Валодип таблетки, покрытые пленочной оболочкой 5 мг + 80 мг блистер №28
Амлодипин - 5 мг
Валсартан - 80 мг
фармакодинамика. Валодип содержит два антигипертензивных компонента с дополнительными механизмами контроля АД у пациентов с эссенциальной АГ: амлодипин относится к классу антагонистов кальция, а валсартан — к классу антагонистов рецепторов ангиотензина (АРА) ІІ. Комбинация этих ингредиентов оказывает аддитивный антигипертензивный эффект, снижая АД в большей степени, чем каждый из компонентов отдельно.
Амлодипин. Амлодипин ингибирует трансмембранное проникновение ионов кальция в гладкие мышцы сердца и сосудов. Механизм антигипертензивного действия амлодипина обусловлен прямым релаксирующим влиянием на гладкие мышцы сосудов, что обусловливает снижение периферического сосудистого сопротивления и приводит к снижению АД. Экспериментальные данные подтверждают, что амлодипин связывается в местах дигидропиридиновых и негидропиридиновых связей. Процесс сокращения сердечной мышцы и гладких мышц сосудов зависит от прохождения внеклеточного кальция внутрь клетки через специфические ионные каналы.
После введения в терапевтической дозе пациентам с эссенциальной АГ амлодипин вызывает вазодилатацию, что приводит к снижению АД в положении лежа и стоя. Такое снижение АД не сопровождается существенным изменением ЧСС или уровня катехоламинов в плазме крови при продолжительном применении.
Эффект коррелирует с концентрацией действующего вещества в плазме крови у пациентов молодого и пожилого возраста.
У пациентов с АГ и нормальной функцией почек терапевтическая доза амлодипина приводит к снижению ренального сосудистого сопротивления и повышению уровня гломерулярной фильтрации, а также улучшению почечного кровотока без изменений фильтруемой фракции или протеинурии.
Исследование гемодинамической функции сердца в покое и при нагрузке у пациентов с нормальной функцией желудочков, получающих терапию амлодипином, в целом показало небольшое повышение сердечного индекса без существенного влияния на dP/dt и на левожелудочковое и диастолическое АД или объем. В гемодинамических исследованиях амлодипин не проявлял отрицательного инотропного эффекта при применении в терапевтических дозах у интактных животных и у человека, даже при сочетанном введении с блокаторами β-адренорецепторов.
Амлодипин не изменяет функцию синусно-предсердного узла или предсердно-желудочковой проводимости у здоровых животных или человека. В клинических исследованиях, в которых амлодипин применяли в комбинации с блокаторами β-адренорецепторов у пациентов с эссенциальной АГ или стенокардией, изменений показателей ЭКГ не отмечено.
Применение амлодипина оказывало положительный клинический эффект у пациентов с хронической стабильной стенокардией, вазоспастической стенокардией и ИБС, подтвержденной ангиографическим исследованием.
Валсартан. Валсартан является активным и специфическим АРА ІІ, предназначен для применения внутрь. Он действует выборочно на рецепторы подтипа AT1, малораспространенные и ответственные за эффекты ангиотензина ІІ. Повышенный уровень ангиотензина II вследствие блокады AT1-рецепторов валсартаном могут стимулировать свободные AT2-рецепторы, что уравновешивает эффект AT1-рецепторов. Валсартан не проявляет какой-либо частичной активности агониста по отношению к AT1-рецепторам и имеет намного большее (приблизительно в 20 000 раз) сродство к AT1-рецепторам, чем к AT2-рецепторам.
Валсартан не угнетает АПФ, известный также как кининаза ІІ, который превращает ангиотензин І в ангиотензин ІІ и разрушает брадикинин. При этом не отмечено побочных эффектов, обусловленных брадикинином. В клинических исследованиях, в которых валсартан сравнивали с ингибитором АПФ, частота случаев возникновения сухого кашля была значительно ниже (р<0,05) у пациентов, получающих валсартан, чем у больных, принимающих ингибитор АПФ (2,6% по сравнению с 7,9% соответственно). У пациентов, у которых ранее проводили терапию ингибитором АПФ, как побочное действие развивался сухой кашель, при лечении валсартаном этот побочный эффект отмечен в 19,5% случаев, а при лечении тиазидным диуретиком — в 19%, в то время как в группе больных, получавших ингибитор АПФ, кашель выявляли в 68,5% случаев (р<0,05). Валсартан не вступает во взаимодействие и не блокирует рецепторы других гормонов или ионные каналы, которые, как известно, играют важную роль в регуляции функции сердечно-сосудистой системы.
Применение препарата у пациентов с АГ приводит к снижению АД, не влияя при этом на ЧСС.
У большинства пациентов после назначения внутрь разовой дозы валсартана начало антигипертензивного эффекта отмечают в пределах 2 ч, а максимальное снижение АД достигается через 4–6 ч. Антигипертензивный эффект сохраняется >24 ч после приема разовой дозы. При условии регулярного применения препарата максимальный терапевтический эффект обычно достигается на протяжении 2–4 нед и удерживается на достигнутом уровне в течение продолжительной терапии. Внезапная отмена валсартана не приводит к возобновлению АГ или другим побочным клиническим явлениям.
