Иматиниб Гриндекс капсулы твердые 100 мг блистер, №120 Лекарственный препарат

действующее вещество: imatinib;

1 капсула твердая содержит 100 мг иматиниба (в виде иматиниба мезилата);

вспомогательные вещества: просолв (целлюлоза микрокристаллическая, кремния диоксид коллоидный безводный), кросповидон, тальк, магния стеарат;

капсула (корпус и крышечка): железа оксид красный (Е 172), железа оксид желтый (Е 172), титана диоксид (Е 171), желатин.

Капсулы твердые.

Основные физико-химические свойства: твердые желатиновые капсулы коричнево-оранжевого цвета. Содержание капсул — порошок от белого до светло-желтого или коричневато-желтого цвета.

Другие антинеопластические средства, ингибитор протеин-киназы. Код АТХ L01X E01.

Фармакодинамика.

Иматиниб является ингибитором протеинтирозинкиназы, который сильно подавляет тирозинкиназу Bcr-Abl in vitro, на клеточном и in vivo уровнях. Это соединение избирательно подавляет пролиферацию и стимулирует апоптоз в Bcr-Abl-позитивных клеточных линиях, а также в только что пораженных лейкемических клетках у пациентов с наличием в лейкоцитах филадельфийской хромосомы при хроническом положительном миелолейкозе (Ph+) и острой лимфобластной лейкемией.

In vivo соединение проявляет противоопухолевую активность при монотерапии на модели Bcr-Abl-позитивных опухолевых клеток у животных. Кроме того, иматиниб является мощным ингибитором рецептора тирозинкиназы относительно тромбоцитарного фактора роста (ТФР) и фактора эмбриональной клетки (ФЭК), с-Кit и подавляет ТФР- и ФЭК-опосредованные изменения со стороны клеток. In vitro иматиниб подавляет пролиферацию и стимулирует апоптоз в клетках желудочно-кишечной стромальной опухоли (ГИСТ), что выражается в активации мутации kit.

Конститутивная активация рецептора ТФР или Bcr-Abl протеинтирозинкиназы является результатом интеграции с различными белками или стимуляции синтеза ТФР, которые были задействованы в патогенезе MДС/MПЗ (миелодиспластических/миелопролиферативных заболеваний), ГЭС/ХЭЛ (гиперэозинофильного синдрома/хронической эозинофильной лейкемии) и DFSP (выпирающих дерматофибросарком). Иматиниб ингибирует сигнал к пролиферации клеток, сопровождающих дезактивированный ТФР и деятельность Bcr-Abl тирозинкиназы.

Эффективность препарата базируется на обычных гематологических и цитогенетических данных уровня ответа на лечение и продолжительности жизни без прогрессирования заболевания при ХМЛ, на обычных гематологических и цитогенетических данных уровня ответа при Ph+ОЛЛ, MДС/MПЗ (миелодиспластических/миелопролиферативных заболеваниях) и на объективном ответе при ГИСТ и DFSP (неоперабельной выпирающей дерматофибросаркоме).

Фармакокинетика.

Действие иматиниба изучалось при введении в диапазоне доз от 25 до 1000 мг. Фармакокинетические профили анализировались в 1-й день, а также на 7-й день или на 28-й день, когда было достигнуты равновесные концентрации иматиниба в плазме крови.

Всасывание

Средняя абсолютная биодоступность препарата составляет 98%.

Коэффициент вариации для AUC иматиниба в плазме крови имеет различные уровни у пациентов при пероральном приеме.

При назначении препарата с пищей с высоким содержанием жиров по сравнению с приемом натощак отмечается незначительное снижение степени всасывания (уменьшение С_maх иматиниба на 11% и увеличение t_maх на 1,5 часа с незначительным уменьшением AUC (7,4%)).

Влияние ранее перенесенного хирургического вмешательства на желудочно-кишечном тракте на всасывание препарата не изучали.

Распределение

По данным исследований in vitro, при клинически значимых концентрациях примерно 95% иматиниба связывается с белками плазмы крови (главным образом с альбумином и кислым α-гликопротеидом, в незначительной степени — с липопротеином).

Метаболизм

Главным метаболитом иматиниба, который циркулирует в кровяном русле, является N-деметилированное пиперазиновое производное, которое демонстрирует in vitro мощность, подобную мощности исходного вещества. Плазменная AUC для данного метаболита составляет только 16% AUC для иматиниба. Связывание с белками плазмы крови N-деметилированного метаболита подобно связыванию исходного соединения.

Иматиниб и N-деметилированный метаболит вместе составляют около 65% циркулирующей радиоактивности (AUC (_0–48)). Остальную часть циркулирующей радиоактивности составляют многочисленные второстепенные метаболиты.

По данным исследований in vitro установлено, что CYP3A4 является основным ферментом P450 человека, который катализирует биотрансформацию иматиниба. Из группы потенциальных препаратов для одновременного лечения (ацетаминофен, ацикловир, аллопуринол, амфотерицин, цитарабин, эритромицин, флуконазол, оксимочевина, норфлоксацин, пенициллин V) только эритромицин (IC₅₀ 50 мкм) и флуконазол (IC₅₀ 118 мкм) показали ингибирующее действие на метаболизм иматиниба, которое может иметь клиническое значение.

Иматиниб, по данным исследований in vitro, показал, что может быть конкурентным ингибитором маркера субстратов CYP2C9, CYP2D6 и CYP3A4/5. Значение К_i в микросомах печени человека составляло 27, 7,5 и 7,9 мкмоль/л соответственно. Максимальная концентрация иматиниба в плазме крови пациентов составляет 2-4 мкмоль/л, поэтому возможно торможение CYP2D6 и/или CYP3A4/5-метаболизма одновременно введенных лекарственных средств. Иматиниб не вмешивается в биотрансформацию 5-фторурацила, но тормозит метаболизм паклитаксела в результате конкурентного ингибирования CYP2C8 (K_i = 34,7 мкм). Такое значение К_і значительно выше, чем ожидаемая плазменная концентрация иматиниба у пациентов, поэтому нет оснований ожидать взаимодействия при одновременном введении 5-фторурацила или паклитаксела с иматинибом.

