Передача ВИЧ

Поскольку не доказано, что эффективное подавление вируса антиретровирусной терапией существенно снижает риск передачи инфекции половым путем, остаточный риск не может быть исключен. Меры по предотвращению передачи следует принять в соответствии с национальными рекомендациями.

Пациенты с мутациями штамма ВИЧ-1

Следует избегать применения препарата уже леченным антиретровирусными препаратами пациентам со штаммами ВИЧ-1, имеющими мутацию K65R (см. раздел «Фармакодинамика»).

Пациенты с ВИЧ и сопутствующим инфицированием вирусами гепатита типов B или C

ВИЧ-инфицированные пациенты с хроническим гепатитом B или C, проходящие антиретровирусную терапию, имеют повышенный риск тяжелых и потенциально летальных побочных реакций со стороны печени. Врачам следует обратиться к текущим инструкциям по лечению ВИЧ для контроля ВИЧ-инфекции у пациентов с сопутствующим инфицированием вирусом гепатита B(HBV) и C(HCV).

Назначая сопутствующую антивирусную терапию в связи с гепатитом B или C, следует также обращаться к соответствующим инструкциям по применению этих лекарственных средств (см. раздел «Применение с ледипасвиром и софосбувиром или софосбувиром и велпатасвиром»).

Тенофовир (дизопроксила фумарат) назначают для лечения вируса гепатита В, а эмтрицитабин демонстрирует динамику борьбы с вирусом гепатита В в фармакодинамических исследованиях, однако безопасность и эффективность применения фиксированной комбинации для лечения пациентов с хроническим инфицированием HBV не были установлены.

Прекращение лечения пациентом с сопутствующим инфицированием ВИЧ и HBV может быть связано с тяжелым острым ухудшением течения гепатита. За пациентами, имеющими сопутствующее инфицирование ВИЧ и HBV и прекращающими прием препарата, необходимо установить тщательное наблюдение путем как клинического, так и последующего лабораторного исследования, по крайней мере, в течение нескольких месяцев после прекращения лечения. В случае необходимости может быть оправдано возобновление лечения гепатита B. Для пациентов с развитым заболеванием печени или циррозом прекращение лечения не рекомендуется, поскольку обострение гепатита после лечения может привести к печеночной декомпенсации.

Болезни печени

Безопасность и эффективность применения фиксированной комбинации пациентам с ранее существовавшим значительным нарушением функции печени не были установлены. Фармакокинетика тенофовира изучена у пациентов с печеночными нарушениями, этим пациентам нет необходимости корректировать дозу. Фармакокинетика эмтрицитабина у пациентов с печеночной недостаточностью не исследовалась. Ввиду минимального печеночного метаболизма и почечного пути выведения эмтрицитабина маловероятно, что пациенты с нарушениями функции печени потребуют корректировки дозы препарата (см. разделы «Фармакокинетика», «Способ применения и дозы»).

ВИЧ-инфицированные пациенты с ранее существующими нарушениями функции печени, включая хронический активный гепатит, имеют повышенную частоту нарушений функции печени во время комбинированной антиретровирусной терапии (КАРТ), и за ними следует наблюдать в соответствии со стандартной практикой. Если есть доказательства ухудшения болезни печени, следует рассмотреть необходимость перерыва в лечении или его отмены.

Воздействие на почки и кости у взрослых

Воздействие на почки

Эмтрицитабин и тенофовир главным образом выводятся почками путем сочетания клубочковой фильтрации и активной секреции канальцев. Поступали сообщения о почечной недостаточности, почечных нарушениях, повышенном уровне креатинина, гипофосфатемии и проксимальной тубулопатии (включая синдром Фанкони) при применении тенофовира дизопроксила фумарата (см. «Побочные реакции»).

Наблюдение за почками

Прежде чем приступить к лечению инфекции ВИЧ-1 препаратом, рекомендуется определить уровень клиренса креатинина (CrCl) у всех пациентов. У пациентов без факторов риска заболевания почек рекомендуется проводить наблюдение за функцией почек (клиренс креатинина и фосфата в сыворотке крови) в течение 2–4 недель после трехмесячного применения и каждые 3–6 месяцев после этого. У пациентов с риском заболевания почек следует чаще проверять функцию почек.

См. также «Одновременный прием других медицинских препаратов» ниже.

