ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА:

фармакодинамика. До сих пор механизм действия ранолазина в значительной степени остается неизвестным. Ранолазин может оказывать некоторое антиангинальное действие путем угнетения позднего тока ионов натрия в клетки миокарда, снижает внутриклеточное накопление натрия и, соответственно, уменьшает избыток внутриклеточных ионов кальция. Считается, что ранолазин за счет снижения позднего тока ионов натрия уменьшает внутриклеточный ионный дисбаланс при ишемии. Можно ожидать, что такое снижение избытка внутриклеточного кальция будет способствовать расслаблению миокарда и, таким образом, снижать желудочковое диастолическое напряжение. Клиническим доказательством торможения позднего натриевого тока под действием ранолазина является значительное сокращение интервала Q–Tc и положительное влияние на диастолическое расслабление, что было обнаружено во время открытого исследования с участием 5 пациентов с синдромом удлиненного интервала Q–T (лица с синдромом LQT3, у которых обнаружена мутация гена SCN5A ΔKPQ). Эти эффекты препарата не зависят от снижения ЧСС, от АД или расширения сосудов.
Влияние на гемодинамику. Проведенные клинические исследования показали, что у больных, получавших ранолазин отдельно или в сочетании с другими препаратами, предназначенными для лечения стенокардии, наблюдалось снижение средней ЧСС (<2 уд./мин) и среднего систолического АД (<3 мм рт. ст.).
Эффекты, проявляющиеся на ЭКГ. У больных, получавших этот препарат, наблюдалось удлинение интервала Q–Tс, что зависело от дозы и концентрации в плазме крови (примерно 6 мс при применении 1000 мг 2 раза в сутки), снижение амплитуды зубца Т и в некоторых случаях — двугорбые зубцы Т. Считается, что это влияние ранолазина на характеристики ЭКГ является результатом торможения быстрого калиевого тока выпрямительного канала, который удлиняет желудочковый потенциал действия, а также ингибирует поздний натриевый ток, сокращающий желудочковый потенциал действия.
Популяционный анализ объединенных данных, полученных у 1308 пациентов и здоровых добровольцев, показал среднее удлинение Q–Tс относительно базового уровня на 2,4 мс на 1000 нг/мл ранолазина в плазме крови. Это значение соответствует данным, полученным в ходе опорных клинических исследований, согласно которым средние изменения Q–TcF по сравнению с начальным уровнем (коррекция по формуле Фридерика) после применения дозы 500 и 750 мг дважды в сутки составляли соответственно 1,9 и 4,9 мс. Наклон прямой был выше у пациентов с клинически значимым нарушением функции печени.
По результатам обширного исследования (MERLIN-TIMI 36), проведенного с участием 6560 пациентов с острым коронарным синдромом (нестабильная стенокардия/инфаркт миокарда без подъема сегмента ST), не было выявлено различий между лекарственным средством Ранекса и плацебо относительно риска смертности по всем причинам (относительный риск при применении ранолазина по сравнению с плацебо составил 0,99), внезапной сердечной смерти (относительный риск при применении ранолазина по сравнению с плацебо составил 0,87) или частоты возникновения зарегистрированных симптоматических аритмий (3,0 против 3,1%).
В исследовании MERLIN-TIMI 36 у 3162 пациентов, получавших лечение лекарственным средством Ранекса в рамках 7-дневного Холтеровского наблюдения, не было зафиксировано каких-либо проаритмических эффектов. У пациентов, получавших лекарственное средство Ранекса, была отмечена значительно более низкая частота возникновения аритмий по сравнению с получавшими плацебо (80 против 87%), включая желудочковую тахикардию ≥8 ударов (5 против 8%).
Клиническая эффективность и безопасность. Клинические исследования продемонстрировали эффективность и безопасность лекарственного средства Ранекса при применении его в качестве монотерапии при хронической стенокардии, а также при применении в случае получения недостаточного клинического ответа на терапию другими лекарственными средствами, назначаемыми при стенокардии.
В ходе ключевого исследования CARISA лекарственное средство Ранекса добавляли к терапии атенололом в дозе 50 мг 1 раз в сутки или амлодипином в дозе 5 мг 1 раз в сутки, или дилтиаземом в дозе 180 мг 1 раз в сутки. 823 пациента (23% женщины) были рандомизированы в группы, получавшие в течение 12 нед лекарственное средство Ранекса по 750 мг дважды в сутки, по 1000 мг дважды в сутки или плацебо. Лекарственное средство Ранекса показало эффективность, превышающую эффективность плацебо относительно продления времени переносимых физических нагрузок в течение 12 нед при применении в обеих исследуемых дозах, которые использовались в качестве дополнительной терапии. Однако не было отмечено различия в продолжительности переносимых физических нагрузок между двумя дозировками (24 с по сравнению с плацебо; p≤0,03).