Установлено, что валсартан значительно снижает уровень госпитализации пациентов с хронической сердечной недостаточностью (класса II–IV по NYHA). Более значимый эффект был достигнут у пациентов, не принимавших ингибиторы АПФ или блокаторы β-адренорецепторов. Также установлено, что валсартан снижал сердечно-сосудистую смертность у клинически стабильных пациентов с патологией левого желудочка или левожелудочковой дисфункцией после инфаркта миокарда.
Валсартан/амлодипин. Комбинация амлодипина и валсартана обеспечивает дозозависимое аддитивное снижение АД во всем диапазоне терапевтических доз. Гипотензивное действие после приема разовой дозы комбинации сохраняется в течение 24 ч. Более 1400 пациентов с АГ применяли амлодипин/валсартан 1 раз в сутки в двух плацебо-контролируемых исследованиях.
Применение амлодипина бесилата/валсартана изучали в двух плацебо-контролируемых исследованиях у пациентов с неосложненной эссенциальной АГ легкой или умеренной степени тяжести (среднее диастолическое АД в положении сидя составляло ≥95 и <110 мм рт. ст.).
Исключали пациентов с высоким риском сердечно-сосудистых нарушений: сердечной недостаточностью, сахарным диабетом I типа и слабо контролируемым сахарным диабетом II типа, с наличием в анамнезе инфаркта миокарда или инсульта в течение 1 года.
В мультицентровом рандомизированном двойном слепом активно контролируемом исследовании в параллельных группах установлена нормализация АД (диастолическое АД <90 мм рт. ст. в конце испытания) у 75% пациентов, применяющих 10/160 мг амлодипина/валсартана, у 62% пациентов, применяющих 5/160 мг амлодипина/валсартана, по сравнению с 53% пациентов, применяющих только 160 мг валсартана. Сочетанное назначение 5 или 10 мг амлодипина обусловливало дополнительное снижение систолического/диастолического АД на 6/4,8 и 3,9/2,9 мм рт. ст. соответственно по сравнению с пациентами, применяющими только 160 мг валсартана.
В мультицентровом рандомизированном двойном слепом активно контролируемом исследовании в параллельных группах установлена нормализация АД (диастолическое АД <90 мм рт. ст. в конце испытания) у 78% пациентов, применяющих 10/160 мг амлодипина/валсартана, по сравнению с 67% пациентов, которые продолжали применять только 10 мг амлодипина. Сочетанное назначение 160 мг валсартана обусловливало дополнительное снижение систолического/диастолического АД на 2,9/2,1 мм рт. ст. по сравнению с пациентами, применявшими только 10 мг амлодипина.
Применение амлодипина/валсартана изучали в активно контролируемом исследовании у 130 пациентов с эссенциальной АГ и диастолическим АД в пределах ≥110 и <120 мм рт. ст. В этом исследовании (исходное АД — 171/113 мм рт. ст.) применение амлодипина/валсартана в дозе от 5/160 до 10/160 мг позволяло снижать постоянное АД на 36/29 мм рт. ст. по сравнению с 32/28 мм рт. ст. при применении схемы дозирования лизиноприла/гидрохлоротиазида 10/12,5–20/12,5 мг.
В двух длительных исследованиях доказано, что эффект амлодипина/валсартана сохранялся >1 года. Внезапная отмена препарата не приводила к быстрому повышению АД.
У пациентов, у которых АД адекватно контролируется приемом амлодипина, при появлении периферических отеков комбинированная терапия может обеспечить аналогичный контроль АД при уменьшении отеков.
Фармакокинетика. Линейность. Валсартан и амлодипин проявляют линейность фармакокинетики.
Амлодипин
Всасывание. После приема внутрь в терапевтической дозе Cmax амлодипина в плазме крови достигается на протяжении 6–12 ч. Рассчитанная абсолютная биодоступность составляет 64–80%. Пища существенно влияет на биодоступность амлодипина.
Распределение. Объем распределения составляет около 21 л/кг. В исследованиях амлодипина in vitro доказано, что у пациентов с эссенциальной АГ около 97,5% циркулирующего препарата связывается с белками плазмы крови.
Биотрансформация. Амлодипин интенсивно (около 90%) метаболизируется в печени до неактивных метаболитов.
Выведение. Выведение амлодипина из плазмы крови — двухфазное с Т½ около 30–50 ч. Равновесный уровень в плазме крови достигается после постоянного введения на протяжении 7–8 дней. 10% исходного амлодипина и 60% его метаболитов выводятся с мочой.
Валсартан
Всасывание. После приема внутрь Cmax валсартана в плазме крови достигается в течение 2–4 ч. Биодоступность препарата в среднем составляет 23%. Фармакокинетическая кривая валсартана имеет нисходящий мультиэкспоненциальный характер (Т½α <1 ч и Т½β около 9 ч). Пища снижает экспозицию AUC валсартана примерно на 40%, а Сmax в плазме крови — на 50%, хотя через 8 ч после применения концентрация валсартана в плазме крови одинакова для группы пациентов, принимавших препарат натощак, и группы больных, применявших препарат после еды. Уменьшение AUC не сопровождается клинически значимым снижением терапевтического эффекта, поэтому валсартан можно применять независимо от приема пищи.
