пациенты пожилого возраста с деменцией. Метаанализ 17 испытаний атипичных антипсихотических средств в контролируемых условиях (также и рисперидона) показал повышенную, по сравнению с плацебо, летальность среди лиц пожилого возраста с деменцией при их лечении атипичными антипсихотиками. Испытания рисперидона в этой популяции по схеме плацебо-контроль продемонстрировали риск летального исхода в группе рисперидона 4,0% по сравнению с 3,1% в группе плацебо. Средний возраст (диапазон) пациентов с летальным исходом составил 86 (67–100) лет. Причины смерти были типичными для этой возрастной группы (старше 65 лет): сердечно-сосудистые и цереброваскулярные заболевания, опухоли, инфекции (например пневмония) и сахарный диабет. Данные двух фундаментальных неэкспериментальных исследований показали, что пациенты пожилого возраста с деменцией, которые лечатся традиционными антипсихотическими препаратами, также подвергаются несколько более высокому риску летальных исходов по сравнению с пациентами, которые такой терапии не получают. Данных для точной оценки величины риска недостаточно, причина повышенного риска неизвестна. Границы, в пределах которых можно ассоциировать повышенный уровень летальности с применением антипсихотических препаратов, в отличие от характеристик пациентов, нечеткие.
Одновременное применение с фуросемидом. В испытаниях рисперидона по схеме плацебо-контроль среди пациентов пожилого возраста с деменцией выше риск летального исхода отмечали при сочетанном применении фуросемида с рисперидоном (7,3%, средний возраст — 89 лет, диапазон 75–97) по сравнению с пациентами, которые лечились только рисперидоном (3,1%, средний возраст — 84 года, диапазон 70–96) или фуросемидом (4,1%, средний возраст — 80 лет, диапазон 67–90). Повышение смертности пациентов, получавших комбинацию фуросемид + рисперидон, отмечен в 2 из 4 испытаний. Одновременный прием рисперидона с другими мочегонными средствами (главным образом низкодозовые тиазидные диуретики) не был связан с подобными изменениями.
Патофизиологические механизмы подобных изменений не выявлены, отсутствовала закономерность причин этих летальных исходов. Поэтому необходима осторожность, назначать лечение можно только после тщательного изучения потенциальных рисков и терапевтических преимуществ таких комбинаций или сочетанного приема с другими мощными диуретиками. Среди пациентов, принимавших вместе с рисперидоном другие диуретики, риск летального исхода не повышался. Независимо от лечения, общим фактором риска летального исхода является дегидратация, что требует тщательной ее профилактики среди пациентов пожилого возраста с деменцией.
Цереброваскулярные нежелательные реакции. По результатам исследований отмечали повышенный риск цереброваскулярных нежелательных реакций (примерно в 3 раза) у пациентов с деменцией, принимавших некоторые атипичные антипсихотики. Сводные данные 6 исследований с применением рисперидона преимущественно у лиц пожилого возраста (>65 лет) с деменцией продемонстрировали, что цереброваскулярные нежелательные реакции (серьезные и нетяжелые, комбинированные) отмечали у 3,3% пациентов, лечившихся рисперидоном, и у 1,2% пациентов группы плацебо. Механизм этого повышенного риска неизвестный. Повышенный риск нельзя исключать при лечении другими антипсихотическими препаратами или в других популяциях пациентов. Рисперидон следует применять с осторожностью лицам с факторами риска инсульта.
Риск цереброваскулярных нежелательных реакций значительно выше у пациентов с деменцией смешанного или сосудистого типа, чем у больных деменцией Альцгеймера. Поэтому у лиц с деменцией другого типа (не Альцгеймера) не рекомендуется применять рисперидон.
Врачу следует оценить риск и терапевтические преимущества применения рисперидона у лиц пожилого возраста с деменцией, учитывая прогностические факторы риска инсульта у конкретного пациента. С особой осторожностью следует назначать рисперидон пациентам с деменцией и АГ, заболеваниями сердечно-сосудистой системы и лицам с сосудистой деменцией. Пациентов и их окружение необходимо предупредить о необходимости срочного сообщения о наличии симптомов и признаков потенциальных цереброваскулярных нежелательных реакций, в частности о внезапной слабости или онемении лица, рук или ног, нарушении речи или зрения. В этом случае в экстренном порядке рассматривают все терапевтические варианты, включая прекращение приема рисперидона.
При устойчивой агрессии у пациентов с деменцией Альцгеймера Риссет предназначен только для кратковременного применения с целью дополнения нефармакологических мер при их неэффективности или ограниченности при наличии угрозы причинения вреда себе или окружающим.