Лечение почек у ВИЧ-1-инфицированных пациентов

Если уровень фосфата в сыворотке составляет < 1,5 мг/дл (0,48 ммоль/л) или CrCl снижен до < 50 мл/мин у любого пациента, принимающего препарат, функцию почек следует еще раз проверить в течение одной недели, включая определение концентрации глюкозы и калия в крови и концентрации глюкозы в моче (см. раздел «Побочные реакции»). Следует прекратить лечение препаратом пациентов с CrCl < 50 мл/мин или сниженной концентрацией фосфата в сыворотке крови до < 1,0 мг/дл (0,32 ммоль/л). Следует также рассмотреть необходимость отмены лечения препаратом в случае постепенного снижения функции почек, если не было обнаружено никакой другой причины. Безопасность лечения препаратом без влияния почек изучена частично у инфицированных ВИЧ-1 пациентов с нарушениями функции почек (CrCl < 80 мл/мин). Для ВИЧ-1-инфицированных пациентов с CrCl 30–49 мл/мин рекомендуется корректировка интервалов приема (см. раздел «Способ применения и дозы»). Ограниченные данные клинических исследований позволяют предположить, что длительные интервалы между приемами не оптимальны и могут привести к повышенной токсичности и, возможно, к неизвестной реакции. Более того, в небольшом клиническом исследовании у пациентов с CrCl 50–60 мл/мин, принимавших тенофовира дизопроксила фумарат в сочетании с эмтрицитабином каждые 24 часа, был в 2–4 раза повышен уровень тенофовира и ухудшилась функция почек (см. раздел «Фармакологические свойства»). Поэтому необходимо тщательно оценить соотношение польза/риск и внимательно следить за функцией почек, если препарат принимают пациенты с CrCl < 60 мл/мин. Кроме того, клиническую реакцию на терапию следует тщательно контролировать у пациентов, применяющих препарат с длительным интервалом между приемами. Применение препарата не рекомендуется пациентам со значительными нарушениями функции почек (CrCl < 30 мл/мин) и пациентам, нуждающимся в гемодиализе, поскольку комбинированная таблетка не позволяет достичь необходимого уменьшения дозы (см. разделы «Фармакологические свойства», «Способ применения и дозы»).

Воздействие на кости

Костные аномалии (иногда были одной из причин переломов) могут быть связаны с проксимальной почечной тубулопатией (см. раздел «Побочные реакции»). Если подозрение на костные аномалии, следует получить соответствующие консультации.

В обеих группах пациентов на 144 неделе клинического исследования, в процессе которого сравнивали тенофовира дизопроксила фумарат со ставудином в сочетании с ламивудином и эфавирензом у неантиретровирусных пациентов, наблюдалось незначительное снижение МПК бедра и позвоночника. Снижение МПК позвоночника и изменения биомаркеров костей по сравнению с исходным уровнем были значительно выше в группе лечения тенофовира дизопроксила фумаратом в течение 144 недель. Снижение МПК бедра было значительно больше в этой группе до 96 недель. Однако после 144 недель не наблюдалось повышенного риска переломов или клинически существенных отклонений состояния костей от нормы.

В других исследованиях наиболее выраженное снижение МПК наблюдалось у пациентов, получавших тенофовира дизопроксила фумарат как часть схемы, содержащей повышенный уровень ингибитора протеазы. Необходимо рассмотреть альтернативные схемы лечения для пациентов с остеопорозом, имеющих высокий риск переломов.

Воздействие на почки и кости в педиатрических группах

Существует неопределенность, связанная с длительным влиянием тенофовира дизопроксила фумарата на кости и токсичность почек. Кроме того, невозможно полностью определить обратимость токсичности почек. Поэтому рекомендуется применить мультидисциплинарный подход к каждому конкретному случаю для определения соотношения пользы и риска лечения и принять решение о надлежащем наблюдении во время лечения (включая решение о его прекращении) и рассмотреть необходимость дополнительных мер.

Воздействие на почки

Были сообщения о побочных реакциях в виде проксимальной почечной тубулопатии у ВИЧ-1-инфицированных педиатрических пациентов в возрасте 2–12 лет в клиническом исследовании (см. разделы «Фармакодинамика», «Побочные реакции»).

Наблюдение за почками

Перед началом лечения следует оценить функцию почек (клиренс креатинина и уровень фосфата в сыворотке крови) и контролировать их во время лечения так же, как у ВИЧ-1-инфицированных взрослых (см. выше).

Контроль функции почек

Если уровень фосфата в сыворотке крови составляет < 3,0 мг/дл (0,96 ммоль/л) у любого педиатрического пациента, получающего препарат, следует провести повторное наблюдение за функцией почек в течение одной недели, включая определение уровня концентрации глюкозы и калия в крови и глюкозы в моче (см. раздел «Побочные реакции», проксимальная тубулопатия). Если подозревается или была обнаружена почечная аномалия, следует проконсультироваться с нефрологом, чтобы рассмотреть вопрос о прекращении лечения. Прекращение лечения препаратом следует рассмотреть при постепенном снижении функции почек, если не было обнаружено никакой другой причины.

