Р450, такие как эфавиренз, невирапин, рифампицин, рифамбутина и рифапентин, могут ускорять метаболизм кларитромицина, снижая его концентрацию в плазме крови, но повышая концентрацию 14-ОН-кларитромицина — микробиологически активного метаболита. Поскольку микробиологическая активность кларитромицина и 14-ОН-кларитромицина разная в отношении различных бактерий, ожидаемый терапевтический эффект может быть не достигнут из-за сочетанного применения кларитромицина и индукторов ферментов цитохрома Р450.
Флуконазол. Равновесные концентрации активного метаболита 14-ОН-кларитромицина значительно не изменяются при одновременном применении с флуконазолом. Изменение дозы кларитромицина не требуется.
Ритонавир. Применение ритонавира и кларитромицина приводит к значительному подавлению метаболизма кларитромицина. Сmax кларитромицина повышалась на 31%, Сmin — на 182% и AUC — на 77%. Отмечается полное угнетение образования 14-ОН-кларитромицина. Из-за большого терапевтическое окна снижения дозы кларитромицина у пациентов с нормальной функцией почек не требуется. Однако у лиц с почечной недостаточностью необходима коррекция дозы: для пациентов с клиренсом креатинина 30–60 мл/мин дозу кларитромицина необходимо снизить на 50%. У лиц с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина <30 мл/мин) дозу кларитромицина необходимо снизить на 75%. Дозы кларитромицина >1 г/сут не следует применять вместе с ритонавиром.
Такую же коррекцию дозы следует проводить пациентам с нарушением функции почек при применении ритонавира в качестве фармакокинетического усилителя вместе с другими ингибиторами ВИЧ-протеазы, включая атазанавир и саквинавир.
Влияние кларитромицина на фармакокинетику других лекарственных средств
Антиаритмические средства. Имеются сообщения о развитии желудочковой тахикардии по типу пируэт, возникшей при одновременном применении кларитромицина с хинидином или дизопирамидом. Рекомендуется проводить ЭКГ-мониторирование для своевременного выявления удлинения интервала Q–T. Во время терапии кларитромицином следует следить за концентрациями этих препаратов в плазме крови.
CYP 3A-связанные взаимодействия. Сочетанное применение кларитромицина, известного ингибитора фермента CYP3A, и препарата, главным образом метаболизирующегося CYP 3A, может привести к повышению концентрации последнего в плазме крови, что, в свою очередь, может усилить или продлить его терапевтический эффект и риск возникновения побочных реакций.
Следует соблюдать осторожность при применении кларитромицина пациентам, которые получают терапию лекарственными средствами — субстратами CYP 3A, особенно если CYP 3A-субстрат имеет узкий терапевтический диапазон (например карбамазепин) и экстенсивно метаболизируется этим энзимом.
Может потребоваться изменение дозы и, по возможности, тщательный мониторинг концентрации в плазме крови лекарственного средства, метаболизирующегося CYP 3A у пациентов, одновременно принимающих кларитромицин.
Известно (или предполагается), что такие лекарственные препараты или группы препаратов метаболизируются одним и тем же CYP 3A изоферментом: альпразолам, астемизол, карбамазепин, циклостазол, цизаприд, циклоспорин, дизопирамид, алкалоиды спорыньи, ловастатин, метилпреднизолон, мидазолам, омепразол, пероральные антикоагулянты (варфарин), пимозид, хинидин, рифамбутин, силденафил, симвастатин, такролимус, терфенадин, триазолам и винбластин, но этот список является неполным. Подобный механизм взаимодействия отмечен при применении фенитоина, теофиллина и вальпроата, метаболизирующихся другим изоферментом системы цитохрома Р450.
Омепразол. Применение кларитромицина в комбинации с омепразолом приводит к повышению равновесных концентраций омепразола. При применении только омепразола среднее значение рН желудочного сока при измерении в течение 24 ч составило 5,2, при одновременном применении омепразола с кларитромицином — 5,7.
Силденафил, тадалафил и варденафил. Существует вероятность повышения концентрации в плазме крови ингибиторов ФДЭ (силденафила, тадалафила и варденафила) при их одновременном применении с кларитромицином, что может потребовать снижения дозы ингибиторов ФДЭ.
Теофиллин, карбамазепин. Существует незначительное, но статистически значимое повышение концентрации теофиллина или карбамазепина в плазме крови при их одновременном применении с кларитромицином.
Толтеродин. Толтеродин главным образом метаболизируется 2D6-изоформой цитохрома Р450 (СYР 2D6). Однако в популяции пациентов без СYР 2D6 метаболизм происходит через СYР 3А. В этой популяции подавление СУР 3А приводит к значительному повышению концентрации толтеродина в плазме крови. У таких пациентов снижение дозы толтеродина может потребоваться при его применении с ингибиторами СYР 3А, такими как кларитромицин.
Триазолбензодиазепины (альпразолам, мидазолам, триазолам). Следует избегать одновременного применения перорального мидазолама и кларитромицина. При применении мидазолама с кларитромицином требуется проводить тщательный мониторинг пациента для своевременной коррекции дозы.
Необходимо соблюдать такие же меры при применении других бензодиазепинов, которые метаболизируются CYP 3A, включая триазолам и альпразолам. Для бензодиазепинов, элиминация которых не зависит от CYP 3A (темазепам, нитразепам, лоразепам), развитие клинически значимого взаимодействия с кларитромицином маловероятно.
