Фармакодинамика.

Механизм действия

Ганцикловир – синтетический нуклеозидный аналог 2’-дезоксигуанозина, который подавляет репликацию вирусов герпеса как in vitro, так и in vivo. К ганцикловиру чувствительны такие вирусы человека как цитомегаловирус (ЦМВ), вирусы простого герпеса типов 1 и 2 (HSV-1 и HSV-2), вирус герпеса человека типа 6, 7 и 8 (HHV-6, HHV-7, HHV-8), вирус Эпштейна-Барра, вирус ветряной оспы (Varicella zoster), вирус гепатита В. Клинические исследования ограничивались оценкой эффективности препарата для больных цитомегаловирусной инфекцией.

В инфицированных ЦМВ клетках ганцикловир фосфорилируется вирусной протеинкиназой UL97 до ганцикловира монофосфата. Дальнейшее фосфорилирование осуществляется с помощью нескольких клеточных киназ с образованием ганцикловира трифосфата, который далее подлежит медленному внутриклеточному метаболизму. Показано, что этот метаболизм происходит в клетках, инфицированных цитомегаловирусом человека и вирусом простого герпеса, при этом после исчезновения ганцикловира из внеклеточной жидкости период внутриклеточного полувыведения составляет соответственно 18 и 6-24 часа. Поскольку фосфорилирование ганцикловира в большей степени зависит от действия вирусной киназы, оно происходит преимущественно в инфицированных клетках.

Вирусостатическое действие ганцикловира обусловлено подавлением синтеза вирусной ДНК путем: конкурентного ингибирования встраивания дезоксигуанозина трифосфата в ДНК под действием ДНК-полимеразы; включением трифосфата ганцикловира в вирусную ДНК, что приводит к прекращению удлинения вирусной ДНК или очень ограничивает ее удлинение.

Противовирусная активность

Противовирусная активность ІС50 ганцикловира относительно цитомегаловируса, определенная in vitro, находится в диапазоне от 0,08 мкМ (0,02 мкг/мл) до 14 мкМ (3,5 мкг/мл).

Клиническая эффективность и безопасность

Вирусная резистентность

Возможность развития вирусной резистентности следует рассматривать у пациентов, которые повторно демонстрируют плохой клинический ответ или у которых сохраняется устойчивое выделение вирусов в течение терапии.

Устойчивость цитомегаловируса к ганцикловиру может развиться после длительного лечения или профилактики ганцикловиром при выборочной мутации гена вирусной киназы (UL97), отвечающий за монофосфорилирование ганцикловира, и/или, менее часто, гена вирусной полимеразы (UL54). Вирусы, содержащие мутации в гене UL97, резистентные только к ганцикловиру, тогда как вирусы с мутацией в UL54 резистентные к ганцикловиру, однако могут демонстрировать перекрестную устойчивость к другим противовирусным средствам, действие которых направлено на вирусную полимеразу, и наоборот.

Дети

В проспективном исследовании 36 пациентов детского возраста (от 6 месяцев до 16 лет) с тяжелым иммунодефицитом (больные на ВИЧ и ЦМВ-инфекцию) получали ганцикловир внутривенно в дозе 5 мг/кг в сутки в течение 2 дней, после чего получали ганцикловир перорально в среднем в течение 32 недель. Ганцикловир был эффективным, при этом профиль токсичности был подобный таковому у взрослых. Снижение выявления ЦМВ методом посева или полимеразной цепной реакции было связано с применением ганцикловира. Нейтропения была единственной тяжелой побочной реакцией на препарат, которая наблюдалась во время исследования; хотя ни один ребенок не нуждался в прекращении лечения, 4 из них было необходимо лечение гранулоцитарным колониестимулирующим фактором (G-CSF) для сохранения абсолютного числа нейтрофилов на уровне> 400 клеток/мм3.