Необходима регулярная переоценка состояния пациентов и обоснования потребности в дальнейшем лечении.
Ортостатическая гипотензия. Возможна ортостатическая гипотензия (особенно в начале лечения), обусловленная α-адреноблокирующим действием рисперидона. Клинически значимую гипотензию отмечали на протяжении постмаркетингового периода при одновременном применении рисперидона и антигипертензивных средств. Риссет следует с осторожностью применять у пациентов с известными кардиоваскулярными заболеваниями (такими как сердечная недостаточность, инфаркт миокарда, нарушение проводимости, дегидратация, гиповолемия или цереброваскулярные заболевания). В этих случаях дозу следует титровать (см. ПРИМЕНЕНИЕ). Необходимо рассмотреть возможность снижения дозы при возникновении артериальной гипотензии.
Лейкопения, нейтропения и агранулоцитоз. При применении антипсихотических средств, в том числе рисперидона, сообщалось о случаях развития лейкопении, нейтропении и агранулоцитоза. На протяжении постмаркетингового периода о случаях агранулоцитоза сообщали очень редко (<1/10 000 пациентов).
Пациенты с наличием в анамнезе существенного уменьшения количества лейкоцитов или лейкопении/нейтропении в результате действия препаратов, должны находиться под наблюдением в течение нескольких первых месяцев терапии, а при первых признаках клинически значимого уменьшения количества лейкоцитов при отсутствии других причин следует рассмотреть вопрос об отмене рисперидона.
Требуется проводить тщательный мониторинг состояния пациентов с клинически значимой нейтропенией для выявления симптомов лихорадки или инфекции и немедленно обеспечить необходимое лечение в случае появления таких симптомов или признаков. У пациентов с тяжелой нейтропенией (абсолютное число нейтрофилов <1 ⋅ 10⁹/л) необходимо отменить терапию рисперидоном и контролировать количество лейкоцитов до нормализации.
Поздняя дискинезия и экстрапирамидные симптомы. При применении препаратов с антагонистическими свойствами к дофаминовым рецепторам отмечали возникновение поздней дискинезии, характеризующейся непроизвольными ритмическими движениями (преимущественно языка и/или лица). Появление экстрапирамидных симптомов является фактором риска развития поздней дискинезии. При возникновении признаков или симптомов поздней дискинезии рассматривают возможность прекращения приема всех антипсихотических средств.
Осторожность оправдана при коррекции лечения пациентов, получающих одновременно психостимуляторы (например метилфенидат) и рисперидон, поскольку после прекращения приема стимулятора могут появиться экстрапирамидные симптомы (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
Злокачественный нейролептический синдром. При лечении антипсихотическими средствами сообщалось о случаях злокачественного нейролептического синдрома, который характеризуется гипертермией, ригидностью мышц, вегетативной нестабильностью, нарушением сознания и повышением уровня КФК. Среди других признаков возможны миоглобинурия (острый некроз скелетных мышц) и ОПН. В этом случае прекращают прием всех антипсихотических препаратов, включая рисперидон.
Болезнь Паркинсона и деменция с тельцами Леви. При назначении антипсихотических средств, в том числе Риссета, пациентам с болезнью Паркинсона или деменцией с тельцами Леви врачу следует оценить соотношение рисков и ожидаемых терапевтических преимуществ. Прием препарата может вызвать обострение болезни Паркинсона. У пациентов с любым из вышеуказанных заболеваний может отмечаться повышенный риск развития нейролептического злокачественного синдрома, а также повышенная чувствительность к антипсихотическим препаратам; такие больные были исключены из клинических исследований. Кроме экстрапирамидных симптомов, проявления такой повышенной чувствительности могут включать спутанность сознания, притупление болевой чувствительности и неустойчивость осанки с частыми падениями.
Гипергликемия и сахарный диабет. Во время лечения Риссетом зафиксированы случаи гипергликемии, сахарного диабета и обострения сахарного диабета. Иногда сообщалось о предварительном увеличении массы тела, что может обусловливать развитие вышеуказанных явлений. Очень редко сообщалось о связи с кетоацидозом и редко — с диабетической комой. Поэтому рекомендуется проводить соответствующий клинический мониторинг по стандартам для антипсихотических лекарственных средств. Пациенты, получающие лечение любыми атипичными антипсихотическими препаратами, в том числе рисперидоном, должны находиться под наблюдением с целью выявления симптомов гипергликемии (таких как полидипсия, полиурия, полифагия и слабость), а больные сахарным диабетом должны проходить регулярное обследование по поводу возможного ухудшения контроля уровня глюкозы.