Имеются сообщения о лекарственном взаимодействии и развитии побочных явлений со стороны ЦНС (такие как сонливость и спутанность сознания) при одновременном применении кларитромицина и триазолама. Следует наблюдать пациентов, учитывая возможность увеличения выраженности фармакологических эффектов со стороны ЦНС.
Другие виды взаимодействий
Колхицин. Колхицин является субстратом CYP 3A и Р-гликопротеина (Рgp). Известно, что кларитромицин и другие макролиды способны подавлять CYP 3A и Рgp. При одновременном применении кларитромицина и колхицина угнетение Рgp и CYP 3A кларитромицином может привести к повышению экспозиции колхицина. Необходимо наблюдать за состоянием здоровья пациентов по выявлению клинических симптомов токсичности колхицина. Дозу колхицина необходимо снизить при одновременном применении с кларитромицином пациентам с нормальной почечной и печеночной функцией. Сочетанное применение кларитромицина с колхицином пациентам с почечной или печеночной недостаточностью противопоказано (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ, ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Дигоксин. Дигоксин считается субстратом Р-гликопротеина (Рgp). Известно, что кларитромицин способен угнетать Рgp. При одновременном применении подавления Рgp может привести к повышению экспозиции дигоксина. При постмаркетинговом наблюдении сообщалось о повышении концентрации дигоксина в плазме крови пациентов, применявших кларитромицин одновременно с дигоксином. У некоторых пациентов развились признаки дигиталисной токсичности, в том числе потенциально летальные аритмии. Следует тщательно контролировать концентрацию дигоксина в плазме крови пациентов при его применении с кларитромицином.
Зидовудин. Одновременное применение таблеток кларитромицина немедленного высвобождения и зидовудина у ВИЧ-инфицированных пациентов может вызвать снижение равновесных концентраций зидовудина в плазме крови. Поскольку кларитромицин способен препятствовать абсорбции приема зидовудина при одновременном применении, этого во многом можно избежать путем соблюдения интервала между приемами кларитромицина и зидовудина. О таком взаимодействии при применении суспензии кларитромицина и зидовудина или дидеоксиназина детям не сообщалось.
Двусторонне направленные лекарственные взаимодействия
Атазанавир. Применение кларитромицина (500 мг 2 раза в сутки) с атазанавиром (400 мг 1 раз в сутки), которые являются субстратами и ингибиторами CYP 3A, приводило к увеличению экспозиции кларитромицина в 2 раза и уменьшению экспозиции 14-ОН-кларитромицина на 70% с увеличением AUС атазанавира на 28%. Поскольку кларитромицин имеет большой терапевтический диапазон, нет необходимости в снижении дозы для пациентов с нормальной функцией почек. Дозу кларитромицина необходимо снизить на 50% для пациентов с клиренсом креатинина 30–60 мл/мин и на 75% — у пациентов с клиренсом креатинина <30 мл/мин. Дозы кларитромицина >1000 мг/сут нельзя применять вместе с ингибиторами протеазы.
Блокаторы кальциевых каналов. Из-за риска возни кновения артериальной гипотензии с осторожностью следует применять кларитромицин одновременно с блокаторами кальциевых каналов, которые метаболизируются CYP 3A4 (верапамил, амлодипин, дилтиазем). При взаимодействии могут повышаться концентрации в плазме крови как кларитромицина, так и блокаторов кальциевых каналов. У пациентов, получавших кларитромицин вместе с верапамилом, отмечали артериальную гипотензию, брадиаритмию и лактоацидоз.
Итраконазол. Кларитромицин и итраконазол являются субстратами и ингибиторами CYP 3A, в связи с чем кларитромицин может повышать уровень в плазме крови итраконазола и наоборот. При применении итраконазола вместе с кларитромицином пациенты должны находиться под тщательным наблюдением для выявления проявлений или симптомов усиленного или пролонгированного фармакологического эффекта.
Саквинавир. Применение кларитромицина (500 мг 2 раза в сутки) с саквинавиром (мягкие желатиновые капсулы, 1200 мг 3 раза в сутки), которые являются субстратами и ингибиторами CYP 3A, у 12 здоровых добровольцев приводило к увеличению AUC равновесного состояния на 177% и Сmax на 187% по сравнению с применением только саквинавира. При этом AUC и Cmax кларитромицина увеличивались примерно на 40% по сравнению с применением только кларитромицина. Нет необходимости в коррекции доз, если оба лекарственные средства применять одновременно в течение ограниченного периода и в вышеуказанных дозах/лекарственных формах. Результаты исследования лекарственного взаимодействия с использованием мягких желатиновых капсул могут не соответствовать эффектам, которые наблюдаются при использовании саквинавира в форме твердых желатиновых капсул. Результаты исследования лекарственного взаимодействия с использованием только саквинавира могут не соответствовать эффектам, которые наблюдаются при терапии саквинавиром/ритонавиром. Если саквинавир применять вместе с ритонавиром, необходимо учитывать возможные эффекты ритонавира на кларитромицин (см. выше).
симптомы. Существующие сообщения указывают на то, что передозировка кларитромицина может привести к появлению симптомов со стороны ЖКТ. У одного пациента с биполярным психозом в анамнезе, принявшего 8 г кларитромицина, развились изменения когнитивного состояния, параноидальное поведение, гипокалиемия и гипоксемия.
Лечение: промывание желудка, симптоматическая терапия. Как и в случае с другими макролидами, маловероятно, чтобы гемодиализ или перитонеальный диализ существенно влияли на содержание кларитромицина в плазме крови.
в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С.