Стивар® таблетки, покрытые пленочной оболочкой 40 мг флакон, №84 Лекарственный препарат

действующее вещество: regorafenib;

1 таблетка содержит регорафениба моногидрата 41,49 мг (что соответствует 40 мг регорафениба);

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, натрия кроскармелоза, магния стеарат, повидон, кремния диоксид коллоидный безводный, железа оксид красный (Е 172), железа оксид желтый (Е 172), лецитин, полиэтиленгликоль 3350, спирт поливиниловый, тальк, диоксид титана (Е 171).

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: светло-розовые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, овальной формы с надписью "BAYER" с одной стороны и "40" — с другой.

Антинеопластические и иммуномоделирующие средства. Антинеопластические средства. Прочие антинеопластические средства. Ингибиторы протеинкиназы. Регорафениб.

Код АТС L01Х Е21.

Фармакодинамика.

Механизм действия и фармакодинамические эффекты

Регорафениб — мощный пероральный ингибитор большого количества протеинкиназ, в том числе киназ, участвующих в ангиогенезе (VEGFR1, -2, -3, TIE2), онкогенезе опухоли (KIT, RET, RAF-1, BRAF, BRAFV600E), метастазирование опухоли (VEGRF3, PDGFR, FGFR) и иммунитете к опухолям (CSF1R). В частности, регорафениб ингибирует мутированную киназу KIT, основной онкогенный фактор развития гастроинтестинальных стромальных опухолей, и таким образом блокирует пролиферацию клеток опухоли. В ходе доклинических исследований регорафениб продемонстрировал мощную противоопухолевую активность относительно широкого спектра опухолевых моделей, включая модели колоректальных опухолей и гастроинтестинальных стромальных опухолей, что обусловлено его антиангиогенными и антипролиферативными свойствами. Кроме того, регорафениб проявил антиметастатическое действие в условиях in vivo. Основные метаболиты, проявляющиеся в организме человека (М-2 и М-5), на моделях in vitro и in vivo проявили эффективность, подобную эффективности регорафениба.

Клиническая эффективность и безопасность

Метастатический колоректальный рак (КРР)

Клиническую эффективность и безопасность применения лекарственного средства Стивар® оценивали в ходе международного, многоцентрового, рандомизированного, двойного слепого плацебо-контролируемого исследования фазы ІІІ (CORRECT) у пациентов с метастатическим колоректальным раком, у которых наблюдалось прогрессирование заболевания после стандартной терапии.

Основной конечной точкой эффективности была общая выживаемость (ОВ). Вторичными конечными точками были выживаемость без прогрессирования (ВБП), частота объективного ответа опухоли на лечение и частота контроля заболевания.

В общей сложности было рандомизировано 760 пациентов в соотношении 2:1, получавших 160 мг регорафениба (4 таблетки лекарственного средства Стивар®, каждая из которых содержит 40 мг регорафениба) перорально 1 раз в день (N = 505) или поддерживающую терапию (ПТ) (N = 255) и ПТ в течение 3 недель с последующим перерывом в лечении в течение 1 недели. Средняя суточная доза регорафениба составляла 147 мг.

Лечение продолжалось до прогрессирования заболевания или появления клинически неприемлемых признаков токсичности. Заблаговременно спланированный промежуточный анализ эффективности осуществлялся после регистрации 432 летальных исходов. Исследование стало открытым после того, как результаты этого запланированного промежуточного анализа ОВ вышли за определенные пределы эффективности.

У 760 рандомизированных пациентов средний возраст составил 61 год, 61% пациентов были мужского пола, 78% относились к европеоидной расе, общее состояние (ОС) всех пациентов в начале исследования оценивали как 0 или 1 по шкале ECOG (шкала оценки общего состояния пациентов — Eastern Cooperative Oncology Group). Во время терапии лекарственным средством Стивар® у 11,4% пациентов ОС составил ≥ 2. Средняя продолжительность лечения и суточная доза, а также частота модификации дозы и снижение дозы были такими же, как и у пациентов с ОС ≥ 2, получавших плацебо (8,3%). Большинство больных с ОС ≥ 2 прекратили лечение из-за прогрессирования заболевания. Первоначальным местом появления опухоли была толстая кишка (65%), прямая кишка (29%) или толстая и прямая кишка (6%). К моменту включения в исследование мутации KRAS отмечались у 57% пациентов.

Большинство пациентов (52%) получили 3 или менее предварительных курсов противоопухолевой терапии по поводу метастатического заболевания. Лечение включало химиотерапию на базе фторпиримидина, терапию анти-VEGF (сосудистый эндотелиальный фактор роста), а у больных с KRAS дикого типа — терапию анти-EGFR (рецептор эпидермального фактора роста).

Добавление лекарственного средства Стивар® к ПТ существенно повысило выживаемость пациентов по сравнению с комбинацией плацебо и ПТ, отношение рисков составляло 0,774 (р=0,005178 по стратифицированному логранговому критерию), а медиана ОВ составляла 6,4 месяца и 5,0 95% доверительный интервал (ДИ) 0,636; 0,942) (см. таблицу 1). Показатель ВБП был значительно выше у пациентов, получавших лекарственное средство Стивар® и ПТ (отношение рисков: 0,4949, р<0,000001, см. таблицу 1). Частота ответа (полного или частичного) составляла у больных, получавших терапию лекарственным средством Стивар®, 1% и 0,4% — у пациентов с плацебо-группы (р = 0,188432). Частота контроля заболевания (полный или частичный ответ или стабилизация заболевания) была существенно выше у пациентов, получавших терапию лекарственным средством Стивар® (41% против 14,9%, р<0,000001).

Таблица 1. Результаты эффективности, полученные в исследовании CORRECT

§ Поддерживающая терапия.

* Отношение рисков <1 в пользу лекарственного средства Стивар®.

** Исходя из оценки ответа опухоли, составленной исследователем.

Проведены анализы общей выживаемости и выживаемости без прогрессирования в подгруппах по возрасту (< 65; ≥ 65), полу, ОС согласно ECOG, первичному месту поражения, иногда от первого диагностирования метастатического процесса, полученной ранее опухолевой терапией, предварительными курсами противоопухолевой терапии метастатического процесса мутационным статусом KRAS показали, что данные эффективности свидетельствуют в пользу применения регорафениба по сравнению с плацебо.