Увеличение массы тела. При применении рисперидона сообщалось о существенном увеличении массы тела. Следует проводить мониторинг массы тела.
Гиперпролактинемия. Гиперпролактинемия — это побочная реакция, отмечаемая часто при лечении рисперидоном. У пациентов с признаками пролактинзависимых побочных реакций (гинекомастия, нарушения менструального цикла, отсутствие овуляции, нарушение фертильности, снижение либидо, эректильная дисфункция, галакторея) рекомендуется выполнить оценку уровня пролактина в плазме крови.
Исследование культур тканей позволяет предположить, что рост клеток в опухолях молочной железы у человека может быть стимулирован пролактином. Хотя клинические и эпидемиологические исследования не выявили непосредственной связи с приемом антипсихотических средств, рекомендуется соблюдать осторожность при лечении пациентов с соответствующим анамнезом. Риссет следует с осторожностью применять у пациентов с гиперпролактинемией или пациентов, у которых не исключено наличие пролактинзависимых опухолей.
Удлинение интервала Q–T. В постмаркетинговый период о случаях удлинения интервала Q–T сообщали очень редко. Как и в случае применения любых других антипсихотических средств, необходима осторожность при назначении препарата Риссет пациентам с известными сердечно-сосудистыми заболеваниями, наличием в семейном анамнезе удлинения интервала Q–T, брадикардией и нарушениями электролитного баланса (гипокалиемия, гипомагниемия), поскольку такое лечение может повысить риск аритмогенных эффектов. Также необходимо соблюдать осторожность при назначении комбинаций лекарственных средств, способных удлинять интервал Q–T.
Эпилептические припадки. Риссет следует применять с осторожностью у пациентов с эпилептическими приступами в анамнезе или с другими нарушениями, которые могут снижать судорожный порог.
Приапизм. В результате α-адренергических блокирующих эффектов лечение Риссетом может сопровождаться возникновением приапизма.
Регуляция температуры тела. С антипсихотическими средствами связывают нарушение способности организма регулировать внутреннюю температуру тела. Рекомендуется соблюдать осторожность при назначении Риссета пациентам, образ жизни которых связан с влиянием, повышающим внутреннюю температуру тела, например интенсивные физические нагрузки, воздействие высоких температур, сопутствующее лечение средствами с антихолинергической активностью, состояния дегидратации.
Противорвотный эффект. Сообщалось о противорвотном эффекте рисперидона. Под этим эффектом (при его наличии) могут скрываться признаки передозировки некоторых лекарственных средств или такие заболевания, как кишечная непроходимость, синдром Рея и опухоль мозга.
Почечная и печеночная недостаточность. У пациентов с почечной недостаточностью, в отличие от лиц с нормальной функцией почек, снижается способность к выведению из организма активной антипсихотической фракции. У пациентов с печеночной недостаточностью наблюдается повышение концентрации свободной фракции рисперидона в плазме крови. Пациентам с нарушениями функции печени и почек рекомендуется назначать половину начальной и поддерживающей дозы (см. ПРИМЕНЕНИЕ).
Венозная тромбоэмболия. При лечении антипсихотическими средствами сообщалось о случаях венозной тромбоэмболии. Поскольку пациенты, которым требуется лечение антипсихотическими средствами, часто имеют приобретенные факторы риска венозной тромбоэмболии, перед назначением Риссета (и во время лечения) необходимо выявить все факторы риска венозной тромбоэмболии и провести возможные профилактические меры.
Интраоперационный синдром атонической радужной оболочки. Во время операций по поводу катаракты у пациентов, получавших блокаторы α₁-адренорецепторов, в том числе рисперидон, отмечали интраоперационный синдром атонической радужки (ИСАР). ИСАР повышает риск развития осложнений со стороны глаза во время и после операции. Перед операцией хирург-офтальмолог должен знать о том, что пациент применяет или применял ранее блокаторы α₁-адренорецепторов. Потенциальная польза от прекращения терапии блокатором α₁-адренорецепторов до проведения операции по поводу катаракты не установлена и должна быть определена с учетом риска отмены лечения антипсихотическими лекарственными средствами.
Дети. Перед назначением Риссета детям следует тщательно взвесить соотношение риск/польза. Необходимо регулярно тщательно оценивать потребность в продолжении лечения. Показания «симптоматическое лечение расстройств социального поведения, вызывающих оппозиционных расстройств и/или других расстройств социального поведения» и «аутистические расстройства» исследовали только у детей в возрасте от 5 лет. Поэтому не назначают Риссет детям с такими показаниями в возрасте до 5 лет.