Распределение. Равновесный объем распределения валсартана после в/в введения составляет около 17 л, что указывает на то, что валсартан распределяется в тканях неинтенсивно. Валсартан прочно связывается с белками плазмы крови (94–97%), главным образом с плазменными альбуминами.
Биотрансформация. Валсартан в значительной степени не трансформируется, поскольку только 20% дозы переходит в метаболиты. В плазме крови в низких концентрациях (<10% валсартана) идентифицирован гидроксиметаболит, который фармакологически не активен.
Выведение. Валсартан выводится в основном в неизмененном виде с калом (около 83% дозы) и мочой (около 13% дозы). После в/в введения клиренс валсартана в плазме крови составляет примерно 2 л/ч, а его ренальный клиренс — около 0,62 л/ч (около 30% общего клиренса). Т½ валсартана — 6 ч.
Валсартан/амлодипин. После перорального применения комбинации валсартан/амлодипин Cmax в плазме крови валсартана и амлодипина достигается в течение 3 и 6–8 ч соответственно. Скорость и степень всасывания комбинации валсартан/амлодипин эквивалентны биодоступности валсартана и амлодипина.
Фармакокинетика в разных группах пациентов
Дети. Данные о фармакокинетике препарата у детей отсутствуют.
Пациенты пожилого возраста (от 65 лет и старше). Время достижения Cmax амлодипина в плазме крови примерно одинаково у пациентов младшего и пожилого возраста. У пациентов пожилого возраста клиренс амлодипина имеет тенденцию к снижению, что приводит к увеличению AUC и T½. Средняя системная AUC валсартана у лиц пожилого возраста на 70% выше, чем у пациентов младшего возраста, поэтому необходимо соблюдать осторожность при повышении дозы.
Пациенты с почечной недостаточностью. Нарушение функции почек существенно не влияет на фармакокинетику амлодипина. Как и ожидалось в отношении соединения, почечный клиренс которого составляет лишь 30% общего плазменного клиренса, корреляции между состоянием функции почек и системной экспозицией валсартана не отмечали.
Пациенты с нарушением функции печени. У пациентов с печеночной недостаточностью снижается клиренс амлодипина, что приводит к увеличению AUC примерно на 40–60%. У пациентов со слабой и умеренной печеночной недостаточностью экспозиция (определенная по значениям AUC) валсартана в среднем вдвое превышает таковую у здоровых добровольцев (отобраны по возрасту, полу и массе тела). Пациентам с заболеваниями печени следует соблюдать осторожность при применении препарата.
эссенциальная АГ у пациентов, АД которых не регулируется монотерапией амлодипином или валсартаном.
пациенты, у которых АД неадекватно регулируется одним из монопрепаратов (амлодипин или валсартан), могут быть переведены на комбинированную терапию препаратом Валодип. Рекомендуемая доза — 1 таблетка в сутки. Таблетки Валодип можно принимать независимо от приема пищи. Рекомендуется принимать препарат, запивая его водой.
Пациентов, принимающих валсартан и амлодипин отдельно, можно перевести на Валодип, который содержит те же дозы компонентов.
Перед переходом на комбинацию фиксированных доз рекомендуется индивидуальный подбор дозы с компонентами (амплодипина и валсартана). В случае клинической необходимости можно рассмотреть возможность непосредственной замены монотерапии на комбинацию фиксированными дозами.
Максимальная суточная доза — 1 таблетка препарата Валодип 5/80 мг или 1 таблетка препарата Валодип 5/160 мг, или 1 таблетка препарата Валодип 10/160 мг (максимально допустимые дозы компонентов препарата — 10 мг по содержанию амлодипина, 320 мг — по содержанию валсартана).
Дозировка в отдельных группах пациентов
Нарушение функции почек. Нет доступных клинических данных по применению пациентам с тяжелыми нарушениями функции почек.
Пациентам с нарушениями функции почек легкой или умеренной степени тяжести коррекция дозы не требуется. У пациентов с нарушениями функции почек средней степени тяжести рекомендуется контролировать уровень калия и креатинина в крови.
Одновременное применение Валодипу с алискиреном противопоказано пациентам с нарушениями функции почек (СКФ <60 мг/мин/1,73 м2).
Сахарный диабет. Одновременное применение Валодипа с алискиреном противопоказано пациентам с сахарным диабетом.
Нарушение функции печени. Препарат противопоказан пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени.
С осторожностью следует применять пациентам с нарушениями функции печени легкой или умеренной степени или обструктивными заболеваниями желчных путей. Для пациентов с нарушениями функции печени легкой или средней степени тяжести без холестаза максимальная рекомендуемая доза составляет 80 мг валсартана. Рекомендации по дозированию амлодипина пациентам с легким или умеренным нарушением функции печени не разработаны. При переводе таких пациентов с АГ и нарушением функции печени на амлодипин или Валодип следует назначать наименьшую из рекомендованных доз амлодипина в монотерапии или в составе комбинированной терапии.
Пациенты пожилого возраста (от 65 лет)
Для пациентов пожилого возраста рекомендованы обычные схемы дозирования.