В ретроспективном исследовании с участием 122 детей от 16 дней до 18 лет (средний возраст - 2,5 года), перенесших трансплантацию печени, получали не менее 14 дней ганцикловир в дозе 5 мг/кг 2 раза в сутки, после чего проводился превентивный мониторинг ЦМВ с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР). У 43 пациентов риск развития ЦМВ считался высоким, а у 79 - обычным. Бессимптомная ЦМВ-инфекция была обнаружена с помощью ПЦР у 34,4 % пациентов и чаще наблюдалась у тех, кто имел высокий риск, чем у реципиентов с обычным риском (58,1 % по сравнению с 21,8 %, р = 0,0001). У 12 пациентов (9,8 %) возникла ЦМВ-инфекция (у 8 из группы высокого риска по сравнению с 4 из группы обычного риска, р = 0,03). У 3 пациентов наблюдалось острое отторжение в течение 6 месяцев после выявления ЦМВ, а у 13 пациентов отторжение предшествовало ЦМВ-инфекции. Летальных случаев, вызванных ЦМВ-инфекцией, не было. В общем 38,5 % пациентов не получали противовирусные препараты после проведения первоначальной послеоперационной профилактики.

В ретроспективном анализе безопасность и эффективность ганцикловира сравнивали с соответствующими характеристиками валганцикловира у 92 детей от 7 месяцев до 18 лет (средний возраст - 9 лет), перенесших трансплантацию почек и/или печени. Все дети получали ганцикловир по 5 мг/кг 2 раза в сутки в течение 2 недель после трансплантации. Дети, которых лечили до 2004 года, получали ганцикловир перорально от 30 мг/кг/дозу до 1 г/дозу 3 раза в сутки (n=41), тогда как дети, которых лечили после 2004 года, получали валганцикловир в дозе до 900 мг 1 раз в сутки (n=51). Общая частота ЦМВ составляла 16 % (15 из 92 пациентов). Время до возникновения ЦМВ-инфекции было сопоставимым в обеих группах.

В рандомизированном контролируемом исследовании 100 новорожденных (≤ 1 месяца) с симптоматической врожденной ЦМВ-инфекцией с поражением ЦНС в течение 6 недель получали ганцикловир 6 мг/кг каждые 12 часов или не получали лечение. Из 100 пациентов, включенных в исследование, 42 соответствовали всем критериям исследования и имели результаты аудиометрического обследования и на исходном уровне, и через 6 месяцев дальнейшего наблюдения. Из них 25 получали ганцикловир и 17 не получали лечения. У 21 из 25 пациентов, получавших ганцикловир, слух в сравнении с исходным уровнем после 6 месяцев улучшился или остался на нормальном уровне по сравнению с 10 из 17 пациентов из контрольной группы (84 % и 59 % соответственно, p=0,06). Ни у одного из пациентов, получавших ганцикловир, слух в сравнении с исходным уровнем после 6 месяцев не ухудшился в сравнении с 7 пациентами в контрольной группе (р <0,01). Через год у 5 из 24 пациентов, получавших ганцикловир, и у 13 из 19 пациентов из контрольной группы слух в сравнении с исходным уровнем ухудшился (p <0,01). В ходе исследования у 29 из 46 пациентов, получавших ганцикловир, наблюдалась нейтропения в сравнении с 9 из 43 пациентов из контрольной группы (р <0,1). Во время исследования было зарегистрировано 9 летальных случаев, 3 - в группе применения ганцикловира и 6 – в контрольной группе. Ни один летальный случай не был связан с исследуемым препаратом.

В рандомизированном контролируемом исследовании III фазы 100 новорожденных от 3 до 33 дней (средний возраст - 12 дней) с тяжелой симптоматической врожденной ЦМВ-инфекцией с поражением ЦНС получали ганцикловир по 6 мг/кг 2 раза в сутки в течение 6 недель (n=48 ) или не получали противовирусное лечение (n=52). У младенцев, которые получали ганцикловир, на 6 и 12 месяцах улучшились результаты развития нервной системы по сравнению с теми, кто не получал противовирусное лечение. Хотя пациенты, которые получали ганцикловир, имели меньшую задержку и больше нормальных неврологических показателей, большинство из них все же отставали от показателей нормального развития от 6 недель, 6 месяцев или 12 месяцев. В этом исследовании безопасность ни оценивали.

