Фармакодинамика.

Монтелукаст

Цистеиниловые лейкотриены (LTC4, LTD4, LTE4) являются мощными эйкозаноидами воспаления, выделяемых различными клетками, в том числе мастоцитами и эозинофилами. Эти важные проастматические медиаторы связываются с цистеинилолейкотриеновыми рецепторами (CysLT), присутствующими в дыхательных путях человека (включая миоциты гладкой мускулатуры и макрофаги), и другими клетками провоспаления (включая эозинофилы и некоторые миелоидные стволовые клетки). CysLT имеют отношение к патофизиологии астмы и аллергического ринита. При астме лейкотриеноопосредованные эффекты вызывают бронхоспазм, выделение мокроты, повышают проницаемость сосудов и увеличивают количество эозинофилов. При аллергическом рините после экспозиции с аллергеном CysLT высвобождается из носовой слизистой оболочки во время реакций гиперчувствительности и проявляется симптомами аллергического ринита. При интраназальной пробе с CysLT было продемонстрировано увеличение резистентности воздухоносных носовых путей и симптомов назальной обструкции.

Монтелукаст натрия является активным соединением, которое с высокой избирательностью и химическим сродством связывается с CysLT1-рецепторами. Монтелукаст подавляет физиологическое действие LTD4 на CysLT1-рецепторах, не проявляя сродство к рецепторам.

Левоцетиризина гидрохлорид

Левоцетиризин, R-энантиомер цетиризина, — это мощный и селективный антагонист периферических Н1-рецепторов. Исследование свойств связываться показали высокое сродство левоцетиризина к Н1-рецептороам человека (Кi = 3,2 нмоль/л). Сродство к Н1-рецепторам у левоцетиризина в 2 раза выше, чем у цетиризина (Кi = 6,3 нмоль/л). Левоцетиризин диссоциирует от Н1-рецепторов с периодом полувыведения 115 минут ± 38 минут. После однократного приема левоцетиризина занятость рецепторов составляет 90% из 4 часа и 57% через 24 часа. В плацебо-контролируемых испытаниях с применением модели камеры стимуляции аллергической реакции левоцетиризин в дозе 5 мг начинал подавлять симптомы аллергии на пыльцу через 1 час после приема препарата. Исследования in vitro (камера Бойдена и методы «клеточных слоев») показали, что левоцетиризин подавляет активность индуцированной эотаксином трансэндотелиальной миграции эозинофилов в клетках кожи и легких. Фармакодинамические исследования in vivo (метод «кожных камер») продемонстрировали три основных ингибирующих эффекта левоцетиризина в дозе 5 мг в первые 6 часов после контакта с пыльцой по сравнению с плацебо у 14 взрослых пациентов: угнетение выброса VCAM-1 (молекулы адгезии сосудистого эндотелия I типа), изменение сосудистой проницаемости и уменьшение активности эозинофилов. Исследования показали, что активность левоцетиризина в половине дозы сравнима с активностью цетиризина как на коже, так и на слизистой оболочке носа. Взаимосвязь фармакокинетики/фармакодинамики левоцетиризина в дозе 5 мг подобна схемы подавления индуцированной гистамином реакции по типу «цветения» цетиризином в дозе 10 мг. Так же, как и у цетиризина, действие в отношении индуцированных гистамином кожных реакций не зависит от плазменных концентраций. Данные ЭКГ не показали соответствующего влияния левоцетиризина на интервал QT.

Фармакокинетика.

Монтелукаст

Всасывание

У взрослых при приеме натощак препарата в дозе 10 мг средняя максимальная концентрация (Сmax) в плазме крови достигается через 3–4 часа (Тmax). Средняя биодоступность при пероральном применении составляет 64%. Прием обычной пищи утром не влияет на Сmax в плазме крови, что достигается за 2:00. Безопасность и эффективность монтелукаста для больных астмой были продемонстрированы в ходе клинических исследований при приеме таблеток, покрытых оболочкой, в дозе 10 мг вечером, независимо от приема пищи. Безопасность монтелукаста для больных астмой также была продемонстрирована во время клинических исследований при приеме жевательных таблеток в дозе 4 мг вечером, независимо от приема пищи. Безопасность и эффективность монтелукаста для больных сезонным аллергическим ринитом были продемонстрированы в ходе клинических исследований при приеме таблеток, покрытых оболочкой, в дозе 10 м г утром или вечером, независимо от приема пищи.