При применении лекарственного средства Ранекса значительно уменьшилось количество приступов стенокардии в течение недели и потребность в применении нитроглицерина короткого действия по сравнению с таковыми при приеме плацебо. Толерантность к ранолазину во время лечения не развилась и не было отмечено повышение частоты приступов стенокардии после резкого прекращения применения лекарственного средства. Увеличение продолжительности переносимости нагрузок у женщин составило около 33% от показателя, который наблюдался у мужчин, при применении дозы 1000 мг дважды в сутки. Однако и у мужчин, и у женщин наблюдалось одинаковое снижение частоты приступов стенокрадии и применения нитроглицерина. Учитывая зависимость побочных эффектов от дозы и аналогичную эффективность при назначении доз 750 и 1000 мг дважды в сутки, рекомендуемая максимальная доза составляет 750 мг дважды в сутки.
В ходе второго исследования ERICA лекарственное средство Ранекса было добавлено к лечению амлодипином в дозе 10 мг 1 раз в сутки (максимальная рекомендованная доза). 565 пациентов были рандомизированы в группы, которые применяли лекарственное средство Ранекса в начальной дозе 500 мг дважды в сутки или плацебо в течение 1 нед, а затем в дозе 1000 мг дважды в сутки или плацебо в течение 6 нед в дополнение к одновременному лечению амлодипином в дозе 10 мг 1 раз в сутки. Кроме того, 45% изучаемой популяции также принимали нитраты длительного действия. При применении лекарственного средства Ранекса было достигнуто значимое снижение количества приступов стенокардии в неделю (р=0,028) и потребности в применении нитроглицерина короткого действия (р=0,014) по сравнению с таковыми при приеме плацебо. Как среднее количество приступов стенокардии, так и количество принимаемых таблеток нитроглицерина уменьшились ориентировочно на 1 единицу в неделю.
В исследовании MARISA — основном испытании, посвященном определению оптимальной дозы, ранолазин применяли в качестве монотерапии. 191 пациент был рандомизирован в группы, получавшие лекарственное средство Ранекса в дозе 500 мг дважды в сутки, 1000 мг дважды в сутки, 1500 мг дважды в сутки и плацебо: каждое из лекарственных средств в течение 1 нед по перекрестной схеме. Лекарственное средство Ранекса продемонстрировало значимое преимущество по сравнению с плацебо относительно увеличения времени переносимых физических нагрузок, времени до приступа стенокардии и времени до появления депрессии сегмента ST на 1 мм для всех исследуемых доз; была зафиксирована зависимость «доза – эффект». По сравнению с применением плацебо увеличение продолжительности физических нагрузок было статистически значимым при применении ранолазина во всех трех дозах и составляло от 24 с при дозе 500 мг дважды в сутки до 46 с при дозе 1500 мг дважды в сутки, демонстрируя дозозависимый эффект. В этом исследовании продолжительность физических нагрузок была самой большой в группе приема дозы 1500 мг; однако при этом наблюдалось непропорциональное усиление побочных реакций. Поэтому доза 1500 мг дважды в сутки была исключена из дальнейшего исследования.
По результатам крупного исследования с жесткими конечными точками (MERLIN-TIMI 36), проведенного с участием 6560 пациентов с острым коронарным синдромом (нестабильная стенокардия/инфаркт миокарда без подъема сегмента ST), не выявлено различий между лекарственным средством Ранекса и плацебо по всем причинам (отношение риска при применении ранолазина к риску при применении плацебо составило 0,99), внезапной смерти в связи с сердечными заболеваниями (отношение риска при применении ранолазина к риску при применении плацебо составило 0,87) или частоты возникновения аритмий, симптомы которых были документированы (3,0 против 3,1%) при добавлении к стандартной медикаментозной терапии (включая блокаторы β-адренорецепторов, блокаторы кальциевых каналов, нитраты, антиагреганты, лекарственные средства для снижения уровня липидов и ингибиторы АПФ). Приблизительно у половины пациентов в исследовании MERLIN-TIMI 36 отмечали стенокардию в анамнезе. Результаты показывают, что продолжительность переносимых физических нагрузок увеличилась на 31 с у пациентов, применявших ранолазин, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо (р=0,002). Сиэтлский опросник для больных стенокардией показал значимое влияние ранолазина на некоторые параметры, включая частоту приступов стенокардии (р<0,001) по сравнению с плацебо.