Выведение

После перорального применения ¹⁴С-меченного иматиниба примерно 81% выводится на протяжении 7 дней, с калом - 68% введенной дозы, с мочой - 13% дозы. В неизмененном виде выводится около 25% дозы (20% с калом и 5% с мочой). Остальное выводится в виде метаболитов.

Фармакокинетика в плазме крови

Период полувыведения t_1/2 иматиниба у здоровых добровольцев составляет примерно 18 часов, что подтверждает тот факт, что назначение препарата 1 раз в сутки является приемлемым. В диапазоне доз от 25 до 1000 мг наблюдается прямая линейная зависимость AUC от величины дозы. При введении повторных доз, которые назначают 1 раз в сутки, фармакокинетика иматиниба не меняется, кумуляция препарата при постоянном приеме дозы 1 раз в сутки составляла от 1,5 до 2,5 раза больше от начального значения.

Фармакокинетика у пациентов с гастроинтестинальными стромальными опухолями

У пациентов с ГИСТ экспозиция была в 1,5 раза выше, чем у пациентов с ХМЛ при применении той же дозы (400 мг). На основании предварительного анализа фармакокинетики у ГИСТ-пациентов были установлены три переменных (альбумин, лейкоциты и билирубин), имевших статистическое отношение к фармакокинетике иматиниба. Снижение уровня альбумина вызвало уменьшение клиренса (CL/F), а также более высокий уровень лейкоцитов, что привело к сокращению CL/F. Однако эти показатели не являются достаточно значимыми, чтобы корректировать дозы. В этой категории пациентов наличие метастазов в печени потенциально может привести к печеночной недостаточности и снижению метаболизма.

Фармакокинетика популяций

На основании фармакокинетических данных у пациентов с ХМЛ было установлено небольшое влияние возраста на объем распределения (12% увеличение у больных старше 65 лет). Это изменение нельзя считать клинически значимым. Было отмечено небольшое влияние массы тела на величину клиренса иматиниба; для пациентов с массой тела 50 кг средний клиренс составляет 8,5 л/час, а для пациентов с массой тела 100 кг средний клиренс возрастет до 11,8 л/час. Эти изменения не являются достаточным основанием для коррекции дозы, которую определяют в зависимости от массы тела. Фармакокинетика иматиниба не зависит также от пола.

Фармакокинетика у детей

Как и у взрослых пациентов, иматиниб у детей быстро всасывался после приема внутрь в обеих фазах исследований. Применение детям в дозах 260 и 340 мг/м²/сутки достигает такого же клинического значения, как дозы 400 мг и 600 мг у взрослых пациентов. Сравнение AUC _(0–24) на 8-й день и в 1-й день на уровне дозы 340 мг/м²/сутки выявило 1,7-разовое накопление после повторного приема 1 раз в сутки.

На основе обобщенного фармакокинетического анализа популяций детей с гематологическими расстройствами (ХМЛ, Ph+ОЛЛ или другие гематологические расстройства, которые лечились иматинибом) было установлено, что клиренс иматиниба повышается с увеличением площади поверхности тела. После корректировки влияния площади поверхности тела другие демографические факторы, такие как возраст, масса тела, индекс массы тела, не имеют клинически важного влияния на экспозицию иматиниба. Анализ подтверждает, что экспозиция иматиниба у детей, принимавших дозу 260 мг/м² 1 раз в сутки (без превышения дозы 400 мг 1 раз в сутки) или 340 мг/м² (без превышения дозы 600 мг 1 раз в сутки), была подобная таковой у взрослых пациентов, которые принимали иматиниб в дозе 400 мг или 600 мг 1 раз в сутки.

Пациенты с нарушением функции органов

Иматиниб и его метаболиты не выводятся почками в значительном объеме. Пациенты с легким и умеренным нарушением функции почек имеют более высокую плазменную экспозицию, чем пациенты с нормальной функцией почек. Рост составляет примерно 1,5–2 раза, что соответствует повышению в 1,5 раза уровня альфа-гликопротеина плазмы, с которым в значительной степени связывается иматиниб. Клиренс свободного препарата иматиниба является, вероятно, близким по значению у пациентов с почечной недостаточностью и нормальной функцией почек, поскольку почечная экскреция является второстепенным путем вывода иматиниба.

Хотя результаты фармакокинетического анализа показали наличие значительной межличностной вариабельности, средняя экспозиция иматиниба ни была повышенной у пациентов с различными степенями нарушения функции печени по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени.

• Лечение пациентов (взрослых и детей) с впервые диагностированной положительной (Ph+) (с наличием в лейкоцитах филадельфийской хромосомы (bcr-abl)) хронической миелоидной лейкемией (ХМЛ), для которых трансплантация костного мозга не рассматривается как первая линия терапии;
• лечение пациентов (взрослых и детей) с (Ph+ХМЛ) в хронической фазе после неудачной терапии интерфероном альфа или в фазе акселерации, или в фазе бластного криза заболевания;
• в составе химиотерапии взрослых пациентов с впервые диагностированной положительной острой лимфобластной лейкемией (Ph+ОЛЛ) с наличием в лейкоцитах филадельфийской хромосомы;
• в качестве монотерапии взрослых пациентов с острой лимфобластной лейкемией (Ph+ОЛЛ) в стадии рецидива или такой, которая трудно поддается лечению;
• лечение взрослых пациентов с миелодиспластическими/миелопролиферативными заболеваниями (МДС/МПЗ), связанными с перестройкой гена рецептора фактора роста тромбоцитов (ФРТ);
• лечение взрослых с гиперэозинофильным синдромом (ГЭС) и/или хронической эозинофильной лейкемией (ХЭЛ) с перестройкой генов FIP1L1–PDGFRα;
• лечение взрослых пациентов с Kit (CD117)-позитивными неоперабельными и/или метастатическими злокачественными желудочно-кишечными стромальными опухолями (ГИСТ);
• адъювантная терапия взрослых пациентов, у которых существует высокий риск рецидива Kit (CD117)-позитивных злокачественных желудочно-кишечных стромальных опухолей (ГИСТ) после резекции (пациенты, у которых существует низкий или минимальный риск, могут не получать адъювантную терапию);
• лечение взрослых пациентов с неоперабельной выпирающей дерматофибросаркомой (DFSP) и взрослых пациентов с рецидивирующей и/или метастатической дерматофибросаркомой (DFSP), которые не могут быть удалены хирургическим путем.