Следует соблюдать осторожность при повышении дозы препарата пациентам пожилого возраста. При переводе таких пациентов с АГ и нарушением функции печени на амлодипин или Валодип следует назначать наименьшую из рекомендованных доз амлодипина в монотерапии или в составе комбинированной терапии.
повышенная чувствительность к активной субстанции, производным дигидропиридина или любому из вспомогательных веществ препарата, тяжелые нарушения функции печени, билиарный цирроз печени или холестаз, тяжелые нарушения функции почек (СКФ <30 мг/мин/1,73 м2); беременные или женщины, планирующие беременность (см. Применение в период беременности и кормления грудью).
Тяжелая гипотензия шок (включая кардиогенный шок); обструкция выводного тракта левого желудочка (например гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия и стеноз аорты тяжелой степени); гемодинамически нестабильная сердечная недостаточность после острого инфаркта миокарда.
побочные реакции, которые наблюдались наиболее часто или были значительными или тяжелыми: назофарингиты, грипп, гиперчувствительность, головная боль, обморок, ортостатическая гипотензия, отеки, отеки мягких тканей, отеки лица, периферические отеки, повышенная утомляемость, покраснение лица, астения и приливы.
Побочные реакции классифицированы по органам, системам и частоте возникновения, причем наиболее распространенные указаны первыми. Классификация частоты возникновения побочных реакций: очень часто (≥1/10); часто (>1/100, ≤1/10); нечасто (>1/1000, ≤1/100); редко (>1/10 000, ≤1/1000); очень редко (<1/10 000), включая единичные сообщения. Для каждой частоты в группе побочные реакции расположены в порядке повышения степени тяжести.
Таблица 1. Побочные реакции, возникавшие при применении препаратов
| Класс системы органов | Побочная реакция | Частота | ||
|---|---|---|---|---|
| Валодип | Амлодипин | Валсартан | ||
| Инфекции и инвазии | Назофарингит | Часто | – | – |
| Грипп | Часто | – | – | |
| Со стороны крови и лимфатической системы | Снижение уровня гемоглобина и гематокрита | – | – | Неизвестно |
| Лейкопения | – | Очень редко | – | |
| Нейтропения | – | – | Неизветсно | |
| Тромбоцитопения, иногда с пурпурой | – | Очень редко | Неизвестно | |
| Со стороны иммунной системы | Гиперчувствительность | Редко | Очень редко | Неизвестно |
| Нарушение метаболизма и питания | Анорексия | Нечасто | – | – |
| Гиперкальциемия | Нечасто | – | – | |
| Гипергликемия | – | Очень редко | – | |
| Гиперлипидемия | Нечасто | – | – | |
| Гиперурикемия | Нечасто | – | – | |
| Гипокалиемия | Часто | – | – | |
| Гипонатриемия | Нечасто | – | – | |
| Со стороны психики | Депрессия | – | Нечасто | – |
| Тревога | Редко | – | – | |
| Бессонница/нарушения сна | – | Нечасто | – | |
| Эмоциональная лабильность | – | Нечасто | – | |
| Спутанность сознания | – | Редко | – | |
| Со стороны нервной системы | Нарушение координации | Нечасто | – | – |
| Головокружение | Нечасто | Часто | – | |
| Постуральное головокружение | Нечасто | – | – | |
| Дисгевзия | – | Нечасто | – | |
| Экстрапирамидный синдром | – | Неизветсно | – | |
| Головная боль | Часто | Часто | – | |
| АГ | – | Очень редко | – | |
| Парестезия | Нечасто | Нечасто | – | |
| Периферическая невропатия, невропатия | – | Очень редко | – | |
| Сонливость | Нечасто | Часто | – | |
| Обморок | – | Нечасто | – | |
| Тремор | – | Нечасто | – | |
| Гипестезия | – | Нечасто | – | |
| Со стороны органа зрения | Нарушение зрения | Редко | Нечасто | – |
| Ослабление зрения | Нечасто | Нечасто | – | |
| Со стороны органа слуха и лабиринта | Шум в ушах | Редко | Нечасто | – |
| Головокружение | Нечасто | – | Нечасто | |
| Со стороны сердца | Ощущение сердцебиения | Нечасто | Часто | – |
| Обморок | Редко | – | – | |
| Тахикардия | Нечасто | – | – | |
| Аритмии (в том числе брадикардия, желудочковая тахикардия, фибрилляция предсердий) | – | Очень редко | – | |
| Инфаркт миокарда | – | Очень редко | – | |
| Со стороны сосудов | Гиперемия | – | Часто | – |
| Гипотония | Редко | Нечасто | – | |
| Ортостатическая гипотензия | Нечасто | – | – | |
| Васкулит | – | Очень редко | Неизвестно | |
| Со стороны дыхательной системы | Кашель | Нечасто | Очень редко | Очень редко |
| Одышка | – | Нечасто | – | |
| Фаринголарингеальная боль | Нечасто | – | – | |
| Ринит | – | Нечасто | – | |
| Со стороны пищеварительного тракта | Абдоминальный дискомфорт и боль в эпигастрии | Нечасто | Часто | Нечасто |
| Изменение ритма дефекации | – | Нечасто | – | |
| Запор | Нечасто | – | – | |
| Диарея | Нечасто | Нечасто | – | |