В контролируемые клинические исследования была включена лишь небольшая группа пациентов, не относящихся к европеоидной расе, поэтому выводы относительно эффективности и безопасности применения лекарственного средства для этой группы пациентов не могут быть сделаны.
В III фазе двойного слепого плацебо-контролируемого клинического исследования (RIVER-PCI), ориентированного на достижение конечных точек, с участием 2604 пациентов в возрасте ≥18 лет, у которых в анамнезе отмечали хроническую стенокардию и неполную реваскуляризацию после чрескожного коронарного вмешательства, дозу было повышено до 1000 мг дважды в сутки. В первичной составляющей конечной точки (время до первых признаков реваскуляризации под влиянием ишемии или госпитализации, связанной с ишемией, не сопровождавшейся реваскуляризацией) не было выявлено статистически значимой разницы между группой, принимавшей ранолазин (26,2%), и группой, получавшей плацебо (28,3%), отношение риска 0,95, 95% ДИ 0,82–1,10, p=0,48. Риск летальности по всем причинам, смерти из-за сердечно-сосудистых заболеваний, возникновения тяжелых нежелательных сердечно-сосудистых явлений (МАСЕ), госпитализации по причине сердечной недостаточности был сопоставим во всех группах; однако тяжелые нежелательные сердечно-сосудистые явления чаще наблюдались у пациентов в возрасте ≥75 лет, получавших ранолазин, по сравнению с пациентами группы плацебо (17,0 против 11,3% соответственно); кроме того, наблюдалось значительное повышение смертности по всем причинам у пациентов в возрасте ≥75 лет (9,2 против 5,1%, р=0,074).
Фармакокинетика. После перорального применения препарата Ранекса C_max ранолазина в плазме крови, как правило, наблюдается через 2–6 ч. При применении 2 раза в сутки равновесное состояние, как правило, достигается в течение 3 сут.
Всасывание. Средняя биодоступность ранолазина после перорального применения таблеток с немедленным высвобождением составляет 35–50%, с высокой степенью индивидуальной вариантности. Действие препарата Ранекса усиливается в зависимости от дозы. При повышении дозы от 500 до 1000 мг 2 раза в сутки наблюдается 2,5–3-разовое повышение AUC в равновесном состоянии.
В фармакокинетическом исследовании с участием здоровых добровольцев равновесная концентрация C_max составляла в среднем приблизительно 1770 (SD 1040) нг/мл, в равновесном состоянии AUC_0–12 составляла в среднем 13 700 (SD 8290) нг·ч/мл после применения лекарственного средства дважды в сутки. Время приема пищи не влияло на скорость и полноту всасывания.
Распределение. Примерно 62% ранолазина связывается с белками плазмы крови. Средний объем распределения в равновесном состоянии (Vss) составляет примерно 180 л.
Выведение. Ранолазин выводится главным образом метаболическим путем. Менее 5% дозы выводится с мочой и калом в неизмененном виде. После приема внутрь однократной дозы 500 мг меченного радиоактивным углеродом [¹⁴C] ранолазина здоровыми лицами 73% радиоактивности определяется в моче и 25% — в кале. Клиренс ранолазина зависит от дозы, снижаясь при ее повышении. Т_½ составляет примерно 2–3 ч после в/в введения. Терминальный Т_½ в равновесном состоянии после перорального применения ранолазина составляет примерно 7 ч, что обусловлено ограничением скорости выведения быстрой абсорбцией.
Биотрансформация. Ранолазин претерпевает быстрый и масштабный метаболизм. У здоровых добровольцев молодого возраста после однократного приема внутрь 500 мг меченного радиоактивным углеродом ранолазина 13% радиоактивности определяют в плазме крови. Большое количество метаболитов выявлено в плазме крови человека (47 метаболитов), моче (>100 метаболитов) и кале (25 метаболитов). Определены 14 основных метаболических путей, среди которых О-деметилирование и N-деалкилирование являются важнейшими. Исследования, проведенные in vitro с использованием микросом человеческой печени, показали, что ранолазин метаболизируется CYP 3А4, а также CYP 2D6. При применении 500 мг ранолазина 2 раза в сутки у людей с недостаточной активностью CYP 2D6 показатель AUC превышает аналогичную величину у людей с нормальной активностью CYP 2D6 на 62%. Соответствующая разница для дозы 1000 мг 2 раза в сутки составляла 25%.
Особые группы пациентов. Воздействие различных факторов на фармакокинетические параметры ранолазина было оценено в популяционном фармакокинетическом исследовании с участием 928 пациентов со стенокардией и здоровых лиц.
Влияние пола. Пол не оказывает никакого клинического влияния на фармакокинетические параметры.