Влияние иматиниба на результат трансплантации костного мозга не выяснено.

У взрослых и детей эффективность иматиниба оценивается на основе данных о частоте общего гематологического и цитогенетического ответа и выживаемости без прогрессирования при ХМЛ, о частоте гематологического и цитогенетического ответа при Ph+ОЛЛ, MДС/MПЗ, о частоте гематологического ответа при ГЭС/ХЭЛ и о частоте объективного ответа у взрослых пациентов с неоперабельными и/или метастатическими ГИСТ и DFSP, а также выживаемости без прогрессирования при адъювантной терапии пациентов с ГИСТ. Опыт применения иматиниба у пациентов с MДС/MПЗ, ассоциированными с реаранжировкой гена PDGFR, очень ограничен. За исключением впервые диагностированной ХМЛ в хронической фазе контролируемых исследований, которые доказывали бы клиническую пользу или увеличение выживаемости, при этих заболеваниях не проводилось.

Гиперчувствительность к активному веществу или вспомогательным веществам, которые входят в состав препарата.

Лекарственные средства, которые могут повышать концентрацию иматиниба в плазме крови

Вещества, которые подавляют активность изофермента CYP3A4 цитохрома Р450 (например индинавир, лопинавир/ритонавир, саквинавир, телапревир, нелфинавир, боцепревир; противогрибковые препараты, включая кетоконазол, итраконазол, позаконазол, вориконазол; макролиды, такие как эритромицин, кларитромицин, телитромицин), могут снижать метаболизм и повышать концентрацию иматиниба в плазме крови. Отмечалось существенное повышение концентрации иматиниба (среднее значение С_max и AUC повышалось на 26% и 40% соответственно) у здоровых добровольцев, когда препарат назначали одновременно с разовой дозой кетоконазола (ингибитор CYP3A4). Следует соблюдать осторожность при назначении иматиниба одновременно с ингибиторами класса CYP3A4.

Лекарственные средства, которые могут снижать концентрацию иматиниба в плазме крови

Вещества, которые являются индукторами активности CYP3A4 (например дексаметазон, фенитоин, карбамазепин, рифампицин, фенобарбитал, фосфенитоин, примидон или Hypericum perforatum, известный также как сусло Св. Джона), могут значительно снижать концентрации иматиниба в плазме крови, потенциально повышая риск неэффективности лечения.

При предварительном назначении многократных доз рифампицина (600 мг) с последующим разовым назначением иматиниба в дозе 400 мг наблюдалось снижение максимальной концентрации (C_max) и площади под кривой «концентрация-время» от 0 до ∞ (AUC0-∞) на 54% и 74% соответственно, по сравнению с соответствующими показателями при режиме без назначения рифампицина. Подобные результаты наблюдались у пациентов со злокачественной опухолью — глиомой, которые принимали иматиниб при применении ферментиндуцирующих противоэпилептических препаратов, таких как карбамазепин, окскабазепин и фенитоин. AUC иматиниба в плазме крови снижалось на 73% по сравнению с пациентами, которые не принимали ферментиндуцирующих противоэпилептических препаратов. Следует избегать одновременного применения рифампицина или других мощных индукторов CYP3A4 и иматиниба.

Лекарственные средства, концентрация которых может изменяться под влиянием иматиниба

Повышает среднее значение С_max и AUC симвастатина (субстрат CYP3A4) в 2 и 3,5 раза соответственно, что указывает на угнетение CYP3A4 иматинибом. Поэтому следует с осторожностью назначать иматиниб одновременно с субстратами CYP3A4 с узким терапевтическим профилем (такими как циклоспорин или пимозид, такролимус, сиролимус, эрготамин, диэрготамин, фентанил, алфентанил, терфенадин, бортезомиб, доцетаксел, хинидин), а пациентов необходимо предупреждать об этом, чтобы избежать или ограничить применение лекарственных средств, содержащих парацетамол. Иматиниб может повышать концентрацию в плазме крови других лекарственных средств, метаболизированных CYP3A4 (триазолбензодиазепинов, дигидропиридинов и других блокаторов кальциевых каналов, определенных ингибиторов HMG-CoA, таких как статины и т. д.).

Из-за известного повышенного риска кровотечения в связи с применением иматиниба (таких как кровоизлияние) пациенты, которые требуют применения антикоагулянтов, должны получать низкомолекулярный или стандартный гепарин, а не производные кумарина, такие как варфарин.

In vitro иматиниб ингибирует активность изофермента CYP2D6 цитохрома Р450 в концентрациях, подобных концентрациям, влияющим на активность CYP3A4. Иматиниб в дозе 400 мг 2 раза в сутки оказывает ингибирующее влияние на CYP2D6-опосредованный метаболизм метопролола с повышением C_max и AUC метопролола примерно на 23% (90% ДИ [1,16–1,30]). Коррекция дозы, очевидно, не нужна при одновременном введении иматиниба и субстратов CYP2D6, однако рекомендуется осторожность в отношении субстратов CYP2D6 с узким терапевтическим диапазоном, таких как метопролол. Для пациентов, которые применяют метопролол, следует рассмотреть вопрос о клиническом мониторинге.