| Сухость во рту | Нечасто | Нечасто | – | |
| Диспепсия | – | Нечасто | – | |
| Гастрит | – | Очень редко | – | |
| Гиперплазия десен | Нечасто | Очень редко | – | |
| Тошнота | Нечасто | Часто | – | |
| Панкреатит | – | Нечасто | – | |
| Со стороны печени и желчевыводящих путей | Атипичные пробы функции печени, включая повышение уровня билирубина в крови | – | Очень редко* | Неизвестно |
| Гепатит | – | Очень редко | – | |
| Внутрипеченочный холестаз, желтуха | – | Очень редко | – | |
| Со стороны кожи и подкожных тканей | Алопеция | – | Нечасто | – |
| Ангионевротический отек | – | Очень редко | Неизвестно | |
| Буллезный дерматит | – | – | Неизвестно | |
| Эритема | Нечасто | – | – | |
| Мультиформная эритема | – | Очень редко | – | |
| Экзантема | Редко | Нечасто | – | |
| Гипергидроз | Редко | Нечасто | – | |
| Реакции светочувствительности | – | Нечасто | – | |
| Зуд | Редко | Нечасто | Неизвестно | |
| Пурпура | – | Нечасто | – | |
| Сыпь | Нечасто | Нечасто | Неизвестно | |
| Обесцвечение кожи | – | Нечасто | – | |
| Крапивница и другие формы сыпи | – | Очень редко | – | |
| Эксфолиативный дерматит | – | Очень редко | – | |
| Синдром Стивенса —Джонсона | – | Очень редко | – | |
| Отек Квинке | – | Очень редко | – | |
| Со стороны костно-мышечной системы | Артралгия | Нечасто | Нечасто | – |
| Боль в спине | Нечасто | Нечасто | – | |
| Припухлость сустава | Нечасто | – | – | |
| Мышечные судороги | Редко | Нечасто | – | |
| Боль в мышцах | – | Нечасто | Неизвестно | |
| Припухлость голеностопного сустава | – | Часто | – | |
| Ощущение тяжести | Редко | – | – | |
| Со стороны почек и мочевыводящей системы | Повышение уровня креатинина в крови | – | – | Неизвестно |
| Нарушение мочеиспускания | – | Нечасто | – | |
| Никтурия | – | Нечасто | – | |
| Полиакиурия | Редко | Нечасто | – | |
| Полиурия | Редко | – | – | |
| Почечная недостаточность и нарушение функции почек | – | – | Неизвестно | |
| Нарушение репродуктивной системы | Импотенция | – | Нечасто | – |
| Эректильная дисфункция | Редко | – | – | |
| Гинекомастия | – | Нечасто | – | |
| Общие нарушения | Астения | Часто | Нечасто | – |
| Дискомфорт, недомогание | – | Нечасто | – | |
| Повышенная утомляемость | Часто | Часто | Нечасто | |
| Отек лица | Часто | – | – | |
| Гиперемия, приливы | Часто | – | – | |
| Боль в груди, не связанная с сердцем | – | Нечасто | – | |
| Отеки | Часто | Часто | – | |
| Периферические отеки | Часто | – | – | |
| Боль | – | Нечасто | – | |
| Отек мягких тканей | Часто | – | – | |
| Исследования | Повышение уровня калия в крови | – | – | Неизвестно |
| Увеличение массы тела | – | Нечасто | – | |
| Уменьшение массы тела | – | Нечасто | – | |
*В основном связано с холестазом.
Дополнительная информация относительно комбинации. Периферический отек, известный побочный эффект амлодипина у пациентов, получавших комбинацию амплодипин/валсартан, в целом отмечали с меньшей частотой, чем на фоне применения амлодипина отдельно.
Дополнительная информация относительно компонентов препарата. Нежелательные реакции, ранее отмечавшиеся при применении одного из компонентов препарата (амлодипина или валсартана), могут возникать и при применении препарата Валодип, даже если они не были отмечены в ходе проведения клинических исследований или в постмаркетинговый период.
Таблица 2. Побочные эффекты, возникавшие при применении амлодипина
| Часто | Сонливость, головокружение, сердцебиение, боль в животе, тошнота, припухлость лодыжки |
| Нечасто | Бессонница, изменения настроения (включая беспокойство), депрессия, тремор, дисгевзия, обморок, гипестезия, нарушение зрения (включая диплопии), шум в ушах, гипотензия, одышка, ринит, рвота, диспепсия, алопеция, пурпура, изменение окраски кожи, гипергидроз, зуд, сыпь, миалгия, мышечные судороги, боль, мочевые нарушения, повышение частоты мочеиспускания, импотенция, гинекомастия, боль в грудной клетке, общее недомогание, увеличение или уменьшение массы тела |
| Редко | Спутанность сознания |
| Очень редко | Лейкопения, тромбоцитопения, аллергические реакции, гипергликемия, гипертония, периферическая невропатия, инфаркт миокарда, аритмия (включая брадикардию, желудочковая тахикардия и фибрилляция предсердий), васкулит, панкреатит, гастрит, гиперплазия десен, гепатит, желтуха, повышение уровня ферментов печени, обычно повязкам связано с холестазом, ангионевротический отек, мультиформная эритема, крапивница, эксфолиативный дерматит, синдром Стивенса — Джонсона, отек Квинке, фотосенсибилизация |
Отмечали отдельные случаи экстрапирамидного синдрома.