Результаты анализа в подгруппах по анамнестическому статусу мутаций KRAS свидетельствуют, что у пациентов, имеющих опухоли с мутациями KRAS дикого типа, регорафениб оказал положительное влияние на показатели ОВ в отличие от плацебо, в то же время у пациентов с опухолями с мутациями KRAS, наблюдался более низкий эффект в числовом эквиваленте; положительное влияние на ВБП в группе регорафениба отмечалось независимо от статуса мутаций KRAS. Отношение рисков (95% ДИ) к показателям общей выживаемости составило 0,653 (0,476 — 0,895) у пациентов с опухолями KRAS дикого типа и 0,867 (0,670 — 1,123) у пациентов, имеющих опухоли с мутациями. терапевтического эффекта (тест на незначительные взаимодействия) Отношение рисков (95% ДИ) к показателям выживаемости без прогрессирования составило 0,475 (0,362–0,623) у пациентов с опухолями из KRAS дикого типа и 0,525 (0,425–0,649) у пациентов с опухолями с мутациями KRAS.

Клиническую эффективность и безопасность применения лекарственного средства Стивар® оценивали в ходе международного, многоцентрового, рандомизированного, двойного слепого плацебо-контролируемого исследования (CONCUR) фазы ІІІ у 204 пациентов монголоидной расы (> 90% Восточная Азия) с метастатическим лечением. и у которых наблюдалось прогрессирование заболевания после химиотерапии на основе фторпиримидина. Только 59,5% пациентов, включенных в исследование CONCUR, предварительно получали терапию VEGF и EGFR. Основной конечной точкой эффективности была общая выживаемость (ОВ). Добавление лекарственного средства Стивар® к ПТ привело к достоверному повышению выживаемости пациентов по сравнению с комбинацией плацебо и ПТ, отношение рисков составляло 0,550 (р = 0,000159 по стратифицированному логранговому критерию), а медиана ОВ составляла 8,8 месяца и 6,3 месяца (95% ДИ 0,395; 0,765).

Показатель ВБП был значительно выше у пациентов, получавших лекарственное средство Стивар® и ПТ (отношение рисков: 0,311, р < 0,000001), медиана ВБП 3,2 месяца с лекарственным средством Стивар® и 1,9 месяца с плацебо. Профиль безопасности лекарственного средства Стивар® плюс ПТ в исследовании CONCUR был сопоставим с профилем безопасности полученным в исследовании CORRECT.

Гастроинтестинальные стромальные опухоли

Клиническую эффективность и безопасность применения лекарственного средства Стивар® оценивали в ходе международного, многоцентрового, рандомизированного, двойного слепого, плацебо-контролируемого исследования фазы ІІІ (GRID) у пациентов с гастроинтестинальными стромальными опухолями (ГИСО), которые ранее получали лечение двумя ингибиторами тирозинкиназы (иматиниб и сунитиниб).

Анализ основной конечной точки эффективности — выживаемости без прогрессирования (ВБП) — проводился после регистрации 144 случаев ВБП (основная маскированная оценка). Также оценивались вторичные конечные точки, в том числе время прогрессирования (ЧДП) и общая выживаемость (ЗВ) (промежуточный анализ).

В общей сложности были рандомизированы 199 пациентов с ГИСО в соотношении 2:1, получавших регорафениб в дозе 160 мг перорально 1 раз в сутки и ПТ (N=133) или плацебо и ПТ (N = 66) в течение 3 недель с последующей недельной перерывом в лечении. Средняя суточная доза регорафениба составляла 140 мг.

Лечение продолжалось до прогрессирования заболевания или появления клинически неприемлемых признаков токсичности. Пациентам, получавшим плацебо и у которых наблюдали прогрессирование заболевания, было предложено открытое применение регорафениба (перекрестный вариант). Пациенты, принимавшие регорафениб, у которых отмечали прогрессирование заболевания и для которых (по рекомендации врачей, проводивших исследование) лечение регорафенибом имело клиническую пользу, имели возможность продолжить открытое применение регорафениба.

Из 199 рандомизированных пациентов, средний возраст которых составлял 58 лет, 64% составили мужчины, 68% относились к европеоидной расе. Общее состояние (ОС) всех пациентов в начале исследования оценивали как 0 или 1 по шкале ECOG. Медиана времени, прошедшего от последнего прогрессирования или рецидива до рандомизации, составляла 6 недель.

В результате применения регорафениба вместе с ПТ существенно повысился показатель ВБП; по сравнению с данными группы плацебо и ПТ отношение рисков составляло 0,268 (95% ДИ 0,185; 0,388), а медиана ВБП составляла 4,8 месяца и 0,9 месяца соответственно (р<0,000001). Относительный риск прогрессирования заболевания или летального исхода снизился примерно на 73,2% у пациентов, получавших лечение регорафенибом, в отличие от больных плацебо-группы (см. таблицу 2). Увеличение показателя ВБП было устойчивым, независимо от возраста, пола, географического региона, предыдущих курсов лечения, ВС по ECOG.

ВДП оказался значительно дольше у пациентов, получавших регорафениб и ПТ, чем у больных, получавших плацебо и ПТ, отношение рисков составило 0,248 (95% ДИ 0,170; 0,364), а медиана ВДП составила 5,4 месяца и 0,9 (р<0,000001) (см. таблицу 2).

Отношение рисков по ОВ составило 0,772 (95% ДИ, 0,423; 1,408; р = 0,199; медиана ОВ не достигнута ни в одной группе); 85% пациентов, первоначально рандомизированных в плацебо-группе, получили после прогрессирования заболевания лечение регорафенибом (см. таблицу 2).

Таблица 2. Результаты эффективности, полученные в исследовании GRID

§ Поддерживающая терапия.

* Отношение рисков <1 в пользу лекарственного средства Стивар®.

Кроме этого, 56 пациентов из группы, получавшей плацебо и ПТ, применяли лекарственное средство Стивар® после перекрестного этапа в рамках открытой части исследования в связи с прогрессированием заболевания, а 41 пациент из группы, получавшей лечение лекарственным средством Стивар® и ПТ, продолжили терапию лекарственным средством Стивар® после прогрессирования заболевания. Медиана вторичного ВБП (согласно оценке врачей, проводивших исследование) составляла 5,0 и 4,5 месяца соответственно.