In vitro иматиниб ингибирует О-глюкуронизацию парацетамола (K_i значение 58,5 мкмоль/л). Такое торможение не наблюдалось in vivo после введения 400 мг иматиниба и 1000 мг парацетамола. Высокие дозы иматиниба и парацетамола не изучали.

Таким образом, при одновременном применении высоких доз иматиниба и парацетамола необходима осторожность.

У пациентов после тиреоидэктомии, принимающих левотироксин, плазменная экспозиция левотироксина может снижаться при одновременном введении иматиниба. В таких случаях рекомендуется соблюдать осторожность. Однако механизм обнаруженного взаимодействия в настоящее время неизвестен.

Существует клинический опыт одновременного применения иматиниба с химиотерапией у пациентов с Ph+ОЛЛ, но характеристики взаимодействия между лекарственными средствами для иматиниба и химиотерапевтических режимов недостаточно определены. Могут усиливаться побочные явления иматиниба, а именно — гепатотоксичность, миелосупрессия или другие; сообщали также, что одновременный прием L-аспарагиназы может усиливать токсическое воздействие на печень. Таким образом, применение иматиниба в составе комбинации требует мер предосторожности.

При назначении иматиниба одновременно с другими препаратами существует потенциальный риск взаимодействия. Следует соблюдать осторожность при применении иматиниба с ингибиторами протеазы, азольными противогрибковыми средствами, некоторыми макролидами (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»), субстратами CYP3А4 с узким терапевтическим диапазоном (таким как циклоспорин, пимозид, такролимус, сиролимус, эрготамин, диерготамин, фентанил, алфентанил, терфенадин, бортезомиб, доцетаксел, хинидин) или варфарином и другими производными кумарина.

При одновременном введении иматиниба с лекарственными средствами, которые индуцируют CYP3A4 (например, с дексаметазоном, фенитоином, карбамазепином, рифампицином, фенобарбиталом или зверобоем обычным), экспозиция иматиниба может значительно уменьшаться, потенциально повышая риск неэффективности терапии. Таким образом, следует избегать одновременного применения сильных индукторов CYP3A4 и иматиниба.

Гипотиреоз

Клинические случаи гипотиреоза были зарегистрированы у пациентов после тиреоидэктомии, получающих заместительную терапию левотироксином, во время лечения иматинибом. У таких пациентов следует тщательно контролировать уровень тиреотропного гормона (ТТГ).

Гепатотоксичность

Метаболизм иматиниба осуществляется в основном в печени, и только 13% метаболизируется почками. У пациентов с печеночной дисфункцией (легкой, умеренной или тяжелой степени) следует тщательно контролировать уровень показателей периферической крови и печеночных ферментов. Следует иметь в виду, что пациенты с ГИСТ могут иметь метастазы в печень, что может привести к печеночной недостаточности.

Наблюдалось повреждение печени, включая печеночную недостаточность и некроз печени.

При комбинированной терапии иматиниба с высокими дозами химиотерапевтических препаратов наблюдались серьезные нарушения функции печени. Следует тщательно контролировать функцию печени в связи с тем, что иматиниб вместе с химиотерапией может привести к ее дисфункции.

Задержка жидкости

О случаях выраженной задержки жидкости (плевральный выпот, отек, отек легких, асцит, поверхностные отеки) сообщали примерно у 2,5% пациентов с впервые выявленной ХМЛ, которые применили иматиниб. Поэтому рекомендуется регулярно проверять массу тела пациентов. В случае внезапного быстрого увеличения массы тела следует провести тщательное обследование пациента и при необходимости назначить соответствующие поддерживающие и терапевтические мероприятия. В ходе клинических исследований наблюдалась повышенная частота таких случаев у пациентов пожилого возраста и пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе. Поэтому рекомендуется соблюдать осторожность при применении иматиниба у пациентов с дисфункцией сердца.

Пациенты с заболеваниями сердца

Следует тщательно наблюдать за пациентами с заболеваниями сердца, факторами риска сердечной недостаточности или почечной недостаточностью в анамнезе. Пациентов с любыми признаками и симптомами, свидетельствующими о сердечной или почечной недостаточности, следует тщательно обследовать и назначать соответствующую терапию.

У пациентов с гиперэозинофильным синдромом (ГЭС) со скрытой инфильтрацией ГЭС-клеток в миокарде наблюдались единичные случаи кардиогенного шока/левожелудочковой дисфункции, которые были связаны с ГЭС-дегрануляцией клеток до начала терапии иматинибом. Эти явления были обратимыми при применении системных стероидов, мер по поддержке кровообращения и временной отмены иматиниба. Побочные реакции со стороны сердца при применении иматиниба наблюдались редко. До начала терапии следует тщательно оценить отношение польза/риск терапии иматинибом в популяции ГЭС/ХЭЛ. Миелодиспластические/миелопролиферативные заболевания с генной реаранжировкой РТФР, возможно, были связаны с высоким уровнем эозинофилов. Пациентов с ГЭС/ХЭЛ и пациентов с MДС/MПЗ, связанных с высоким уровнем эозинофилов, до начала терапии иматинибом следует проконсультировать у кардиолога, провести им эхокардиограмму и определить уровень тропонина сыворотки крови. Если наблюдаются патологические реакции, рекомендуется наблюдение кардиолога и профилактическое применение системных стероидов (1–2 мг/кг) в течение 1–2 недель как сопутствующая с иматинибом терапия на этапе начальной фазы лечения.

Желудочно-кишечные кровотечения

В ходе исследований у пациентов с неоперабельными и/или метастатическими ГИСТ были зарегистрированы желудочно-кишечные и интратуморальные кровотечения. Исходя из имеющихся данных, отсутствуют факторы предрасположенности (например, размер опухоли и ее локализации, нарушения свертываемости крови), которые увеличивали риск возникновения любого типа кровотечения у пациентов с ГИСТ. Поскольку увеличение кровоснабжения и склонность к кровотечению являются частью клинической картины и клинического течения ГИСТ, следует применять стандартную практику и процедуры для мониторинга и лечения всех пациентов с кровотечением.