Нет опыта применения Риссета у детей в возрасте до 15 лет для лечения шизофрении и детей в возрасте до 10 лет для лечения маниакальных эпизодов при биполярных расстройствах.
Детям с расстройствами поведения назначать Риссет следует только после тщательного изучения физико-социальных причин агрессивного поведения (например боль или несоответствие требованиям окружения).
Из-за возможного влияния на способность к обучению у этой популяции необходим тщательный мониторинг седативного эффекта препарата. Время приема Риссета необходимо выбрать таким образом, чтобы оптимизировать влияние седативного эффекта на способность концентрации внимания детей и подростков.
Лечение препаратом связывали с умеренным увеличением массы тела и индекса массы тела (ИМТ). Рекомендуется проводить взвешивание до начала лечения и регулярно контролировать массу тела в дальнейшем.
Выявленные в длительных открытых продленных исследованиях изменения роста не выходили за пределы ожидаемых возрастных норм. Влияние длительного лечения Риссетом на половое развитие и рост достаточным образом не изучено.
Из-за потенциального влияния длительной гиперпролактинемии на физическое и половое развитие детей и подростков необходимы регулярные клинические оценки эндокринологического состояния, включающие данные о росте, массе тела, оценке полового развития, мониторинг менструальных циклов и других потенциальных пролактиновых эффектов.
Результаты небольшого пострегистрационного обсервационного исследования продемонстрировали, что пациенты в возрасте 8–16 лет, принимавшие рисперидон, были в среднем на 3,0–4,8 см выше лиц, принимавших другие атипичные антипсихотические препараты. Данные этого исследования недостаточны, чтобы определить, влияет ли каким-либо образом применение рисперидона на окончательный рост во взрослом возрасте или были получены результаты, обусловленные непосредственным влиянием рисперидона на рост костей, или влиянием основного заболевания, или улучшением контроля над основным заболеванием, что привело к повышению линейного роста.
Во время лечения рисперидоном необходимы регулярные обследования экстрапирамидных симптомов и других двигательных расстройств.
Сонливость. Сообщалось о частой сонливости у детей с аутизмом. Большинство случаев были легкой и средней степени тяжести. Преимущественно сонливость наблюдалась в начале лечения, с наибольшей частотой — в течение первых 2 нед лечения, проходила самостоятельно, средняя продолжительность составила 16 дней. Для пациентов с сонливостью может быть целесообразно изменение режима дозирования.
Применение в период беременности и кормления грудью
Беременность. В исследованиях на животных не выявлено тератогенного действия рисперидона, однако отмечали другие виды репродуктивной токсичности. Потенциальный риск для человека неизвестен. Рисперидон нельзя применять в период беременности, кроме случаев крайней необходимости.
У новорожденных, матери которых принимали антипсихотические средства (в том числе рисперидон) в III триместр беременности, после рождения существует риск развития нежелательных явлений, в том числе обратимых экстрапирамидных симптомов и/или симптомов отмены, которые могут быть различными по тяжести и продолжительности. Сообщалось о возбуждении, гипертонусе, гипотонусе, треморе, сонливости, нарушении дыхания или питания. В некоторых случаях они сами проходили через определенный период, в некоторых — был необходим мониторинг состояния младенцев в отделении интенсивной терапии или длительная госпитализация.
Если необходимо прекратить лечение препаратом в период беременности, не следует делать это резко.
Кормление грудью. Рисперидон и 9-гидроксирисперидон проникает в грудное молоко. Женщинам, принимающим Риссет, следует прекратить кормление грудью.
Фертильность. Как и другие антагонисты дофаминовых D₂-рецепторов, рисперидон вызывает повышение уровня пролактина. Гиперпролактинемия может подавлять выработку гонадотропин-рилизинг-гормона в гипоталамусе и приводить к снижению секреции гипофизарного гонадотропина. Это, в свою очередь, может ингибировать репродуктивную функцию путем нарушения гонадного стероидогенеза как у женщин, так и у мужчин.
Дети. Рисперидон применяют для лечения при расстройствах социального поведения или агрессивного поведения, а также при аутистических нарушениях у детей в возрасте от 5 лет; для лечения при маниакальных эпизодах биполярных расстройств у детей в возрасте старше 10 лет.
Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами. Риссет оказывает незначительное или умеренное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами из-за потенциального воздействия на нервную систему и зрение. В процессе лечения рекомендуется воздержаться от управления транспортными средствами или работы с другими механизмами, пока не станет известна чувствительность пациентов к препарату.