Пациенты пожилого возраста. Пожилой возраст также не имеет никакого клинического влияния на фармакокинетические параметры, однако у лиц пожилого возраста возможно усиленное действие ранолазина из-за возрастного снижения функции почек.
Масса тела. У лиц с массой тела 40 кг влияние ранолазина примерно в 1,4 раза больше, чем у лиц с массой тела 70 кг.
Застойная сердечная недостаточность (ЗСН). ЗСН (классы NYHA III–IV) приводит к повышению концентрации ранолазина в плазме крови в 1,3 раза.
Почечная недостаточность. Проведенные исследования показали, что у больных с легкой, умеренной или тяжелой почечной недостаточностью показатель AUC был в среднем в 1,7–2 раза выше, чем у лиц с нормальной функцией почек. Также отмечена значительная индивидуальная вариантность величины AUC у лиц с почечной недостаточностью. AUC метаболитов повышается при снижении функции почек. Показатель AUC одного из фармакологически активных метаболитов ранолазина у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью был повышен в 5 раз.
В ходе исследований выявлено повышение влияния ранолазина в 1,2 раза у больных с умеренной почечной недостаточностью (клиренс креатинина — 40 мл/мин) и в 1,3–1,8 раза у больных с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина — 10–30 мл/мин).
Влияние диализа на фармакокинетику ранолазина не оценивалось.
Печеночная недостаточность. Фармакокинетику ранолазина оценивали у пациентов с печеночной недостаточностью от легкой до средней степени тяжести. Опыт применения ранолазина у больных с тяжелой печеночной недостаточностью отсутствует. У лиц с печеночной недостаточностью легкой степени тяжести величина AUC ранолазина не меняется, а у больных с печеночной недостаточностью средней степени тяжести величина AUC повышается в 1,8 раза. У таких больных более выраженное увеличение интервала Q–T.
Дети. Фармакокинетические параметры ранолазина у детей (возраст <18 лет) не изучались.
Доклинические данные по безопасности. Побочные реакции при применении ранолазина, которые не наблюдались в клинических исследованиях, но проявлялись у животных в виде действия, подобного клиническому влиянию: судороги и повышение смертности у крыс и собак при концентрации ранолазина в плазме крови примерно в 3 раза выше, чем предложенная максимальная клиническая доза.
Исследования хронической токсичности у крыс показали взаимосвязь лечения с изменениями в надпочечниках при экспозиции, которая незначительно превышает аналогичный показатель у клинических пациентов. Этот эффект связан с повышением концентрации ХС в плазме крови. Аналогичных изменений у человека не обнаружено. У человека не отмечено какого-либо влияния на адренокортикальную ось.
В долгосрочных исследованиях канцерогенности при дозах ранолазина до 50 мг/кг массы тела в сутки (150 мг/м² в сутки) у мышей и 150 мг/кг массы тела в сутки (900 мг/м² в сутки) у крыс не наблюдалось какого-либо значимого повышения частоты возникновения опухолей любого типа. Эти дозы составляют 0,1 и 0,8 в соответствии с максимальной рекомендуемой дозой для человека, равной 2 г на мг/м², и являются максимально переносимыми дозами для этих видов.
У самцов и самок крыс пероральное введение ранолазина, которое приводило к повышению показателя AUC соответственно в 3,6 или в 6,6 раза по сравнению с ожидаемым у людей, не влияло на фертильность.
Исследования эмбриофетотоксичности проводили на крысах и кроликах. При уровне экспозиции (AUC) ранолазина в плазме крови самки, подобном ожидаемым уровням у человека, какого-либо влияния на потомство у кроликов не отмечалось. У крыс при уровне экспозиции (AUC) у самки, в 2 раза превышавшем ожидаемый уровень у человека, не зафиксировано каких-либо последствий для потомства, однако когда экспозиция у самки в 7,5 раза превышала показатели, полученные у людей, наблюдалось уменьшение массы плода и ослабление процесса осификации. Если экспозиция у кормящих самок в 1,3 раза превышала ожидаемый уровень у людей, постнатальная смертность потомства не была зафиксирована, тогда как при 3-кратном превышении экспозиции была зафиксирована постнатальная смертность и одновременно было доказано попадание ранолазина в молоко крыс. Никаких побочных реакций у новорожденного потомства крыс не наблюдалось при уровнях экспозиции, подобных таковым у людей.

ПОКАЗАНИЯ:

лечение пациентов со стабильной стенокардией.

ПРИМЕНЕНИЕ:

способ применения. Таблетки следует глотать целиком (не измельчая, не ломая, не разжевывая). Лекарственное средство можно принимать во время еды или независимо от приема пищи.