Дополнительно имелись сообщения о сосудистой эктазии антрального отдела желудка, редкой причине желудочно-кишечного кровотечения, во время постмаркетингового наблюдения у пациентов с ХМЛ, ОЛЛ и другими заболеваниями. В случае необходимости можно рассмотреть вопрос о прекращении применения иматиниба.

Синдром лизиса опухоли

В связи с возможным возникновением синдрома лизиса опухоли рекомендуется коррекция клинически выраженной дегидратации и высоких уровней мочевой кислоты до начала терапии иматинибом.

Реактивация гепатита В

У пациентов, являющихся хроническими носителями вируса гепатита B, наблюдалась реактивация данного вируса после применения Bcr-Abl ингибиторов тирозинкиназы. В некоторых случаях отмечено развитие острой печеночной недостаточности или фульминантного гепатита, когда необходима трансплантация печени, иначе наступает летальный исход.

Перед началом терапии иматинибом пациентов следует обследовать на наличие HVB инфекции. Пациентам с положительным результатом серологического тестирования гепатита B (в т.ч. при активном инфекционном процессе) перед началом терапии и пациентам с положительным тестом на инфекцию HVB во время лечения следует консультироваться у специалистов по лечению заболеваний печени и инфекционного гепатита B. Состояние пациента, который является носителем вируса гепатита B, при необходимости лечения иматинибом следует тщательно контролировать на предмет развития признаков и симптомов активного инфекционного процесса как во время терапии препаратом, так и в течение нескольких месяцев после ее окончания.

Фототоксичность

Следует уменьшить или избегать воздействия прямых солнечных лучей из-за риска фототоксичности, связанного с применением иматиниба. Пациента следует информировать о таких мерах предосторожности как использование защитной одежды и нанесение солнцезащитного крема с высоким солнцезащитным фактором (SPF).

Тромботическая микроангиопатия

Ингибиторы тирозинкиназы BCR-ABL (ИТК) были ассоциированы с тромботической микроангиопатией (TMA), включая отчеты об отдельных случаях применения иматиниба. Если у пациента, получающего иматиниб, появляются лабораторные или клинические показатели, связанные с ТМА, лечение следует прекратить, и должна быть осуществлена тщательная оценка ТМА, включая активность ADAMTS13 и определение анти­ADAMTS13-­антител. Если анти­ADAMTS13-антитела повышены в сочетании с низкой активностью ADAMTS13, лечение иматинибом продолжать не следует.

Лабораторные тесты

Во время терапии иматинибом необходимо регулярно проводить развернутый анализ крови. Лечение иматинибом пациентов с хроническим миелолейкозом связано с развитием нейтропении или тромбоцитопении. Однако возникновение этих видов цитопении зависит от стадии заболевания, в которой проводится лечение, и чаще возникает у пациентов с ХМЛ в фазе акселерации или фазе бластного криза по сравнению с пациентами с ХМЛ в хронической фазе. Лечение иматинибом в случае возникновения нейтропении и тромбоцитопении можно прекратить или уменьшить дозу (см. раздел «Способ применения и дозы»).

У пациентов, которые применяют иматиниб, необходимо регулярно контролировать функцию печени (трансаминазы, билирубин, щелочная фосфотаза).

У пациентов с нарушением функции почек экспозиции иматиниба в плазме выше, чем у людей с нормальной функцией почек, возможно, вследствие повышенного уровня в плазме альфа-кислого гликопротеина, белка, который связывается с иматинибом. Пациентам с нарушением функции почек следует применять минимальную начальную дозу. Следует с осторожностью лечить пациентов с тяжелой почечной недостаточностью. При непереносимости дозу следует уменьшить (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Долгосрочное лечение иматинибом может быть связано с клинически значимым снижением функций почек. По этой причине перед лечением иматинибом следует оценить функции почек и тщательно контролировать во время терапии, уделяя особое внимание пациентам с риском нарушения деятельности почек. Если наблюдаются нарушения деятельности почек, следует назначить соответствующий уход и лечение в соответствии со стандартными указаниями по лечению.

Сообщалось о случаях задержки развития у детей и детей препубертатного возраста, получавших иматиниб. Долгосрочное влияние длительного лечения иматинибом на развитие детей неизвестно. Таким образом, рекомендуется проводить тщательный контроль за развитием детей, получающих иматиниб.

Безопасность и эффективность применения иматиниба детям не установлены. В настоящие время существуют только ограниченные данные, которых не достаточно для рекомендации применения препарата детям.

Нет опыта применения иматиниба детям с ОМЛ до 2 лет, а также детям с Ph+ОЛЛ до 1 года. Опыт лечения детей с МДС/МПЗ, выпирающей дерматофибросаркомой, ГИСТ и ГЭС/ХЭЛ очень ограничен.

Безопасность и эффективность применения иматиниба детям (до 18 лет) с МДС/МПЗ, DFSP, ГИСТ и ГЭС/ХЭЛ в ходе клинических исследований установлена не была. Имеющиеся в настоящее время опубликованные данные не позволяют дать рекомендации по дозировке.

Лечение назначает врач, имеющий опыт лечения пациентов со злокачественными гематологическими заболеваниями и злокачественными опухолями.

Препарат принимать внутрь во время еды, запивая большим количеством воды для минимизации риска желудочно-кишечных осложнений. Препарат в дозах 400–600 мг применять 1 раз в сутки, тогда как препарат в суточной дозе 800 мг следует применять по 400 мг 2 раза в сутки, утром и вечером.

Для пациентов (в т. ч. детей), которые не могут проглотить капсулу, ее содержимое можно растворить в 1 стакане воды или яблочного сока. Поскольку есть данные о репродуктивной токсичности препарата и потенциальном риске для фертильности человека, женщинам репродуктивного возраста, которые открывают капсулы, следует быть осторожными для предотвращения контакта препарата с кожей и слизистыми оболочками. После вскрытия капсулы руки необходимо немедленно вымыть.