Одновременное применение других лекарственных средств и риск почечной токсичности

Применяются те же рекомендации, что и для взрослых (см. раздел «Одновременное применение других лекарственных средств» ниже).

Почечная недостаточность

Не рекомендуется лечение пациентом в возрасте младше 18 лет с нарушениями функции почек (см. раздел «Способ применения и дозы»). Лечение препаратом не следует начинать у педиатрических больных с нарушениями функции почек, а также его следует прекратить у тех педиатрических больных, у которых развилась почечная недостаточность при лечении препаратом.

Воздействие на кости

Тенофовира дизопроксила фумарат может вызвать снижение МПК. Последствия изменений МПК, связанных с тенофовира дизопроксила фумаратом, для здоровья костей и риска переломов в долгосрочной перспективе до сих пор неизвестны (см. раздел «Фармакодинамика»). Если у педиатрических пациентов выявлены нарушения функции костей или подозрение на них, необходимо проконсультироваться с эндокринологом и/или нефрологом.

Масса тела и метаболические характеристики

Во время антиретровирусной терапии возможно увеличение массы тела пациента и повышение уровня липидов и глюкозы в сыворотке крови. Такие изменения могут быть отчасти связаны с лечением и образом жизни. В некоторых случаях наблюдается влияние лечения на уровень липидов, но нет существенных доказательств увеличения массы тела вследствие приема какого-либо конкретного лекарства. В разработанных инструкциях по лечению ВИЧ-инфекции внесена рекомендация по контролю за уровнем липидов и глюкозы в крови. При клинической необходимости следует лечить нарушение уровня липидов.

Нарушение митохондриальной функции вследствие внутриутробного воздействия

Нуклеозидные и нуклеотидные аналоги могут оказывать существенное влияние на митохондриальную функцию, что наиболее связано со ставудином, диданозином, зидовудином. Поступали сообщения о митохондриальной дисфункции у ВИЧ-отрицательных детей раннего возраста, подвергшихся влиянию нуклеозидных аналогов в утробе и/или в постнатальный период; это предпочтительно касается схем лечения, содержащих зидовудин. Основными неблагоприятными явлениями, о которых сообщалось, были гематологические нарушения (анемия, нейтропения) и метаболические нарушения (гиперлактатемия, гиперлипаземия). Эти явления часто кратковременны. Редко поступали сообщения о некоторых начинавшихся неврологических нарушениях (артериальная гипертензия, судороги, аномальное поведение). До сих пор неизвестно, являются ли такие неврологические нарушения временными или постоянными. Эти результаты следует рассмотреть в отношении любого ребенка, подвергшегося внутриутробному влиянию нуклеозидных или нуклеотидных аналогов, если в отношении него было сделано клиническое заключение неизвестной этиологии, особенно неврологические выводы. Эти результаты не влияют на текущие национальные рекомендации по применению антиретровирусного лечения беременным для профилактики вертикальной передачи ВИЧ.

Синдром иммунной реактивации

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелой иммунной недостаточностью во время введения КАРТ может возникнуть воспалительная реакция на асимптоматические или остаточные оппортунистические патогены, что может быть причиной серьезных клинических состояний или усиления симптомов. Типично, такие реакции наблюдались в течение первых нескольких недель или месяцев проведения КАРТ. Подходящими примерами являются цитомегаловирусный ринит, генерализованные и/или очаговые микобактериальные инфекции и пневмония Pneumocystis jiroveci. Любые воспалительные симптомы следует оценивать и при необходимости назначать лечение.

Сообщалось также об аутоиммунных заболеваниях (таких как болезнь Грейвса и аутоиммунный гепатит), развивающихся в условиях иммунной реактивации; однако зарегистрированное время до возникновения болезни очень варьировалось, эти явления возможны спустя много месяцев после начала лечения.

Оппортунистические инфекции

ВИЧ-1-инфицированные пациенты, принимающие препарат или любую другую антиретровирусную терапию, могут дальше быть инфицированы оппортунистическими инфекциями и иметь другие осложнения ВИЧ-инфекции, поэтому должны оставаться под постоянным клиническим наблюдением врачей, имеющих опыт лечения ВИЧ-1-инфицированных. пациентов.

Остеонекроз

Хотя этиология считается многофакторной (включая применение кортикостероидов, употребление алкоголя, тяжелое угнетение иммунитета, высокое значение индекса массы тела), случаи остеонекроза наблюдались, в частности, у пациентов с развитым ВИЧ-заболеванием и/или при длительной КАРТ. Пациентам следует посоветовать обратиться к врачу, если они испытывают боль в суставах, негибкость суставов или затруднение во время движений.