Гепатоцеллюлярная карцинома (ГЦК)

Клиническую эффективность и безопасность лекарственного средства Стивар® оценивали в ходе международного многоцентрового, рандомизированного, двойного слепого, плацебо-контролируемого исследования фазы III (RESORCE) с участием пациентов с гепатоцеллюлярной карциномой, ранее получавших терапию сорафенибом.

Основной конечной точкой эффективности была общая выживаемость (ОВ). Как вторичные конечные точки использовались выживаемость без прогрессирования (ВБП), время до прогрессирования (ВДП), частота объективного ответа опухоли на лечение и частота контроля заболевания.

В общей сложности было рандомизировано 573 пациента с ГЦК в соотношении 2:1, получавших 160 мг регорафениба перорально 1 раз в сутки (N = 379) и поддерживающую терапию (ПТ) или плацебо (N = 194) и ПТ в течение 3 недель с последующим лечением в течение 1 недели. Средняя суточная доза регорафениба составляла 144 мг.

Пациенты имели право участвовать в исследовании, если у них отмечали радиологическое прогрессирование заболевания во время терапии сорафенибом и если у них состояние функции печени соответствовало классу А по классификации Чайлда — Пью. Пациенты, временно прекратившие терапию сорафенибом из-за появления токсичности вследствие применения сорафениба или применявших дозу менее 400 мг сорафениба 1 раз в день до прекращения лечения, были исключены из исследования. Рандомизация была проведена в течение 10 недель после терапии сорафенибом. Пациенты продолжали терапию лекарственным средством Стивар® до клинического или радиационного прогрессирования заболевания или развития недопустимой токсичности. Однако пациенты могли продолжать терапию лекарственным средством Стивар® после прогрессирования по решению исследователя.

Демографические и исходные характеристики заболевания были сравнимы в группах применения лекарственного средства Стивар® и плацебо:

• средний возраст — 63 года;
• мужчины — 88%;
• европеоидная раса — 36%, монголоидная раса — 41%;
• общее состояние онкологического больного по шкале ECOG 0 — 66% или общее состояние онкологического больного по шкале ECOG 1 — 34%;
• класс А по классификации Чайлда — Пью — 98%, класс В по классификации Чайлда — Пью — 2%;
• этиология, включая гепатит В (38%), гепатит C (21%), стеатогепатит неалкогольного генеза (НАСГ, 7%);
• отсутствие макроскопических васкулярных инвазий и экстрагепатического распространения опухолей — 19%;
• стадия B (по Барселонской клинической классификации гепатоцеллюлярного рака) — 13%; стадия C по Барселонской клинической классификации гепатоцеллюлярного рака) — 87%;
• местно-региональная трансартериальная эмболизация или гемоинфузионные процедуры — 61%;
• радиотерапия до начала терапии регорафенибом — 15%;
• средняя продолжительность терапии сорафенибом — 7,8 месяца.

В результате применения лекарственного средства Стивар® дополнительно к ПТ существенно улучшились показатели выживаемости, если сравнивать с данными группы применения плацебо и ПТ; отношение рисков составляло 0,624 (95% ДИ 0,498, 0,782), р = 0,000017 по стратифицированному логранговому критерию, а медиана ОВ составляла 10,6 месяца против 7,8 месяца (см. таблицу 3).

Таблица 3. Результаты эффективности, полученные в исследовании RESORCE

§ Поддерживающая терапия.

* Отношение рисков < 1 в пользу лекарственного средства Стивар®.

** Исходя из оценки ответа опухоли, составленной исследователем RECIST.

# Частота ответа (полный или частичный ответ), частота контроля заболевания (полный ответ, частичный ответ и стабильное заболевание в течение 6 недель).

Применение детям

Европейское медицинское агентство отказалось от права требовать представления результатов исследований применения лекарственного средства Стивар® для лечения аденокарциномы ободочной и прямой кишки во всех подгруппах педиатрических пациентов (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Европейское медицинское агентство отсрочило представление результатов исследований применения лекарственного средства Стивар® в одной или более подгруппах педиатрических пациентов для лечения солидных злокачественных опухолей (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Европейское медицинское агентство отсрочило представление результатов исследований применения лекарственного средства Стивар® в одной или более подгруппах педиатрических пациентов для лечения гепатоцеллюлярной карциномы (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Фармакокинетика.

Абсорбция

Средние пиковые концентрации регорафениба в плазме крови на уровне около 2,5 мг/л достигаются примерно через 3–4 ч после применения разовой пероральной дозы 160 мг в виде 4 таблеток по 40 мг каждая. После разовых доз 60 или 100 мг средняя относительная биодоступность таблеток и перорального раствора составляла соответственно 69% и 83%.

Концентрации регорафениба и его основных фармакологически активных метаболитов (М-2 и М-5) были выше при применении лекарственного средства после нежирного (легкого) завтрака, чем после завтрака с высоким содержанием жиров или при приеме натощак. Если сравнивать с применением натощак, экспозиция регорафениба повышалась на 48% при применении лекарственного средства с жирным завтраком и на 36% при приеме с легким завтраком. Экспозиция метаболитов М-2 (N-оксид) и М-5 (N-оксид и N-десметил) возрастает при применении регорафениба с нежирным завтраком, в отличие от приема натощак, и снижается при применении с жирной пищей, в отличие от приема натощак.

Распределение

Профили отношения «концентрация — время» регорафениба и основных циркулирующих метаболитов показали множественные пики на протяжении 24-часовых интервалов дозировки, обусловленных энтерогепатической циркуляцией. Связывание регорафениба с белками плазмы крови человека in vitro высоко (99,5%). М-2 и М-5 имеют более высокие показатели связывания с белками плазмы in vitro (99,8% и 99,95% соответственно), чем регорафениб. Метаболиты М-2 и М-5 являются слабыми субстратами Р-гликопротеина.

Метаболит М-5 выступает слабым субстратом белка резистентности рака молочной железы (БРРМЖ).