В ретроспективном исследовании изучали эффект противовирусной терапии на отсроченную тугоухость у младенцев с врожденной ЦМВ-инфекцией (в возрасте 4-34 месяцев, средний возраст 10,3±7,8 месяца, средний возраст – 8 месяцев). В исследовании с участием 21 новорожденных с нормальным слухом при рождении, у всех участников развивалась отсроченно тугоухость. Противовирусное лечение состояло из:

- внутривенного применения ганцикловира в дозе 5 мг/кг ежедневно в течение 6 недель с последующим пероральным применением валганцикловира в дозе 17 мг/кг 2 раза в сутки в течение 6 недель, а затем 1 раз в сутки до достижения возраста 1 год, или

- перорального применения валганцикловира в дозе 17 мг/кг 2 раза в сутки в течение 12 недель, а затем 1 раз в сутки в течение 9 месяцев.

В одного ребенка не было необходимости в установлении кохлеарного имплантата, а слух улучшился в 83 % случаев, поражения тугоухостью на исходном уровне. Нейтропения была единственным побочным эффектом, о котором сообщали, и ни у одного пациента не было необходимости в прекращении лечения.

Фармакокинетика.

Системная экспозиция (AUC0-∞), наблюдавшаяся у взрослых пациентов с пересаженной печенью после одной инфузии ганцикловира в дозе 5 мг/кг в течение 1 часа, составляла в среднем 50,6 мкг × ч / мл (CV% 40). У пациентов этой популяции максимальная концентрация в плазме (Cmax) составляла в среднем 12,2 мкг/мл (CV% 24).

Распределение

Объем распределения ганцикловира после введения коррелирует с массой тела. Равновесный объем распределения находится в пределах 0,54-0,87 л/кг. Связывание с белками плазмы крови составляло 1-2 % при концентрации ганцикловира 0,5 и 51 мкг/мл. Ганцикловир проникает в спинномозговую жидкость, где может достигать концентрации 24-67 % от плазменной.

Метаболизм

Ганцикловир в значительной степени не метаболизируется.

Выведение

Ганцикловир выводится преимущественно путем почечной экскреции через клубочковую фильтрацию и активную канальцевую секрецию в неизмененном виде. У больных с нормальной функцией почек более 90 % от внутривенно введенной дозы ганцикловира выделяется с мочой в неизмененном виде в течение 24 часов. Средний системный клиренс находится в диапазоне от 2,64 ± 0,38 мл/мин/кг (n=15) до 4,52 ± 2,79 мл/мин/кг (n=6), а почечный клиренс - от 2, 57 ± 0,69 мл/мин/кг (n=15) до 3,48 ± 0,68 мл/мин/кг (n=20), что соответствует 90-101 % введенного ганцикловира. Период полувыведения у лиц без почечной недостаточности колеблется от 2,73 ± 1,29 (n=6) до 3,98 ± 1,78 (n=8) часов.

Линейность/нелинейность

Ганцикловир, введенный внутривенно, демонстрирует линейную фармакокинетику в диапазоне доз 1,6-5,0 мг/кг.

Фармакокинетика в особых группах пациентов

Пациенты с почечной недостаточностью

Общий клиренс ганцикловира линейно коррелирует с клиренсом креатинина. У пациентов с нарушениями функции почек легкой, средней и тяжелой степени наблюдался средний системный клиренс 2,1, 1 и 0,3 мл/мин/кг. У пациентов с нарушениями функции почек период полувыведения увеличен. У пациентов с нарушениями функции почек тяжелой степени период полувыведения увеличивался до 10-ти раз (информацию о коррекции дозы, необходимой для пациентов с нарушениями функции почек, см. в разделе «Способ применения и дозы»).

Пациенты на гемодиализе

Гемодиализ продолжительностью 4 часа снижает концентрацию ганцикловира в плазме крови после внутривенного и перорального введения примерно на 50 %.

При применении прерывистой схемы гемодиализа показатели клиренса ганцикловира составляют от 42 до 92 мл/мин, период полувыведения препарата во время диализа – 3,3-4,5 часа. Фракция ганцикловира, которая удаляется за один сеанс гемодиализа, составляет от 50 до 63 %. При непрерывном диализе клиренс ганцикловира был меньше (4-29,6 мл/мин), но в период до следующего приема препарата из организма удаляется больший процент принятой дозы.

Пациенты с печеночной недостаточностью

Безопасность и эффективность применения препарата ганцикловира не изучали у пациентов с нарушениями функции печени. Не ожидается, что нарушение функции печени будет влиять на фармакокинетику ганцикловира, поскольку он выводится почками. Поэтому особые рекомендации по изменению дозы отсутствуют (см. раздел «Способ применения и дозы»).