Взрослые. Рекомендованная начальная доза препарата Ранекса составляет 500 мг 2 раза в сутки. Через 2–4 нед доза при необходимости может быть повышена до 1000 мг 2 раза в сутки. Максимальная рекомендованная доза составляет 1000 мг 2 раза в сутки. Если у больного имеют место побочные реакции, вызванные применением препарата (например головокружение, тошнота, рвота), то доза может быть снижена (титрование). Лечение прекращают, если побочные реакции после снижения дозы не проходят.
Одновременное применение с ингибиторами CYP 3A4 средней мощности (например дилтиазем, флуконазол, эритромицин) и ингибиторами P-gp (например верапамил, циклоспорин). Если больные получают указанные препараты, рекомендуется тщательный и осторожный подбор дозы (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ и ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
Одновременное применение с мощными ингибиторами CYP 3A4 противопоказано (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ И ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
Почечная недостаточность. Лицам с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести (клиренс креатинина ≥30–80 мл/мин) рекомендуется тщательный и осторожный подбор дозы (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ, ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ и Фармакокинетика). Ранекса противопоказана пациентам с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина <30 мл/мин) (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ и Фармакокинетика).
Печеночная недостаточность. Больным с печеночной недостаточностью легкой степени тяжести рекомендуется осторожный подбор дозы (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ и Фармакокинетика). Ранекса противопоказана пациентам с печеночной недостаточностью средней и тяжелой степени (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ и Фармакокинетика).
Пациенты пожилого возраста. Подбор дозы этой категории больных следует проводить с осторожностью (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ) из-за того, что в пожилом возрасте возможно возрастное снижение функции почек, и действие ранолазина может усилиться (см. Фармакокинетика). У больных пожилого возраста отмечается повышенная частота возникновения побочных реакций (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ).
Недостаточная масса тела. Повышенная частота возникновения побочных реакций характерна для больных с недостаточной массой тела (≤60 кг), поэтому подбор дозы для этой категории больных следует проводить с осторожностью (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ, ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ и Фармакокинетика).
ЗСН. Подбор дозы необходимо проводить с осторожностью у больных с ЗСН средней или тяжелой степени тяжести (классы NYHA III–IV) (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ и Фармакокинетика).

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ:

повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому вспомогательному веществу препарата. Тяжелая почечная недостаточность (клиренс креатинина <30 мл/мин) (см. ПРИМЕНЕНИЕ и Фармакокинетика). Печеночная недостаточность средней или тяжелой степени (см. ПРИМЕНЕНИЕ и Фармакокинетика). Одновременное применение мощных ингибиторов CYP 3A4 (например итраконазол, кетоконазол, вориконазол, позаконазол, ингибиторы протеазы ВИЧ, кларитромицин, телитромицин, нефазодон) (см. ПРИМЕНЕНИЕ и ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ). Одновременное применение антиаритмических средств класса Iа (хинидин) или класса III (например дофетилид, соталол), кроме амиодарона.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ:

побочные реакции у пациентов, применяющих лекарственное средство Ранекса, обычно характеризуются легкой или средней степенью выраженности и часто развиваются в течение первых 2 нед лечения. Данные о побочных реакциях были получены в рамках клинических исследований III фазы, к которым было вовлечено 1030 пациентов с хронической стенокардией, получавших терапию лекарственным средством Ранекса.
Ниже приведены побочные реакции, связанные с применением препарата, классифицированы по системам организма, классам органов и абсолютной частоте. Частоту определяли следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 до <1/10), нечасто (≥1/1000 до <1/100), редко (≥1/10 000 до <1/1000), очень редко (<1/10 000).
Со стороны обмена веществ и питания: нечасто — анорексия, снижение аппетита, дегидратация; редко — гипонатриемия.
Со стороны психики: нечасто — тревога, бессонница, спутанность сознания, галлюцинации; редко — дезориентация.
Со стороны нервной системы: часто — головокружение, головная боль; нечасто — заторможенность, потеря сознания, гипестезия, сонливость, тремор, постуральное головокружение; редко — амнезия, помутнение сознания, потеря сознания, паросмия, нарушение координации, нарушение походки; частота неизвестна — миоклония.
Со стороны органа зрения: нечасто — нечеткость зрения, зрительные нарушения, диплопия.
Со стороны органа слуха и равновесия: нечасто — головокружение, шум в ушах; редко — снижение слуха.
Со стороны сосудов: нечасто — приливы, артериальная гипотензия; редко — похолодение конечностей, ортостатическая гипотензия.
Со стороны дыхательной системы: нечасто — одышка, кашель, носовые кровотечения; редко — ощущение сжатия в горле.