Метаболизм

Регорафениб главным образом метаболизируется в печени в ходе окислительного метаболизма, опосредованного CYP3A4, и глюкуронизации, опосредованной UGT1A9. В плазме крови выделены 2 основных и 6 второстепенных циркулирующих метаболитов регорафениба.

Основными циркулирующими метаболитами регорафениба в плазме крови человека являются М-2 (N-оксид) и М-5 (N-оксид и N-десметил), которые фармакологически активны и в равновесном состоянии находятся в таких же концентрациях в организме, как и регорафениб. М-2 проходит дальнейшую биотрансформацию в процессе окислительного метаболизма с помощью CYP3A4 и глюкуронизации с помощью UGT1A9.

Количество метаболитов может снижаться или они могут подвергаться гидролизу в желудочно-кишечном тракте под действием микрофлоры, благодаря чему обеспечивается реабсорбция неконъюгированного активного вещества и метаболитов (энтерогепатическая циркуляция).

Выведение

При пероральном применении средний период полувыведения из плазмы крови регорафениба и его метаболита М-2 по разным исследованиям составляет 20 — 30 часов. Среднее время полувыведения метаболита М-5 составляет около 60 часов (40 — 100 часов).

Около 90% меченной изотопами дозы выявляли в течение 12 дней после применения, при этом около 71% дозы выводилось с калом (47% в качестве исходного соединения и 24% в качестве метаболитов), а около 19% дозы выводилось с мочой в виде глюкуронидов. В равновесных условиях выведение глюкуронидов с мочой снижалось до менее 10%. Исходное соединение, выявляемое в кале, может быть продуктом распада глюкуронидов в кишечнике или результатом трансформации метаболита М-2 (N-оксид) или неабсорбированным регорафенибом.

В желудочно-кишечном тракте под действием микрофлоры метаболит М-5 может превращаться в М-4, обеспечивая реабсорбцию М-4 (энтерогепатическая циркуляция). М-5 совсем выводится из организма с калом через М-4 в виде М-6 (карбоновая кислота).

Линейность/нелинейность

Системная экспозиция регорафениба в равновесном состоянии увеличивается пропорционально дозе при применении доз до 60 мг и менее пропорционально при дозах свыше 60 мг.

Кумуляция регорафениба в равновесном состоянии приводит к повышению концентрации лекарственного средства в плазме крови почти в 2 раза, что соответствует периоду полувыведения и частоте применения лекарственного средства. В равновесном состоянии средняя пиковая концентрация регорафениба достигает около 3,9 мг/л (8,1 мкмоль) после перорального применения 160 мг регорафениба, а отношение средней пиковой концентрации в плазме крови к минимальной составляет менее 2.

Оба метаболита М-2 и М-5 проявляют нелинейный характер кумуляции, что может быть обусловлено энтерогепатической рециркуляцией или насыщением пути UGT1A9. Несмотря на то, что концентрации в плазме крови М-2 и М-5 после однократной дозы регорафениба значительно ниже, чем концентрации исходного соединения, в равновесном состоянии плазменные концентрации М-2 и М-5 являются аналогичными концентрациям регорафениба.

Печеночная недостаточность

Экспозиция регорафениба и его метаболитов M-2 и M-5 похожа у пациентов с незначительным нарушением функции печени (класс A по классификации Чайлда — Пью) и у пациентов с сохраненной печеночной функцией. Отдельные данные о пациентах с умеренным нарушением функций печени (класс B по классификации Чайлда — Пью) показали похожую экспозицию по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени, принимавших одну дозу регорафениба 100 мг. Применение регорафениба у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени (класс С по классификации Чайлда — Пью) не изучалось. Регорафениб выводится преимущественно печенью, экспозиция может повышаться у пациентов с печеночной недостаточностью.

Почечная недостаточность

Доступные клинические данные и данные фармакокинетического моделирования, основанные на физиологических показателях, показали похожую экспозицию в равновесном состоянии регорафениба и его метаболитов M-2 и M-5 у пациентов с почечной недостаточностью легкой или средней степени тяжести по сравнению с пациентами с нормальной функцией. У пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени по сравнению с пациентами с нормальной функцией экспозиция регорафениба была сходной, в то время экспозиция М-2 и М-5 была повышена на 30% в равновесном состоянии, что не считается клинически существенным.

Фармакокинетику регорафениба не исследовали у пациентов с терминальной стадией заболевания почек. Однако данные фармакокинетического моделирования, основанные на физиологических показателях, не предусматривают релевантные изменения экспозиции у таких пациентов.

Пациенты пожилого возраста

В пределах исследуемого возрастного диапазона (29–85 лет) не выявлено никакого влияния возраста на фармакокинетику регорафениба.

Пол

Пол не влияет на фармакокинетику регорафениба.

Межэтнические отличия

Экспозиция регорафениба у представителей монголоидной расы (китайцы, японцы, корейцы) и представителей европеоидной расы не отличается.

Кардиоэлектрофизиология/удлинение интервала QT

В специальном исследовании интервала QT с участием мужчин и женщин, больных раком, не выявлено никаких признаков удлинения QTc после применения 160 мг регорафениба в равновесном состоянии.

Стивар® показан для лечения взрослых пациентов с:

• метастатическим колоректальным раком (КРР), предварительно получавшим лечение или не подходящим для такого лечения, включающим фторпиримидин, анти-VEGF и анти-EGFR терапию;
• неоперабельными или метастатическими гастроинтестинальными стромальными опухолями (ГИСО), прогрессирующими на терапии иматинибом и суннитином или в случае непереносимости такой терапии;
• гепатоцеллюлярной карциномой (ГЦК), которые предварительно получали лечение сорафенибом.

Повышенная чувствительность к действующему веществу или любому из вспомогательных веществ.

Влияние на гепатобилиарную систему

У пациентов, получавших лечение лекарственным средством Стивар®, часто отмечались отклонения от нормы показателей печеночных проб (аланинаминотрансферазы (АлАТ), аспартатамино-трансферазы (АсАТ) и билирубина). У некоторых больных наблюдались серьезные изменения показателей функциональных проб печени (3–4-й степени) и нарушения функции печени с клиническими проявлениями (в том числе печеночная недостаточность и летальные исходы) (см. раздел «Побочные реакции»).