Одновременное применение других лекарственных средств

Следует избегать приема препарата при одновременном или недавнем применении нефротоксического лекарственного средства (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Если одновременное применение препарата и нефротоксических средств избежать невозможно, контролировать функцию почек необходимо еженедельно.

У ВИЧ-1-инфицированных пациентов, получавших тенофовира дизопроксила фумарат и имеющих факторы риска нарушения функции почек, выявлены случаи острой почечной недостаточности после начала приема больших доз или нескольких нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП). Если препарат применяют с НПВП, функцию почек следует тщательно контролировать.

Больший риск ухудшения функции почек наблюдается у ВИЧ-1-инфицированных пациентов, применявших тенофовира дизопроксила фумарат в сочетании с ингибитором протеазы, усиленным ритонавиром или кобицистатом. Эти пациенты нуждаются в четком контроле за функцией почек (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Для ВИЧ-1-инфицированных пациентов с факторами риска поражения почек необходимо тщательно оценить одновременное применение тенофовира дизопроксила фумарата с усиленным ингибитором протеазы.

Препарат не следует назначать одновременно с другими лекарственными средствами, содержащими эмтрицитабин, тенофовира дизопроксил (в виде фумарата), тенофовира алафенамид или другие аналоги цитидина, такие как ламивудин (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Препарат не следует применять одновременно с адефовира дипивоксилом.

Применение с ледипасвиром и софосбувиром или софосбувиром и велпатасвиром

Установлено, что применение тенофовира дизопроксила фумарата одновременно с ледипасвиром/софосбувиром или софосбувиром/велпатасвиром повышает концентрацию тенофовира в плазме, особенно при применении вместе с ВИЧ-схемой, содержащей тенофовира дизопроксила фумарат и фармакокинетический усилитель (ритонавир или кобицистат).

Безопасность тенофовира дизопроксила фумарата при одновременном применении ледипасвира/софосбувира или софосбувира/велпатасвира и фармакокинетического усилителя не установлена. Необходимо учитывать потенциальные риски и преимущества, связанные с одновременным применением, особенно в отношении пациентов с повышенным риском дисфункции почек. У пациентов, получающих ледипасвир/софосбувир или софосбувир/велпатасвир одновременно с тенофовира дизопроксила фумаратом и усиленным ВИЧ ингибитором протеазы, следует контролировать побочные реакции, связанные с тенофовира дизопроксила фумаратом.

Одновременное применение тенофовира дизопроксила фумарата и диданозина

Одновременное применение препаратов не рекомендуется, поскольку это приводит к увеличению системного влияния диданозина на 40–60%, что может увеличить риск побочных реакций, связанных с диданозином (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Редко поступали сообщения о панкреатите и молочнокислом ацидозе, иногда с летальным исходом. Одновременный прием тенофовира дизопроксила фумарата и диданозина в дозе 400 мг ежедневно связан со значительным уменьшением количества клеток CD4, возможно из-за внутриклеточного взаимодействия, которое увеличивает фосфорилированный (то есть активный) диданозин. Сниженная доза 250 мг диданозина, вводимая с тенофовира дизопроксила фумаратом, связана с сообщениями о высоких показателях вирусологической недостаточности в нескольких исследованных комбинациях.

Тройная терапия нуклеозидами

Поступали сообщения о высоком уровне вирусологической недостаточности и возникновении резистентности на ранней стадии у ВИЧ-1-инфицированных пациентов, когда лечение тенофовира дизопроксила фумаратом сочетали с ламивудином и абакавиром, а также с ламивудином и диданозином 1 раз в сутки. Существует тесное структурное сходство между ламивудином и эмтрицитабином и сходство в фармакокинетике и фармакодинамике этих двух препаратов. Поэтому те же проблемы могут проявляться, если препарат принимают с третьим нуклеозидным аналогом.

Пациенты пожилого возраста

Действие фиксированной комбинации не исследовали у лиц в возрасте старше 65 лет. Лица в возрасте старше 65 лет часто имеют пониженную функцию почек, поэтому следует соблюдать осторожность при приеме препарата этими пациентами.

Препарат содержит моногидрат лактозы. Следовательно, пациенты с такими редкими наследственными проблемами, как непереносимость галактозы, лактазная недостаточность Лаппа или нарушение глюкозо-галактозного всасывания, не должны принимать этот препарат.

Эмтрицитабин Тенофовир (Emtricitabine Tenofovir)