Дозы при ХМЛ для взрослых пациентов.

Рекомендуемая доза для пациентов с хронической миелоидной лейкемией (ХМЛ) в хронической фазе составляет 400 мг/сутки, в фазе бластного криза и фазе акселерации — 600 мг/сутки.

Хроническая фаза ХМЛ дифференцируется по следующим критериям: бластные формы 100×10⁹/л.

Фаза акселерации дифференцируется по наличию одного из следующих показателей: бластные формы ≥15%, но 9/л, что не связано с лечением.

Фаза бластного криза дифференцируется по наличию бластов ≥30% в крови и костном мозге или наличию некостномозговых болезней, за исключением гепатоспленомегалии.

Лечение должно продолжаться до тех пор, пока наблюдается клинический эффект. Эффект от прекращения лечения после достижения полного цитогенетического ответа не изучен.

Вопрос о повышении дозы с 400 мг до 600 мг для пациентов с хронической фазой заболевания и с 600 мг до максимальной дозы 800 мг (назначать по 400 мг дважды в сутки) для пациентов с заболеванием в фазе акселерации или в фазе бластного криза может быть рассмотрен при условии отсутствия выраженных побочных реакций и выраженных нейтропении и тромбоцитопении, которые не связаны с основным заболеванием, и при следующих состояниях: прогрессирование заболевания (на любой стадии); отсутствие достаточного гематологического ответа после 3 месяцев лечения; потеря предварительно достигнутого гематологического и/или цитогенетического ответа или отсутствие цитогенетического ответа на лечение после 12 месяцев терапии. Пациенты подлежат тщательному контролю после повышения дозы, так как повышается частота возникновения побочных реакций при повышенных дозах.

Дозы при ХМЛ для детей.

Дозы для детей определять в соответствии с площадью поверхности тела (мг/м²). Для детей с хронической фазой ХМЛ и фазой акселерации соответственно рекомендуемая доза составляет 340 мг/м² в сутки (доза не должна превышать 800 мг). Препарат можно назначать один раз в сутки или суточную дозу можно разделить на 2 приема — утром и вечером. Рекомендуемая доза базируется на исследованиях, проведенных на небольшом количестве педиатрических больных. Нет опыта применения препарата детям до 2 лет.

При отсутствии у детей серьезных побочных реакций и серьезных нарушений, связанных с лейкемией, нейтропенией или тромбоцитопенией, дозу постепенно можно увеличивать с 340 мг/м² в сутки до 570 мг/м² в сутки (доза не должна превышать 800 мг) в следующих случаях: прогрессирование болезни (на любой стадии); отсутствие достаточного гематологического ответа после 3 месяцев лечения; отсутствие цитогенетического ответа на лечение после 12 месяцев терапии; потеря предварительно достигнутого гематологического и/или цитогенетического ответа. Пациенты подлежат тщательному контролю после повышения дозы, так как повышается частота возникновения побочных реакций при повышенных дозах.

Дозы при Ph+ОЛЛ для взрослых пациентов.

Рекомендуемая доза для пациентов с острой лимфобластной лейкемией (Ph+ОЛЛ) составляет 600 мг/сутки. Пациенты подлежат тщательному контролю на любой фазе болезни.

Схема лечения: препарат эффективен и безопасен в дозе 600 мг/сутки в комбинации с химиотерапией в фазе индукции, консолидации, при поддерживающей химиотерапии для взрослых пациентов с острой лимфобластной лейкемией (Ph+ОЛЛ). Продолжительность лечения может изменяться при применении различных программ лечения, но более длительная экспозиция имела более выраженный результат.

Взрослым пациентам с рецидивом заболевания или если Ph+ОЛЛ трудно поддается лечению, следует применять препарат как монотерапию в дозе 600 мг/сутки, что является безопасным и эффективным и может продолжаться, пока имеется прогрессирование заболевания.

Дозы при МДС/МПЗ.

Рекомендуемая доза для пациентов с МДС/МПЗ составляет 400 мг/сутки.

Продолжительность лечения: на данное время завершено только одно клиническое исследование; лечение иматинибом продолжается до прогрессирования заболевания. На момент проведения анализа медиана продолжительности лечения составляла 47 месяцев (24 дня — 60 месяцев).

Дозы при ГЭС и ХЭЛ.

Рекомендуемая доза для пациентов с ГЭС/ХЭЛ составляет 100 мг/сутки.

Увеличение дозы со 100 мг до 400 мг может быть рассмотрено для пациентов, у которых не наблюдается побочных реакций, и если ответ на лечение недостаточно эффективен.

Лечение может продолжаться, пока наблюдается улучшение состояния пациента.

Дозы при злокачественных опухолях стромы органов пищеварительного тракта.

Рекомендуемая доза для пациентов с неоперабельными и/или метастатическими злокачественными опухолями стромы органов пищеварительного тракта составляет 400 мг/сутки.

Целесообразность увеличения дозы с 400 мг до 600 мг или 800 мг в сутки может быть рассмотрена для пациентов, у которых не наблюдается побочных реакций, и если ответ на лечение недостаточно эффективен.

Продолжительность лечения. Лечение пациентов со злокачественными опухолями стромы органов пищеварительного тракта следует продолжать, пока заболевание прогрессирует. Медиана продолжительности лечения составляет 7 месяцев (от 7 дней до 13 месяцев). Эффект прекращения лечения после достижения ответа не изучался.

Рекомендуемая доза для адьювантной терапии взрослых пациентов при резекции ГИСТ составляет 400 мг/сутки. Оптимальная продолжительность лечения не установлена. Длительность лечения в ходе клинических исследований, которые проводились с целью обоснования применения препарата при этом показании, составляла 36 месяцев.

Дозы при DFSP.

Рекомендуемая доза для пациентов с дерматофибросаркомами (DFSP) составляет 800 мг/сутки.