Нижеперечисленные побочные явления отмечали в клинических испытаниях при монотерапии валсартаном, независимо от причинно-следственной связи с препаратом.
Таблица 3. Побочные эффекты, возникавшие при применении валсартана
| Частота неизвестна | Снижение уровня гемоглобина, снижение уровня гематокрита, нейтропения, тромбоцитопения, повышение уровня калия в плазме крови, повышение показателей печеночных проб, в том числе концентрации билирубина в плазме крови, почечная недостаточность и нарушение функции почек, гипонатриемия, сердечная недостаточность, повышение уровня азота мочевины в крови, повышение уровня креатинина в плазме крови, ангионевротический отек, миалгия, васкулит, реакции гиперчувствительности, в том числе сывороточная болезнь |
безопасность и эффективность амлодипина при лечении гипертонического криза не установлены.
Пациенты с дефицитом в организме натрия и/или ОЦК. У пациентов с неосложненной АГ выявляли чрезмерную гипотензию. У больных с активированной ренин-ангиотензиновой системой (со сниженным содержанием натрия в крови и/или ОЦК и получающих диуретики в высоких дозах) на фоне приема блокаторов ангиотензин-рецепторов может возникать симптоматическая гипотензия. Следует провести коррекцию этого состояния до применения препарата Валодип и осуществлять тщательное медицинское наблюдение пациента в начале терапии.
При возникновении гипотензии при применении препарата Валодип больному следует придать горизонтальное положение, при необходимости провести в/в инфузию физиологического р-ра. После стабилизации АД можно продолжить лечение.
Гиперкалиемия. Следует с осторожностью проводить одновременное лечение калийсодержащими добавками, калийсберегающими диуретиками, солезаменителями, содержащими калий, или другими препаратами, которые могут повышать уровень калия (гепарин и др.), а также проводить регулярный контроль уровня калия в крови.
Стеноз почечной артерии. Отсутствуют данные о применении препарата Валодип у пациентов с одно- или двусторонним стенозом почечной артерии.
Трансплантация почки. Опыт безопасного применения Валодипа у пациентов с недавно перенесенной трансплантацией почки отсутствует.
Нарушение функции печени. Валсартан выводится в основном в неизмененном виде с желчью, тогда как амлодипин интенсивно метаболизируется в печени. Особая осторожность необходима при применении Валодипа у пациентов с нарушением функции печени легкой или средней степени тяжести или обструктивными нарушениями со стороны желчного пузыря. Максимальная рекомендуемая доза для пациентов с легкими или умеренными нарушениями функции печени без холестаза составляет 80 мг валсартана.
Нарушение функции почек. Пациентам с нарушениями функции почек легкой или умеренной степени тяжести (скорость клубочковой фильтрации >30 мл/мин/1,73 м2) коррекции дозы не требуется. При умеренных нарушениях функции почек рекомендуется контролировать уровень калия и креатинина в крови.
Для пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (клиренс креатинина <10 мл/мин) данные о применении препарата отсутствуют, поэтому следует соблюдать осторожность.
Первичный гиперальдостеронизм. Пациентам с первичным гиперальдостеронизмом не следует принимать АРА II валсартан, поскольку их ренин-ангиотензиновая система нарушена в связи с основным заболеванием.
Ангионевротический отек. Отек Квинке, в том числе отек гортани и голосовой щели, которые могут привести к обструкции дыхательных путей, и/или отек лица, губ, глотки и/или языка, отмечали у пациентов, которые применяли валсартан. Некоторые из этих пациентов имели в анамнезе отек Квинке при приеме других препаратов, в том числе ингибиторов АПФ. Применение Валодипа следует немедленно прекратить при возникновении отека Квинке и не рекомендовано повторное применение.
Сердечная недостаточность после перенесенного инфаркта миокарда. Вследствие угнетения системы ренин—ангиотензин—альдостерон у пациентов со склонностью возможны нарушения функции почек. У пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью, у которых функция почек может зависеть от активности системы ренин—ангиотензин—альдостерон, применение ингибиторов АПФ и антагонистов рецепторов ангиотензина вызывало развитие олигурии и/или прогрессирующей азотемии, а также (в редких случаях) ОПН и/или смерть. Подобные результаты отмечали при применении валсартана.
Пациентам с сердечной недостаточностью или после перенесенного инфаркта миокарда следует оценивать функцию почек.
При применении амлодипина пациентам с сердечной недостаточностью неишемического происхождения класса III и IV по классификации NYHA (Нью-Йоркской кардиологической ассоциации) частота случаев развития отека легких может усилиться. Пациентам с застойной сердечной недостаточностью блокаторы кальциевых каналов, включая амлодипин, следует применять с осторожностью, поскольку они повышают риск сердечно-сосудистых событий и летального исхода.
Стеноз аорты или митрального клапана, обструктивная гипертрофическая кардиомиопатия. Как и при лечении другими вазодилататорами, с особой осторожностью следует применять препарат у пациентов, у которых диагностированы стеноз аорты или митрального клапана или выраженный стеноз аорты легкой степени тяжести.
Двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС)
Существуют данные, что совместное применение ингибиторов АПФ, АРА или алискиреном повышает риск развития артериальной гипотензии, гиперкалиемии и снижения функции почек (включая острую почечную недостаточность). Поэтому не рекомендуется проводить двойную блокаду РААС путем комбинированного применения ингибиторов АПФ, АРА или алискиреном.
Если двойная блокада является абсолютно необходимой, ее следует проводить исключительно под наблюдением специалиста с осуществлением частого тщательного мониторинга функции почек, концентрации электролитов и артериального давления. Не следует совместно применять ингибиторы АПФ и АРА пациентам с диабетической нефропатией.
Применение препарата не изучалось у пациентов с другими заболеваниями, кроме АГ.
Применение в период беременности и кормления грудью.
Беременность
Лекарственное средство противопоказано применять беременным или женщинам, планирующим беременность. Если во время лечения лекарственным средством подтверждается беременность, его применение следует немедленно прекратить и заменить другим лекарственным средством, разрешенным к применению у беременных.
Данные эпидемиологических исследований риска тератогенности после экспозиции ингибиторов АПФ в течение I триместра беременности были убедительными; однако небольшое повышение риска исключать нельзя. Хотя данные контролируемых эпидемиологических исследований АРА II отсутствуют, подобный риск может возникать при применении препаратов этого класса.
Экспозиция АРА II во II и III триместр, как известно, оказывает токсическое действие на плод человека (снижение функции почек, олигогидрамнион, задержка оссификации костей черепа) и новорожденного (почечная недостаточность, артериальная гипотензия, гиперкалиемия).
При применении АРА II, начиная со II триместра беременности, рекомендуется УЗИ почек и костей черепа плода.
Младенцы, матери которых принимали АРА II, должны находиться под тщательным наблюдением на предмет развития артериальной гипотензии.
Период кормления грудью. Поскольку информация о применении препарата Валодип в период кормления грудью отсутствует, препарат не рекомендуется применять в этот период; желательно принимать альтернативные препараты с изученным профилем безопасности, особенно в случае кормления грудью новорожденных или недоношенных детей.
Фертильность. Клинических исследований влияния на фертильность не проводили.
Валсартан
Валсартан не вызывало нежелательных реакций со стороны репродуктивной системы у самцов и самок крыс при пероральном применении в дозах до 200 мг/кг в сутки. Данная доза в 6 раз превышает максимальную рекомендованную дозу для человека в пересчете на мг/м2 (в расчетах использовалась доза 320 мг в сутки для перорального приема пациентом массой 60 кг).
Амлодипин
У некоторых пациентов, проходивших лечение блокаторами кальциевых каналов, сообщалось о случаях оборотных биохимических изменений в головках сперматозоидов. Клинических данных по поводу влияния амлодипина на фертильность недостаточно. В одном из исследований на крысах были обнаружены нежелательные реакции со стороны фертильности самцов.
Дети. Не рекомендуется применять для лечения детей (в возрасте до 18 лет).
Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами. У пациентов, применяющих Валодип, может возникать головокружение или ощущение слабости после приема препарата, поэтому они должны учитывать это при управлении автотранспортом и работе с потенциально опасными механизмами.
Амлодипин может слабо или умеренно влиять на способность управлять автотранспортом или работать с механизмами. Если пациенты при применении амлодипина испытывают головокружение, головная боль, усталость или тошноту, их реакция может нарушаться.
исследований взаимодействия препарата с другими лекарственными средствами не проводили.
Лекарственные средства, при одновременном применении которых следует быть внимательными
Другие гипотензивные препараты. Часто применяемые гипотензивные препараты (например блокаторы α-адренорецепторов, диуретики) и другие лекарственные средства, которые могут спровоцировать появление гипотензивных нежелательных явлений (например трициклические антидепрессанты, применяемые при доброкачественной гиперплазии предстательной железы), могут усиливать гипотензивное действие комбинации.
Взаимодействия, связанные с амлодипином
Одновременное применение не рекомендуется
Грейпфрут или грейпфрутовый сок
Не рекомендуется применение амлодипина с грейпфрутовым соком или с грейпфрутом, поскольку у некоторых пациентов биодоступность может быть увеличена, что приведет к усилению гипотензивного эффекта препарата.
Лекарственные средства, при одновременном применении которых следует быть внимательными
Ингибиторы CYP 3A4
Одновременное применение амлодипина с более или менее мощными ингибиторами CYP 3A4 (ингибиторами протеазы, азоловыми противогрибковыми, макролидами, такими как эритромицин или кларитромицин, верапамил или дилтиазем) может привести к усилению системного влияния амлодипина. Клинические проявления таких фармакокинетических изменений могут быть усиленными у пациентов пожилого возраста. Могут потребоваться клинический мониторинг и коррекция доз.
Индукторы CYP 3A4 (противосудорожные препараты (например карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, фосфенитоин, примидон), рифампицин, зверобой продырявленный (Hypericum perforatum)
Информации о влиянии индукторов CYP 3A4 на амлодипин нет. Одновременное применение амлодипина и индукторов CYP 3A4 (например, рифампицина, Hypericum perforatum) может привести к снижению концентрации амлодипина в плазме крови. Рекомендуется с осторожностью применять амлодипин с индукторами CYP 3A4.