Распределение

Более 99% монтелукаста связывается с белками плазмы. Объем распределения монтелукаста в равновесном состоянии в среднем составляет от 8 до 11 литров. Во время исследований на крысах прохождение обозначенного радиоизотопом монтелукаста через гематоэнцефалический барьер было минимальным. У всех остальных животных концентрации обозначенного радиоизотопом материала через 24 часа после применения дозы также оказались минимальными.

Метаболизм

Монтелукаст активно метаболизируется. В исследованиях с терапевтическими дозами концентрации метаболитов монтелукаста в стационарном состоянии плазмы крови у взрослых и пациентов детского возраста не определяются.

Во время исследований in vitro с использованием микросом печени человека доказано, что цитохромы Р450 3А4 и 2С9 участвуют в метаболизме монтелукаста. Клинические исследования эффектов известных ингибиторов цитохрома Р450 3А4 (кетоконазол, эритромицин) или 2С9 (например, флуканазол) на фармакокинетику монтелукаста не проводились. Результаты дальнейших исследований in vitro микросом печени человека свидетельствуют, что в терапевтических концентрациях монтелукаст не угнетает цитохромы Р450 3А4, 2С9, 1А2, 2А6, 2С19 и 2D6. Исследования in vitro показали, что монтелукаст является мощным ингибитором цитохрома Р450 2С8; однако данные, полученные после проведения клинического исследования лекарственного взаимодействия с применением монтелукаста и росиглитазона (маркерный субстрат лекарственных средств сначала был метаболизирован цитохромом CYP2C8), показали, что монтелукаст не угнетает CYP2C8 in vitro, а потому не должен изменять процесс метаболизма лекарственных средств, которые метаболизируются этим ферментом.

Выведение

Клиренс монтелукаста из плазмы здоровых взрослых в среднем составляет 45 мл/мин. После применения пероральной дозы меченого изотопом монтелукаста было установлено, что 86% выводится с калом в течение 5 дней и менее 0,2% — с мочой. В совокупности с биодоступностью монтелукаста при пероральном приеме этот факт указывает на то, что его метаболиты почти полностью выводятся с желчью. Период полувыведения монтелукаста из плазмы у молодых здоровых людей составляет от 2,7 до 5,5 часа. Фармакокинетика монтелукаста сохраняет линейный характер при приеме пероральных доз до 50 мг. При приеме 10 мг монтелукаста один раз в день наблюдается небольшая кумуляция (14%) активного вещества в плазме.

Левоцетиризина гидрохлорид

Фармакокинетика левоцетиризина линейная, независимая от дозы и времени и имеет незначительную вариабельность у разных пациентов.

Всасывание

Левоцетиризин после приема внутрь быстро и интенсивно поглощается. Максимальная концентрация в плазме крови достигается через 0,9 часа после приема. Равновесные концентрации достигаются через 2 дня. Сmax составляет 270 нг/мл после однократного применения и 308 нг/мл — после повторного применения в дозе 5 мг соответственно.

Степень всасывания препарата не зависит от дозы и не изменяется с приемом пищи, но максимальная концентрация уменьшается и достигает своего максимального значения позже.

Распределение

Отсутствует информация о распределении левоцетиризина в тканях человека, а также о проникновении левоцетиризина сквозь гематоэнцефалический барьер. Левоцетиризин на 90% связывается с белками плазмы. Распределение левоцетиризина ограничено, поскольку объем распределения составляет 0,4 л/кг.

Биотрансформация

В организме человека метаболизму подвергается около 14% левоцетиризина, поэтому различия вследствие генетического полиморфизма или одновременного применения ингибиторов ферментов должны быть незначительными. Процесс метаболизма включает ароматическую оксидацию, N- и О-деалкилирование и соединение с таурином. Деалкилирование, в первую очередь, происходит при участии CYP 3А4, тогда как в процессе ароматического окисления участвуют многочисленные и (или) неопределенные изоформы CYP. Левоцетиризин не влияет на активность цитохромных изоферментов CYP 1А2, 2С9, 2С19, 2D6, 2Е1, 3А4 в концентрациях, значительно превышающих максимальные, после принятия дозы 5 мг перорально. Учитывая низкую степень метаболизма и отсутствие способности к подавлению метаболизма, взаимодействие левоцетиризина с другими веществами маловероятно.

Выведение

Период полувыведения препарата из плазмы крови у взрослых составляет 7,9 ± 1,9 часа. Средний общий клиренс составляет 0,63 мл/мин/кг. В основном выведение левоцетиризина и его метаболитов из организма происходит с мочой (выводится в среднем 85,4% полученной дозы препарата). С калом выводится только 12,9% дозы. Экскреция левоцетиризина происходит в основном за счет клубочковой фильтрации и активной канальцевой секреции.

Диагнозы, при которых применяют Аллергинол Плюс