Коррекция дозы при появлении побочных реакций.

Негематологические побочные реакции.

Если при терапии появляются тяжелые негематологические побочные реакции, лечение следует прекратить до выяснения причин возникновения реакций. Лечение может быть возобновлено после выяснения и устранения причин, спровоцировавших возникновение побочных реакций.

При уровне билирубина, более чем в 3 раза превышающем верхнюю границу нормы, или повышении уровня печеночных трансаминаз более чем в 5 раз по сравнению с верхней границей нормы следует прекратить терапию до снижения превышения уровня билирубина 2/сутки.

Гематологические побочные реакции.

При развитии выраженной нейтропении и тромбоцитопении рекомендуется снизить дозу препарата или прекратить лечение, как указано в таблице 1.

Таблица 1

Печеночная недостаточность. Иматиниб метаболизируется главным образом в печени. Пациентам с легким, умеренным и тяжелым нарушением функции печени препарат следует назначать в минимальной рекомендуемой дозе 400 мг. Если схема лечения допускает, дозу можно уменьшить.

Классификация печеночной недостаточности (таблица 2):

Таблица 2

ВГН — верхняя граница нормы.

АСТ — аспартатаминотрансфераза.

Почечная недостаточность.

Пациентам с нарушением функции почек или тем, кто находится на диализе, препарат следует назначать в минимальной рекомендованной начальной дозе 400 мг 1 раз в сутки. Однако таким пациентам препарат следует назначать с осторожностью. Дозу можно уменьшить при непереносимости препарата или повысить при недостаточной эффективности.

Пациенты пожилого возраста.

У пациентов пожилого возраста фармакокинетика не исследовалась. В клинических исследованиях, включавших 20% пациентов старше 65 лет, различий в фармакокинетике препарата, связанных с возрастом, не наблюдалось. Поэтому специальные рекомендации относительно дозирования препарата для лиц пожилого возраста отсутствуют.

Пациенты с терминальной стадией злокачественного процесса могут находиться в таком состоянии, при котором трудно оценить причинную связь побочных эффектов из-за наличия большого количества симптомов основного заболевания, его прогрессирования и одновременного назначения многих препаратов.

В ходе клинических исследований с участием пациентов с ХМЛ отмена препарата, связанная с нежелательными реакциями на препарат, наблюдалась у 2,4% впервые диагностированных пациентов, у 4% пациентов в поздней хронической фазе при неэффективности терапии интерфероном, у 4% пациентов в фазе акселерации после неэффективной терапии интерфероном и у 5% пациентов с бластным кризом после неэффективной терапии интерфероном. В случае ГИСТ исследуемый препарат был отменен из-за связанных с лекарственным средством побочных реакций у 4% пациентов.

Нежелательные реакции были подобными при всех показаниях, за исключением двух. У пациентов с ХМЛ наблюдалось больше случаев миелосупрессии, чем у пациентов с желудочно-кишечными стромальными опухолями, вероятно, в связи с основным заболеванием. В ходе исследования с участием пациентов с неоперабельными и/или метастатическими желудочно-кишечными стромальными опухолями у 7 (5%) пациентов развилось желудочно-кишечное кровотечение 3/4 степени в соответствии с общими токсикологическими критериями (СТС), внутриопухолевые кровоизлияния (3 пациента) или и то, и другое (1 пациент). Место размещения опухоли ЖКТ может быть источником ЖК-кровотечений. ЖКТ и опухолевые кровотечения могут быть серьезными и иногда летальными. При обоих заболеваниях чаще всего (≥ 10%) сообщалось о таких связанных с исследуемым препаратом нежелательных реакциях, как легкая тошнота, рвота, диарея, боль в животе, утомляемость, мышечные спазмы и высыпания. Поверхностный отек был частым при всех исследованиях и описывался преимущественно как параорбитальный отек или отек нижних конечностей. Однако эти отеки редко были тяжелыми и могли лечиться с помощью диуретиков, других поддерживающих мер или уменьшения дозы иматиниба.

При применении иматиниба в сочетании с высокими дозами химиотерапии у пациентов с Ph+ОЛЛ наблюдались проявления токсического воздействия на печень в виде повышения уровня трансаминаз и гипербилирубинемии. Учитывая ограниченные данные по безопасности, побочные реакции у детей, о которых сообщалось ранее, сопоставимы с профилем безопасности у взрослых пациентов с Ph+ОЛЛ. Профиль безопасности для детей с Ph+ОЛЛ был очень ограниченным, однако новой информации о безопасности выявлено не было.

Различные нежелательные реакции, такие как плевральный выпот, асцит, отек легких и быстрое увеличение массы тела с поверхностным отеком или без, могут вместе быть описаны как задержка жидкости. Эти реакции можно обычно лечить путем временного приостановления приема иматиниба или с помощью диуретиков и других соответствующих поддерживающих мероприятий. Однако порой эти реакции могут быть серьезными или опасными для жизни, а некоторые реакции, развившиеся у пациентов с бластным кризом, имели летальный исход (в клиническом анамнезе пациента были плевральный выпот, застойная сердечная недостаточность и почечная недостаточность). В ходе педиатрических клинических исследований не было особых, связанных с безопасностью препарата случаев.

Побочные реакции, которые возникали чаще, чем единичные случаи, классифицированы по классам систем органов и частоте с использованием условных обозначений: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, < 1/10); нечасто (≥ 1/1000, < 1/100) редко (≥ 1/10 000, < 1/1000); очень редко (< 1/10 000), неизвестной частоты (невозможно установить по имеющимся данным).

Нежелательные реакции и их частота приведены в таблице 3.

Таблица 3

* Данные типы реакций были зафиксированы, главным образом в постмаркетинговый период применения иматиниба. Они включают спонтанные сообщения о случаях, а также серьезные побочные эффекты, которые наблюдались во время длительных исследований, программ с расширенным доступом, исследований клинической фармакологии и испытательных исследованиях применения вне утвержденных показаний. Поскольку данные реакции наблюдались в популяциях неопределенного размера, не всегда возможно достоверно определить их частоту или установить причинно-следственную связь с применением иматиниба.