В ходе клинических исследований наблюдалась более высокая частота тяжелых отклонений от нормы лабораторных показателей функции печени и печеночной дисфункции у пациентов монголоидной расы (особенно у японцев), получавших терапию лекарственным средством Стивар® по сравнению с пациентами европеоидной расы (см. раздел «Способ применения и дозы»).

До начала лечения лекарственным средством Стивар® необходим контроль показателей работы печени (АлАТ, АсАТ и билирубин) и мониторинг их как минимум 1 раз в две недели в течение двух первых месяцев лечения. В дальнейшем необходимо контролировать указанные показатели не менее 1 раза в месяц и при наличии для этого клинических показаний.

Регорафениб — ингибитор уридиндифосфатглюкуронилтрансферазы (UGT) 1A1 (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). У пациентов с синдромом Жильбера может развиваться слабая, косвенная (неконъюгированная) гипербилирубинемия.

Если у пациентов отмечено ухудшение показателей функциональных проб печени (например постгепатитный холестаз или прогрессирование заболевания), что считается связанным с терапией лекарственным средством Стивар® (т.е. когда другие причины такого ухудшения не очевидны), необходимо соблюдать рекомендации по модификации доз и контроля, изложенных в таблице 4 (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Регорафениб выводится из организма преимущественно через печень.

У пациентов с печеночной недостаточностью слабой или умеренной степени тяжести рекомендуется тщательный мониторинг общих показателей безопасности (см. также разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакологические свойства»). Не рекомендуется применять лекарственное средство Стивар® пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени (класс С по классификации Чайлда — Пью), поскольку у этой категории пациентов применение лекарственного средства Стивар® не изучалось и возможно повышение экспозиции.

Инфекции

Лекарственное средство Стивар® приводило к повышению частоты инфекций, некоторые из которых оказались летальными (см. раздел «Побочные реакции). При ухудшении течении инфекционной болезни целесообразно приостановить терапию лекарственным средством Стивар®.

Кровотечения

Лекарственное средство Стивар® приводило к повышению частоты кровотечений, некоторые из которых оказались летальными (см. раздел «Побочные реакции»). У пациентов с предрасположенностью к кровотечениям и у пациентов, получающих антикоагулянты (например варфарин и фенпрокумон) или другие сопутствующие лекарственные средства, повышающие риск развития кровотечений, следует контролировать показатели формулы крови и параметры коагуляции. Следует провести скрининг и соответствующее лечение варикозного расширения вен пищевода у пациентов с циррозом печени в соответствии со стандартом лечения до начала терапии лекарственным средством Стивар®. При возникновении тяжелого кровотечения, требующего немедленного медицинского вмешательства, целесообразно приостановить терапию лекарственным средством Стивар®.

Перфорации желудочно-кишечного тракта или фистулы

У пациентов, получавших терапию лекарственным средством Стивар®, наблюдались перфорации желудочно-кишечного тракта (включая летальные исходы) и фистулы (см. раздел «Побочные реакции»). Также известно, что эти явления являются частыми осложнениями злокачественных интраабдоминальных опухолей. Рекомендуется окончательно прекратить применение лекарственного средства Стивар® пациентам с перфорацией желудочно-кишечного тракта или фистулами.

Ишемия и инфаркт миокарда

Применение лекарственного средства Стивар® приводило к повышению частоты развития ишемии и инфаркта миокарда (см. раздел «Побочные реакции»). Из клинических исследований были исключены пациенты с нестабильной стенокардией, впервые возникшей стенокардией (в течение 3 месяцев после начала терапии лекарственным средством Стивар®), недавно перенесенным инфарктом миокарда (в течение 6 месяцев после начала терапии лекарственным средством Стивар®) и больными и больные с сердечной недостаточностью II функционального класса или выше по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA).

У пациентов с ишемической болезнью сердца в анамнезе следует отслеживать клинические признаки ишемии миокарда. При развитии ишемии и/или инфаркта миокарда рекомендуется приостановить терапию лекарственным средством Стивар® до нормализации состояния пациента. Решение о восстановлении приема лекарственного средства Стивар® необходимо принимать, тщательно взвесив потенциальную пользу и риски для каждого пациента. В случае отсутствия положительной динамики состояния пациента лекарственное средство Стивар® следует отменить окончательно.

Синдром обратимой задней энцефалопатии (СОЗЭ)

Сообщалось о случаях СОЗЭ в связи с терапией лекарственным средством Стивар® (см. раздел «Побочные реакции»). Симптомы СОЗЭ включают судороги, головные боли, изменения психического состояния, нарушения зрения или корковую слепоту, сопровождающиеся/не сопровождающиеся артериальной гипертензией. Диагноз СОЗЭ должен быть подтвержден результатами томографии головного мозга. У пациентов с СОЗЭ рекомендуется прекратить терапию лекарственным средством Стивар® и обеспечить контроль артериальной гипертензии и поддерживающую терапию по поводу других симптомов.

Артериальная гипертензия

Применение лекарственного препарата Стивар® приводило к повышению частоты развития артериальной гипертензии (см. раздел «Побочные реакции»). Перед началом терапии лекарственным средством Стивар® необходимо обеспечить контроль артериального давления. Рекомендуется проводить мониторинг артериального давления и проводить лечение гипертензии в соответствии со стандартами ведения пациентов с соответствующей патологией. В случае тяжелой или стойкой артериальной гипертензии, которая сохраняется, несмотря на принятые надлежащие медицинские меры, врачу необходимо принять решение о прекращении лечения или уменьшении дозы (см. раздел «Способ применения и дозы»). В случае гипертонического криза терапию лекарственным средством Стивар прекращают.

Аневризма аорты и расслоение стенки аорты

Применение ингибиторов VEGF пациентам с гипертензией или без нее может способствовать образованию аневризмы аорты и/или расслоению стенки аорты. Перед началом применения лекарственного средства Стивар® этот риск следует тщательно учитывать у пациентов с такими факторами риска, как артериальная гипертензия или аневризма в анамнезе.

Осложнения при заживлении ран

Поскольку лекарственные средства с антиангиогенными свойствами могут ингибировать или нарушать процесс заживления ран, у пациентов, которым запланировано проведение больших хирургических вмешательств, рекомендуется временно прекратить терапию лекарственным средством Стивар®. Решение о восстановлении терапии лекарственным средством Стивар® после проведения больших хирургических вмешательств необходимо принимать исходя из клинической оценки процесса заживления раны.