Со стороны пищеварительной системы: часто — запор, тошнота, рвота; нечасто — боль в животе, сухость во рту, диспепсия, метеоризм, дискомфорт в области желудка; редко — панкреатит, эрозивный дуоденит, оральная гипестезия.
Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: нечасто — зуд, гипергидроз; редко — ангионевротический отек, аллергический дерматит, крапивница, холодный пот, сыпь.
Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани: нечасто — боль в конечностях, мышечные спазмы, отек суставов.
Со стороны почек и мочевыводящих путей: нечасто — дизурия, гематурия, хроматурия; редко — ОПН, задержка мочи.
Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: редко — эректильная дисфункция.
Системные нарушения: часто — астения; нечасто — утомляемость, периферические отеки.
Данные дополнительных методов исследований: нечасто — повышенный уровень креатинина в крови, повышенный уровень мочевины в крови, увеличение корригированного интервала Q–T, увеличение количества тромбоцитов или белых кровяных клеток, уменьшение массы тела; редко — повышение уровня ферментов печени в крови.
Профиль побочных явлений в целом сопоставим с профилем, полученным при исследовании MERLIN-TIMI 36. В этом долгосрочном исследовании сообщалось также о возникновении ОПН с частотой менее 1% у пациентов, получавших плацебо и ранолазин. Оценки, проведенные в отношении пациентов, которые могут быть отнесены к группе повышенного риска возникновения побочных явлений при терапии другими антиангинальными лекарственными средствами, например пациентов с сахарным диабетом, сердечной недостаточностью I и II классов или обструктивными заболеваниями дыхательных путей, подтвердили, что эти состояния не были связаны с клинически значимым повышением частоты возникновения побочных явлений.
Повышение частоты побочных явлений наблюдалось у пациентов, применявших ранолазин в исследовании RIVER-PCI (см. Фармакодинамика). В ходе исследования пациенты с неполной реваскуляризацией после чрескожного коронарного вмешательства получали до 1000 мг ранолазина 2 раза в сутки или плацебо в течение 70 нед. В ходе этого исследования чаще сообщалось о ЗСН в группе, применявшей ранолазин (2,2% по сравнению с 1,0% в группе плацебо).
Также транзиторные ишемические атаки встречались чаще у пациентов, применявших 1000 мг ранолазина 2 раза в сутки, по сравнению с пациентами, применявшими плацебо (1,0% по сравнению с 0,2% соответственно); однако частота возникновения инсульта не отличалась в этих терапевтических группах (1,7% в группе применения ранолазина по сравнению с 1,5% в группе с плацебо).
Пожилой возраст, почечная недостаточность и недостаточная масса тела: в целом побочные реакции возникали чаще среди больных пожилого возраста и лиц с почечной недостаточностью, однако типы явлений в этих подгруппах были схожими с отмечаемыми в общей группе пациентов. У больных пожилого возраста (≥75 лет) по сравнению с более молодыми больными (<75 лет) при применении препарата Ранекса (плацебо-скорректированная частота) чаще возникали такие побочные реакции, как запор (8 и 5%), тошнота (6 и 3%), артериальная гипотензия (5 и 1%), рвота (4 и 1% соответственно).
У больных с почечной недостаточностью легкой или средней степени тяжести (клиренс креатинина ≥30–80 мл/мин) по сравнению с больными с нормальной функцией почек (клиренс креатинина >80 мл/мин) с учетом плацебо-скорректированной частоты при применении препарата чаще возникали запор (8 и 4%), головокружение (7 и 5%) и тошнота (4 и 2% соответственно).
Как правило, тип и частота побочных реакций, отмечаемые у больных с недостаточной массой тела (≤60 кг), были схожи с подобными реакциями у больных с более высокой массой тела (>60 кг), однако у больных с недостаточной массой тела плацебо-скорригированная частота была выше для таких распространенных явлений, как тошнота (14 и 2%), рвота (6 и 1%) и артериальная гипотензия (4 и 2% соответственно).
Лабораторные методы исследований. У здоровых добровольцев и у больных, получавших препарат Ранекса, отмечено незначительное обратимое повышение уровня креатинина в сыворотке крови, что не имеет клинической значимости. С этим явлением не была связана почечная недостаточность. Исследование функции почек у здоровых добровольцев показало снижение клиренса креатинина при отсутствии изменений скорости клубочковой фильтрации, что согласуется с торможением почечной канальцевой секреции креатинина.
Сообщения о возможных побочных реакциях в послерегистрационный период относительно лекарственного средства очень важны. Это позволяет продолжать наблюдение за соотношением польза/риск применения лекарственного средства. К работникам здравоохранения обращаются с просьбой сообщать о любых возможных побочных реакциях через национальную систему сообщений.

ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ:

следует быть осторожным при применении или повышении дозы ранолазина больным, для которых может ожидаться усиление его действия, при таких состояниях:

одновременное применение ингибиторов CYP 3A4 умеренной силы действия (см. ПРИМЕНЕНИЕ и ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ);
одновременное применение ингибиторов P-gp (см. ПРИМЕНЕНИЕ и ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ);
печеночная недостаточность легкой степени (см. ПРИМЕНЕНИЕ и Фармакокинетика);
почечная недостаточность легкой или средней тяжести (клиренс креатинина — 30–80 мл/мин) (см. ПРИМЕНЕНИЕ, ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ и Фармакокинетика);
пожилой возраст больного (см. ПРИМЕНЕНИЕ, ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ и Фармакокинетика);
недостаточная масса тела (≤60 кг);
ЗСН средней или тяжелой степени тяжести (классы NYHA III–IV) (см. ПРИМЕНЕНИЕ и Фармакокинетика)

.
У больных, имеющих несколько вышеуказанных факторов, можно ожидать дополнительного усиления действия. Возможно возникновение побочных реакций, которые зависят от дозы. При применении ранолазина у пациентов с сочетанием нескольких указанных факторов требуется проводить частый мониторинг побочных реакций, а при необходимости — дозу ранолазина снизить или прекратить применение.
Риск усиления действия ранолазина, что приводит к повышению частоты побочных реакций в указанных группах, повышается у больных с недостаточной активностью CYP 2D6 (лица со сниженным метаболизмом) по сравнению с больными с нормальной активностью CYP 2D6 (больные с интенсивным метаболизмом). Вышеуказанные предостережения разработаны с учетом возможного риска для больных со сниженным метаболизмом CYP 2D6 и должны учитываться в случае, когда статус метаболизма CYP 2D6 неизвестен. Для больных с интенсивным метаболизмом CYP 2D6 такие оговорки имеют меньшее значение. У пациентов, для которых определен (например путем генотипирования) или был ранее известен нормальный статус метаболизма CYP 2D6, ранолазин можно применять с осторожностью в случае, когда больной имеет несколько вышеуказанных факторов риска.
Удлинение интервала Q–T. Блокировка I_Kr и удлинение интервала Q–Tc зависят от дозы ранолазина. Популяционный анализ объединенных данных, полученных при исследовании с участием пациентов и здоровых добровольцев, показал, что зависимость удлинения интервала Q–T от концентрации лекарственного средства в плазме крови может быть оценена как 2,4 мс на 1000 нг/мл, что примерно равно повышению от 2 до 7 мс для диапазона показателей концентрации ранолазина в плазме крови при его применении в дозе от 500 до 1000 мг дважды в сутки. Поэтому требуется осторожность при лечении больных с синдромом врожденного удлинения интервала Q–T в анамнезе или с наследственным удлинением интервала Q–T в семейном анамнезе, или с известным приобретенным удлинением интервала Q–T, а также больных, получающих лечение препаратами, влияющими на продолжительность интервала Q–Tc (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
Взаимодействие с лекарственными средствами. Одновременное применение с индукторами CYP 3A4 может привести к снижению эффективности лекарственного средства. Лекарственное средство Ранекса не следует применять пациентам, получающим лечение индукторами активности CYP 3A4 (например рифампицин, фенитоин, фенобарбитал, карбамазепин, зверобой) (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
Почечная недостаточность. Функция почек снижается с возрастом, поэтому важно проводить ее регулярную проверку при применении ранолазина (см. ПРИМЕНЕНИЕ, ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ, ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ и Фармакокинетика).
Лактоза. Препарат содержит лактозу, поэтому его не следует применять больным с редкой врожденной непереносимостью галактозы, лактазной недостаточностью или нарушением абсорбции глюкозы и галактозы.
Натрий. Это лекарственное средство содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на таблетку пролонгированного действия, то есть практически свободно от натрия.
Применение в период беременности и кормления грудью. Необходимые данные о применении ранолазина у беременных отсутствуют. Исследования на животных выявили эмбриотоксичность (см. Доклинические данные по безопасности). Потенциальный риск для человека неизвестен. Препарат Ранекса не следует применять в период беременности, за исключением крайней необходимости.
Кормление грудью. Неизвестно, проникает ли ранолазин в грудное молоко. Имеющиеся фармакодинамические/токсикологические данные исследований на крысах свидетельствуют о том, что ранолазин выделяется в грудное молоко (подробнее см. Доклинические данные по безопасности). Нельзя исключать риск для ребенка, находящегося на грудном вскармливании. Препарат Ранекса не следует применять женщинам в период кормления грудью.