¹О пневмонии чаще сообщали у пациентов с трансформируемой ХМЛ и пациентов с желудочно-кишечными стромальными опухолями.

²О головной боли чаще всего сообщали у пациентов с желудочно-кишечными стромальными опухолями.

³На основе расчета пациенто-лет нарушение функции сердца, в том числе застойная сердечная недостаточность, чаще всего наблюдались у пациентов с трансформируемой ХМЛ, чем с хронической ХМЛ.

⁴Ощущение прилива крови чаще наблюдалось у пациентов с желудочно-кишечными стромальными опухолями, а кровотечения (гематомы, геморрагии) — у пациентов с желудочно-кишечными стромальными опухолями и трансформируемой ХМЛ (ХМЛ-АР и ХМЛ-ВС).

⁵О плевральном выпоте чаще сообщали у пациентов с желудочно-кишечными стромальными опухолями и пациентов с трансформируемой ХМЛ (ХМЛ-АР и ХМЛ-ВС), чем у пациентов с хронической ХМЛ.

^{6 + 7}Боль в животе и желудочно-кишечные кровотечения возникали часто у пациентов с желудочно-кишечными стромальными опухолями.

⁸Сообщали о некоторых летальных случаях печеночной недостаточности и некроза печени.

⁹Костно-скелетные боли во время лечения иматинибом или после отмены наблюдались в постмаркетинговом периоде.

¹⁰Костно-скелетные боли и подобные реакции чаще наблюдались у пациентов с ХМЛ, чем у пациентов с желудочно-кишечными стромальными опухолями.

¹¹Сообщали о летальных случаях у пациентов с поздними стадиями заболевания, тяжелыми инфекциями, тяжелой нейтропенией и другими серьезными сопутствующими расстройствами.

Гепатотоксичность

Гепатотоксичность, иногда с выраженной симптоматикой, наблюдалась в ходе доклинических и клинических исследований. Наблюдалось повышение уровней трансаминаз, редко — повышение уровня билирубина. Симптомы появлялись в течение первых 2 месяцев лечения, хотя в некоторых случаях — на 6–12 месяце лечения, и обычно исчезали через 1–4 недели после прекращения лечения.

Отклонение от нормы в результатах лабораторного обследования

Общий анализ крови

При ХМЛ цитопения, в частности нейтропения и тромбоцитопения, были постоянными во всех исследованиях по свидетельству высокой частоты при применении высоких доз ≥ 750 мг (исследования фазы I). Однако следует отметить, что появление нейтропении также имеет четкую взаимосвязь со стадией заболевания; частота нейтропении 3 или 4 степени (АКН 9/л) и тромбоцитопении (количество тромбоцитов 9/л) была в 4–6 раз выше при бластном кризе и в фазе акселерации (59–64% и 44–63% для нейтропении и тромбоцитопении соответственно) по сравнению с таковыми у пациентов с впервые диагностированной хронической фазой ХМЛ (16,7% нейтропения и 8,9% тромбоцитопения). При впервые диагностированной хронической фазе ХМЛ нейтропения 4 степени (АКН 9/л) и тромбоцитопения (количество тромбоцитов 9/л) наблюдались у 3,6% и

В ходе исследования с участием пациентов с неоперабельными и/или метастатическими желудочно-кишечными стромальными опухолями анемия 3 или 4 степени обнаружена у 5,4% и 0,7% пациентов соответственно и, по крайней мере, у некоторых из этих пациентов могла быть связана с желудочно-кишечными или внутриопухолевыми кровотечениями. Нейтропения 3 и 4 степени наблюдалась у 7,5% и 2,7% пациентов соответственно, а тромбоцитопения 3 степени — у 0,7% пациентов. Ни у одного из пациентов не развилась тромбоцитопения 4 степени. Уменьшение количества лейкоцитов и нейтрофилов наблюдалось преимущественно в течение первых шести недель терапии; в дальнейшем показатели оставались относительно стабильными.

Биохимический анализ крови

Выраженное повышение уровня трансаминаз ((<5 %) или билирубина (<1 %) наблюдалось у пациентов с ХМЛ и в большинстве случаев лечилось путем уменьшения дозы или перерыва в терапии (медиана продолжительности этих эпизодов составляла примерно 1 неделю). Лечение было окончательно прекращено из-за отклонения от нормы лабораторных показателей функции печени меньше чем у 1 % пациентов с ХМЛ. У пациентов с желудочно-кишечными стромальными опухолями наблюдалось в 6,8 % случаев повышение уровня АЛТ (аланинаминотрансферазы) 3 или 4 степени и в 4,8 % случаев повышение уровня АСТ (аспартатаминотрансферазы) 3 или 4 степени. Повышение уровня билирубина отмечалось меньше чем у 3 % пациентов.

Сообщали о случаях цитолитического и холестатического гепатита и печеночной недостаточности; некоторые из них имели летальный исход, в том числе у одного пациента, который применял высокие дозы парацетамола.

Описание отдельных нежелательных побочных действий

Реактивация гепатита В

В связи с Bcr-Abl ИТК сообщалось о реактивации гепатита В. В некоторых случаях отмечено развитие острой печеночной недостаточности или фульминантного гепатита, приводящих к трансплантации печени или летальному исходу.

2 года.

Не применять после окончания срока годности, указанного на упаковке.

Хранить при температуре не выше 25 °С.

Хранить в нeдocтyпнoм для детей месте.

По 10 капсул в блистере; по 6 или 12 блистеров в пачке из картона.

По рецепту.

АО «Гриндекс».

Ул. Крустпилс, 53, Рига, LV-1057, Латвия.

Тел./факс: +371 67083205/+371 67083505.

Эл. почта: [email protected].