Кожная токсичность

К наиболее частым побочным реакциям со стороны кожи, отмеченным при применении лекарственного средства Стивар®, относятся ладонно-подошвенный синдром (ЛПС), или синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии (ЛПЭ), и сыпь (см. раздел «Побочные реакции»). В ходе клинических исследований наблюдалась более высокая частота ЛПС/ЛПЭ у пациентов монголоидной расы (особенно у японцев), получавших терапию лекарственным средством Стивар® по сравнению с пациентами европеоидной расы (см. раздел «Способ применения и дозы»). Меры предосторожности по ЛПС включают контроль пузырьков и использование прокладок в обуви и перчаток для уменьшения давления на подошвы и ладони. Лечение ЛПС может включать применение кератолитических кремов (например нанесение небольшого количества крема на основе мочевины, салициловой кислоты или альфа-гидроксикислоты только на пораженные участки) и увлажняющих кремов (густое нанесение) с целью уменьшения выраженности симптомов. Может быть целесообразным снижение дозы и/или временное прекращение терапии лекарственным средством Стивар®, а в случаях тяжелой или стойкой токсичности — полная отмена лекарственного средства Стивар® (см. «Способ применения и дозы»).

Отклонение от нормы биохимических лабораторных показателей и параметров метаболизма

Применение лекарственного средства Стивар® ассоциировалось с увеличением частоты случаев нарушений электролитного баланса крови (в том числе гипофосфатемией, гипокальциемией, гипонатриемией и гипокалиемией) и метаболическими расстройствами (в том числе с повышением уровня тиреотропного гормона (ТТГ), липазы). Обычно отклонения от нормы незначительные или умеренные, не ассоциируются с клиническими проявлениями и не требуют прекращения терапии или снижения дозы. Во время лечения лекарственным средством Стивар® рекомендуется контролировать биохимические и метаболические параметры и при необходимости проводить надлежащую заместительную терапию в соответствии со стандартами ведения пациентов с соответствующей патологией. В случае стойких или рецидивирующих отклонений от нормы следует рассмотреть необходимость временного прекращения терапии, снижения дозы или полного отмены лекарственного средства Стивар® (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Важные данные по некоторым компонентам лекарственного средства

Лекарственное средство содержит 55,8 мг натрия в суточной дозе 160 мг, что эквивалентно 3% максимальной суточной дозы натрия 2 г согласно рекомендациям ВОЗ для взрослого человека. Каждая суточная доза, составляющая 160 мг, содержит 1,68 мг лецитина (полученного из сои).

Предостережения пациентов с гепатоцеллюлярной карциномой (ГЦК)

В ходе плацебо-контролируемого исследования фазы ІІІ пациенты получали предварительную терапию сорафенибом. На сегодняшний день недостаточно данных о пациентах, прекративших терапию сорафенибом из-за развития токсичности, спровоцированной применением сорафениба, или применявших только наименьшую дозу (< 400 мг) сорафениба. Переносимость лекарственного средства Стивар® у таких пациентов не исследовалась.

Лечение должны проводить врачи, имеющие опыт проведения противоопухолевой терапии.

Дозирование

Рекомендованная доза составляет 160 мг регорафениба (4 таблетки по 40 мг), которые применяют 1 раз в сутки в течение 3 нед с последующим перерывом в лечении продолжительностью 1 нед. Указанный 4-недельный период считается курсом лечения.

В случае пропуска дозы ее следует принять сразу, как только пациент вспомнит об этом. Пациенту не следует принимать двойную дозу в течение одного дня, чтобы компенсировать пропущенную дозу. В случае рвоты после применения регорафениба пациент не должен принимать дополнительные таблетки. Рекомендуется продолжать лечение, пока сохраняется клиническая польза от применения лекарственного средства или пока не возникнут явления клинически неприемлемой токсичности (см. раздел «Особенности применения»).

Коррекция дозы

В зависимости от индивидуальной переносимости может потребоваться временное прерывание терапии и/или уменьшение дозы. Изменение дозы следует производить постепенно, на 40 мг (1 таблетка).

Самая низкая рекомендуемая суточная доза составляет 80 мг. Максимальная суточная дозировка — 160 мг.

Рекомендуемые модификации доз и меры по развитию ЛПС/ЛПЭ изложены в таблице 4.

Таблица 4. Рекомендуемые изменения в дозе и мероприятиях при ЛПС

Рекомендуемые меры и порядок изменения дозы при ухудшении показателей функциональных проб печени, которые считаются связанными с терапией лекарственным средством Стивар®, приведены в таблице 5 (см. также раздел «Особенности применения»).

Таблица 5. Рекомендуемые меры и изменения дозы при отклонении от нормы показателей функциональных проб печени, что связано с лечением

Пациенты с печеночной недостаточностью

Регорафениб выводится из организма преимущественно через печень.

В ходе клинических исследований не отмечено существенных различий в экспозиции, безопасности или эффективности применения лекарственного средства между пациентами с незначительными нарушениями функции печени (класс А по классификации Чайлда — Пью) и больными с нормальной функцией печени. Пациенты с незначительными нарушениями функции печени не нуждаются в коррекции доз. Из-за ограниченности данных относительно пациентов с умеренным нарушением функции печени (класс В по классификации Чайлда — Пью) нельзя дать рекомендации по коррекции доз. Рекомендуется обеспечить тщательный контроль показателей общей безопасности для таких пациентов (см. разделы «Особенности применения», «Фармакологические свойства»).

Лекарственное средство Стивар® не рекомендуется пациентам с тяжелым нарушением функции печени (класс С по классификации Чайлда — Пью), поскольку он не исследовался в этой категории пациентов.

Пациенты с почечной недостаточностью

Существующие клинические дни свидетельствуют об одинаковой экспозиции регорафениба и его метаболитов М-2 и М-5 у пациентов с почечной недостаточностью легкой, средней и тяжелой степени по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек.

Пациенты с почечной недостаточностью легкой, средней и тяжелой степени не нуждаются в коррекции дозы (см. также раздел «Фармакологические свойства»).