Симвастатин
Многократное применение доз 10 мг амлодипина с 80 мг симвастатина приводит к увеличению экспозиции симвастатина на 77% по сравнению с применением одного симвастатина. Рекомендуется снижать дозу симвастатина до 20 мг для пациентов, принимающих амлодипин.
Дантролен (инфузии).
У животных наблюдались летальные случаи вентрикулярных фибрилляций и кардиоваскулярных коллапсов в связи с гиперкалиемией после применения верапамила и дантролена в. Из-за риска гиперкалиемии рекомендуется избегать совместного применения блокаторов кальциевых каналов, таких как амлодипин, пациентам, склонным к развитию злокачественной гипертермии и при лечении злокачественных гипертермий.
Лекарственные средства, при одновременном применении которых следует быть внимательными
Другие
Амлодипин не влияет на фармакокинетику аторвастатина, дигоксина, варфарина или циклоспорина.
Взаимодействия, связанные с вальсартаном
Одновременное применение не рекомендуется
Литий
При одновременном применении лития с ингибиторами АПФ или антагонисты рецепторов ангиотензина II, включая валсартан отмечалось обратимое повышение сывороточных концентраций лития и его токсичности. Одновременное применение валсартана и лития не рекомендуется. Если же применение такой комбинации необходимо, следует тщательно контролировать уровень лития в сыворотке крови. Риск повышения токсичности лития может быть в дальнейшем повышен при совместном применении с Валодипом и диуретиками.
Калиевые добавки, калийсберегающие диуретики, солевые заменители, содержащие калий, или другие препараты, которые могут повышать уровень калия
Если лекарственные средства, влияющие на калиевые каналы, назначают в сочетании с валсартаном, следует предусмотреть регулярный контроль содержания калия в плазме крови.
Лекарственные средства, при одновременном применении которых следует быть внимательными
НПВП, в том числе селективные ингибиторы ЦОГ-2, ацетилсалициловая кислота (>3 г/сут) и неселективные НПВП
При одновременном применении антагонистов ангиотензина II и НПВП возможно ослабление гипотензивного действия. Также одновременное применение антагонистов ангиотензина II и НПВП повышает риск ухудшения функции почек и уровня калия в сыворотке крови. Поэтому в начале лечения рекомендуется контролировать состояние функции почек, а также обеспечивать надлежащий уровень жидкости в организме пациента.
Ингибиторы переносчика накопления (рифампицин, циклоспорин) или ефлюксного переносчика (ритонавир)
Результаты исследований in vitro с тканью печени человека показали, что валсартан является субстратом печеночного переносчика накопления OATP1B1 и печеночного ефлюксного переносчика MRP2. Одновременное применение ингибиторов переносчика накопления (рифампицин, циклоспорин) или ефлюксного переносчика (ритонавир) могут увеличивать системную экспозицию валсартана.
Двойная блокада РААС с АРА, ингибиторами АПФ или алискиреном
Результаты клинических исследований показали, что двойная блокада РААС при комбинированном применении ингибиторов АПФ, АРА или алискиреном приводит к увеличению частоты возникновения таких нежелательных явлений, как гипотензия, гиперкалиемия и снижение функции почек (включая острую почечную недостаточность), по сравнению с лечением одним лекарственным средством, влияющим на РААС. Поэтому одновременное применение АРА — включая валсартан — или ингибиторов АПФ с алискиреном противопоказано пациентам с сахарным диабетом или нарушениями функции почек (СКФ <60 мг/мин/1,73 м2).
Другие
При монотерапии валсартаном не установлены клинически значимые лекарственные взаимодействия с такими препаратами: циметидин, варфарин, фуросемид, дигоксин, атенолол, индометацин, гидрохлоротиазид, амлодипин, глибенкламид.
симптомы. в настоящее время отсутствует опыт по изучению передозировки препарата. Основным симптомом передозировки валсартана, вероятно, является выраженная артериальная гипотензия с головокружением. Передозировка амлодипина может привести к нарастающей периферической вазодилатации и, вероятно, к рефлекторной тахикардии. Сообщали о значительной и потенциально пролонгированной системной гипотензии, вплоть до шока и летального исхода.
Лечение. Если препарат принят недавно, следует вызвать рвоту или промыть желудок. Всасывание амлодипина значительно снижается при применении активированного угля сразу же или в течение 2 ч после приема амлодипина.
Клинически значимая артериальная гипотензия, вызванная передозировкой Валодипа, требует активной поддержки состояния сердечно-сосудистой системы, включая частый контроль сердечной и дыхательной функций, подъем нижних конечностей выше горизонтального уровня, контроль ОЦК и мочеиспускания. Для восстановления сосудистого тонуса и АД могут быть приняты сосудосуживающие средства при отсутствии противопоказаний к их применению. При стойком снижении АД, которое является следствием блокады кальциевых каналов, может быть целесообразным в/в введение р-ра кальция глюконата.
Выведение валсартана и амлодипина с помощью гемодиализа маловероятно.
при температуре не выше 30 °C.