Пациенты пожилого возраста

В ходе клинических исследований не отмечено существенных различий в экспозиции, безопасности или эффективности применения лекарственного средства между пациентами пожилого возраста (старше 65 лет) и младшими пациентами (см. также раздел «Фармакологические свойства»).

Пол

В ходе клинических исследований не отмечено существенных различий в экспозиции, безопасности или эффективности применения лекарственного средства между пациентами мужского и женского пола. Коррекция дозы в зависимости от половой принадлежности не требуется (см. также раздел «Фармакологические свойства»).

Межэтнические отличия

В клинических исследованиях не отмечено существенных различий в экспозиции, безопасности или эффективности применения лекарственного средства между пациентами, принадлежащими к разным этническим группам.

У пациентов монголоидной расы, получавших терапию лекарственным средством Стивар®, наблюдалась более высокая частота ЛПС/ЛПЭ, тяжелых отклонений от нормы лабораторных показателей функции печени и печеночной дисфункции (особенно у японцев) по сравнению с пациентами европеоидной расы. Пациенты монголоидной расы, получавшие терапию лекарственным средством Стивар® в ходе клинических исследований, были преимущественно из Восточной Азии (≈ 90%). Данные по применению регорафениба у пациентов негроидной расы ограничены.

Коррекция дозы в зависимости от этнической принадлежности не требуется (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Способ применения

Лекарственное средство Стивар® предназначено для перорального применения.

Лекарственное средство применяют в одно и то же время каждый день. Таблетки проглатывают целиком, запивая водой, после приема легкой пищи, содержащей менее 30% жиров. Примером легкой (нежирной) пищи является одна порция хлопьев (около 30 г), 1 стакан обезжиренного молока, 1 тост с джемом, 1 стакан яблочного сока, 1 чашка кофе или чая.

Лекарственное средство Стивар не применялось в педиатрии по показаниям метастатический колоректальный рак.

Безопасность и эффективность регорафениба для пациентов в возрасте младше 18 лет при применении по показаниям гастроинтестинальные стромальные опухоли (ГИСО) не установлены. Соответствующие данные отсутствуют.

Лекарственное средство Стивар® не применялось в педиатрии по показаниям гепатоцеллюлярная карцинома.

Общий профиль безопасности лекарственного средства Стивар® базируется на данных относительно более 4800 пациентов, получивших лечение в ходе клинических исследований, включая данные плацебо-контролируемых исследований фазы ІІІ с участием 636 пациентов с метастатическим колоректальным раком (КРР), 132 пациентов с гастроинтестинальными стромальными опухолями (ГИСО) и 374 пациента с гепатоцеллюлярной карциномой.

Профиль безопасности регорафениба в ходе этих исследований был сравним с результатами безопасности ІІІ В фазы, проведенной при участии 2872 пациентов с метастатическим колоректальным раком, у которых болезнь прогрессировала после применения стандартной терапии.

Наиболее тяжелыми побочными реакциями у пациентов, применявших лекарственное средство Стивар®, являются тяжелые поражения печени, кровотечения, перфорации желудочно-кишечного тракта и инфекции.

Побочными реакциями, которые чаще всего (≥ 30%) наблюдались у пациентов, принимавших лекарственное средство Стивар®, являются боль, ЛПС, астения/усталость, диарея, снижение аппетита/количества пищи, употребляемой пациентом, артериальная гипертензия и инфекции.

Побочные реакции, отмеченные в ходе клинических исследований у пациентов, получавших терапию лекарственным средством Стивар®, приведены в таблице 6. Они распределены по системам органов. Для описания определенной реакции и связанных состояний использован наиболее подходящий термин MedDRA.

Побочные реакции на лекарственное средство сгруппированы по частоте их возникновения. Выделяют следующие категории: очень частые (≥1/10); частые (≥1/100 до <1/10); нечастые (≥1/1000 до <1/100), единичные (≥1/10000 до <1/1000) и частота неизвестна (не может быть установлено из имеющихся данных).

В пределах каждой группы нежелательные явления приведены в порядке понижения тяжести.

Таблица 6. Побочные реакции, отмеченные в ходе клинических исследований у пациентов, получавших терапию лекарственным средством

* Сообщалось о летальных случаях.

** По определению MedDRA — синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии.

*** Наиболее распространенными типами боли (≥ 10%) является боль в животе и спине.

#Согласно критериям медикаментозного поражения печени международной экспертной рабочей группы.

Описание отдельных побочных реакций

Тяжелые медикаментозные поражения печени возникали в течение первых 2 месяцев лечения и характеризовались гепатоцеллюлярными поражениями и повышением уровня трансаминаз, более чем в 20 раз выше верхней границы нормы, с последующим ростом уровня билирубина. В ходе клинических исследований более высокая частота тяжелых медикаментозных поражений печени с летальным исходом наблюдалась у пациентов монголоидной расы (~ 1,5%), получавших терапию лекарственным средством Стивар®, по сравнению с пациентами других рас (< 0,1%).

В ходе двух плацебо-контролируемых исследований фазы ІІІ общая частота кровоизлияний/эпизодов кровотечений составила 18,2% у пациентов, получавших терапию лекарственным средством Стивар®, и 9,5% у пациентов, получавших плацебо. Большинство случаев кровотечений, отмеченных у пациентов, получавших лекарственное средство Стивар®, были слабой или умеренной степени тяжести (1-я и 2-я степень: 15,2%), к наиболее выраженным кровотечениям относились носовые кровотечения (6,1%). Летальные случаи среди пациентов, получавших терапию лекарственным средством Стивар®, случались нечасто (0,7%) и были связаны с церебральными расстройствами, расстройствами респираторной системы, желудочно-кишечного тракта и мочеполовой системы.

В ходе плацебо-контролируемого исследования фазы III инфекции чаще наблюдались у пациентов, получавших терапию лекарственным средством Стивар®, чем у пациентов, получавших плацебо (все степени: 31,6% против 17,2%). В подавляющем большинстве инфекции у пациентов, принимавших лекарственное средство Стивар®, были слабой или умеренной степени тяжести (1-й и 2-й степени: 23,0%) и включали инфекции мочевыводящих путей (5,7%), назофарингит (4 ,0%), а также грибковые инфекции с поражением слизистых оболочек и кожных покровов и грибковые инфекции системного характера (3,3%), а также пневмонию (2,6%). Летальные случаи, связанные с инфекциями, наблюдались чаще в группе терапии лекарственным средством Стивар® (1,0%) по сравнению с плацебо-группой (0,3%) и носили преимущественно респираторный характер.

В ходе плацебо-контролируемого исследования фазы ІІІ общая частота развития ладонно-подошвенного синдрома была выше у пациентов, получавших терапию лекарственным средством Стивар® по сравнению с пациентами плацебо-группы (все степени: 51,4% против 6,5% при КРР, 66,7% против 15,2% при ГИСО и 51,6% против 7,3% при ГЦК. Большинство случаев ладонно-подошвенного синдрома у пациентов, получавших терапию лекарственным средством Стивар®, отмечались в течение первого курса лечения и были слабой или умеренной степени тяжести (1-я и 2-я степень: 34,3% при КРР и 44,7% при ГИСО и 39,3% при ГЦК. Ладонно-подошвенный синдром 3-й степени тяжести встречался с частотой 17,1% (КРР), 22,0% (ГИСО) и 12,3% (ГЦК). Общая частота развития ладонно-подошвенного синдрома (78,4% при КРР, 88,2% при ГИСО и 61,7% при ГЦК) на фоне применения лекарственного средства Стивар® была выше у пациентов монголоидной расы, чем у пациентов других рас. Частота возникновения ладонно-подошвенного синдрома 3-й степени тяжести среди пациентов монголоидной расы составляла 20,5% при КРР, 23,5% при ГИСО и 13,5% при ГЦК (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

В ходе плацебо-контролируемого исследования фазы ІІІ общая частота артериальной гипертензии была выше у пациентов, получавших терапию лекарственным средством Стивар® по сравнению с пациентами получавших плацебо (29,6% против 7,5% при КРР, 60,6% против 25 ,8% при ГИСО и 31,0% против 6,2% при ГЦК). Большинство случаев артериальной гипертензии у пациентов, получавших терапию лекарственным средством Стивар®, отмечалось в течение первого курса терапии и было слабой или умеренной степени тяжести (1-я и 2-я степень: 20,9% при КРР, 31,8% при ГИСО и 15,8% при ГЦК). Артериальная гипертензия 3 степени тяжести встречалась с частотой 8,7% при КРР, 28,0% при ГИСО и 15,2% при ГЦК. В ходе исследования с участием пациентов с ГИСО сообщалось о 1 случае развития артериальной гипертензии 4-й степени тяжести.

В ходе плацебо-контролируемого исследования фазы ІІІ общая частота протеинурии, вызванной лечением, составила 9,1% среди пациентов, получавших лекарственное средство Стивар®, и 1,9% у пациентов с плацебо-группы. Из всех отмеченных случаев протеинурии у 35,6% пациентов группы терапии лекарственным средством Стивар® и 54,5% пациентов в плацебо-группе показатели не восстановились до нормальных значений.

По данным всех клинических исследований, нарушения со стороны сердца (любой степени тяжести) на фоне применения лекарственного средства Стивар® встречались чаще (13,7% против 6,5%) у пациентов в возрасте старше 75 лет (N = 410), чем у больных в возрасте младше 75 лет (N=4108).

Отклонение от нормы лабораторных показателей

Отклонения от нормы лабораторных показателей, которые наблюдались на фоне лечения в ходе плацебо-контролируемых исследований фазы III, представлены в таблицах 7 и 7а (см. также раздел «Особенности применения»).

Таблица 7. Отклонения от нормы лабораторных показателей, наблюдавшихся на фоне лечения в ходе плацебо-контролируемого исследования фазы ІІІ у пациентов с метастатическим КРР (CORRECT), ГИСО (GRID) и ГЦК (RESORCE)

а Общие терминологические критерии побочных реакций (CTCAE), версия 3.0.

b Общие терминологические критерии побочных реакций (CTCAE), версия 4.0.

** Международное нормализованное отношение.

ПТ — поддерживающая терапия.

У пациентов, получавших терапию лекарственным средством Стивар®, в исследовании ІІІ КРР (CORRECT) преимущественно с пациентами европеоидной расы (≈ 80%) наблюдалась более высокая частота повышения уровней печеночных ферментов по сравнению с пациентами монголоидной расы (> 90%) в фазе ІІІ исследования (CONCUR).

Таблица 7а. Отклонение от нормы лабораторных показателей, наблюдавшихся на фоне лечения в ходе плацебо-контролируемого исследования фазы ІІІ у пациентов монголоидной расы с метастатическим КРР (CORRECT)

§ Поддерживающая терапия.

*Общие терминологические критерии побочных реакций (CTCAE), версия 4.0.

В ходе плацебо-контролируемого исследования фазы III определения уровня тиреотропного гормона (ТТГ) показало превышение верхнего предела нормы указанного показателя у 34,6% пациентов, принимавших лекарственное средство Стивар®, и 17,2% пациентов, получавших плацебо. У 6,5% пациентов, принимавших лекарственное средство Стивар®, и у 1,3% пациентов плацебо-группы показатель ТТГ превышал верхний предел нормы более чем в 4 раза. Концентрации свободного трийодотиронина (T3 свободный) меньше нижнего предела нормы отмечались у 29,2% пациентов, получавших терапию лекарственным средством Стивар® и у 20,4% пациентов из плацебо-группы. У 8,1% пациентов из группы, принимавших лекарственное средство Стивар®, и у 5,6% пациентов из плацебо-группы концентрации свободного тироксина (T4 свободный) были меньше нижней границы нормы. В общей сложности у около 4,6% пациентов, получавших терапию лекарственным средством Стивар®, развился гипотиреоз, требовавший применение гормонозамещающей терапии.

Сообщения о побочных реакциях

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства важны. Они позволяют проводить мониторинг соотношения польза/риск применения лекарственного средства. Медицинские работники должны сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях.

3 года.

Применить таблетки в течение 7 недель после первого вскрытия флакона.

Хранить при температуре не выше 30 °С в оригинальной упаковке.

После первого вскрытия хранить флакон плотно закрытым.

Хранить в недоступном для детей месте.

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

По 28 таблеток во флаконе, по 3 флакона в картонной упаковке.

По рецепту.

Байер АГ.