Фертильность. Исследования на животных не выявили какого-либо вредного воздействия лекарственного средства на фертильность (см. Доклинические данные по безопасности). Воздействие ранолазина на фертильность у человека не известно.
Дети. Не рекомендуется применять препарат Ранекса детям (в возрасте до 18 лет) из-за недостаточности данных о безопасности и эффективности.
Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами. Исследования влияния Ранексы на способность управлять транспортными средствами или работать с другими механизмами не проводились. Ранолазин может вызывать головокружение и нечеткость зрения, двоение в глазах, спутанность сознания, нарушение координации и галлюцинации (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ), что может негативно сказаться на способности управлять транспортными средствами или работать с механизмами.

ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ:

влияние других лекарственных средств на ранолазин
Ингибиторы CYP 3A4 и P-gp. Ранолазин является субстратом CYP 3A4, поэтому ингибиторы CYP 3A4 повышают концентрацию ранолазина в плазме крови. С повышением его концентрации в плазме крови может усиливаться проявление потенциальных побочных реакций, которые зависят от дозы (например тошнота, головокружение). Одновременное применение кетоконазола в дозе 200 мг 2 раза в сутки повышает AUC ранолазина в 3–3,9 раза. Одновременное назначение ранолазина и мощных ингибиторов CYP 3A4 (таких как итраконазол, кетоконазол, вориконазол, позаконазол, ингибиторы протеазы ВИЧ, кларитромицин, телитромицин, нефазодон) противопоказано (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ). Также мощным ингибитором CYP 3A4 является грейпфрутовый сок.
Дилтиазем (180–360 мг 1 раз в сутки), ингибитор CYP 3A4 средней мощности, в зависимости от дозы повышает средние равновесные концентрации ранолазина в 1,5–2,4 раза. Для больных, получающих дилтиазем и другие ингибиторы CYP 3A4 средней мощности (например эритромицин, флуконазол), рекомендуется тщательный и осторожный подбор дозы препарата Ранекса. Возможно, потребуется снижение дозы препарата (см. ПРИМЕНЕНИЕ и ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Ранолазин является субстратом P-gp. Ингибиторы P-gp (например циклоспорин, верапамил) повышают концентрацию ранолазина в плазме крови. Верапамил (120 мг 3 раза в сутки) повышает равновесные концентрации ранолазина в плазме крови в 2,2 раза. Для больных, принимающих ингибиторы P-gp, рекомендуется осторожный и тщательный подбор дозы препарата Ранекса. Возможно, потребуется снижение дозы препарата (см. ПРИМЕНЕНИЕ и ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Индукторы CYP 3A4. Рифампицин (600 мг 1 раз в сутки) снижает равновесные концентрации ранолазина примерно на 95%. Не следует начинать лечение препаратом Ранекса при применении индукторов CYP 3A4 (рифампицин, фенитоин, фенобарбитал, карбамазепин, зверобой) (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Ингибиторы CYP 2D6. Ранолазин частично метаболизируется CYP 2D6, поэтому ингибиторы CYP 2D6 могут повышать концентрацию ранолазина в плазме крови. Мощный ингибитор CYP 2D6 пароксетин (20 мг 1 раз в сутки) повышает средние равновесные концентрации ранолазина в плазме крови в 1,2 раза (при применении ранолазина по 1000 мг 2 раза в сутки). Коррекции дозы не требуется. При дозе ранолазина по 500 мг 2 раза в сутки одновременное применение мощного ингибитора CYP 2D6 может привести к повышению AUC ранолазина примерно на 62%.
Влияние ранолазина на другие лекарственные средства
Ранолазин является ингибитором P-gp (мощность воздействия от средней до сильной) и слабым ингибитором CYP 3A4, поэтому может повышать концентрации субстратов этих ферментов в плазме крови. Может также увеличиваться распределение лекарственных средств, транспортируемых P-gp.
При назначении лекарственного средства Ранекса может потребоваться коррекция дозы некоторых, особенно зависимых субстратов CYP 3A4 (например симвастатина, ловастатина), а также субстратов CYP 3A4 с узким терапевтическим диапазоном (например циклоспорина, такролимуса, сиролимуса, так как Ранекса может повышать концентрации указанных лекарственных средств в плазме крови.
Имеющиеся данные свидетельствуют, что ранолазин является слабым ингибитором CYP 2D6. Применение ранолазина по 750 мг 2 раза в сутки повышает концентрацию метопролола в плазме крови в 1,8 раза, поэтому при их одновременном применении может усиливаться действие метопролола или других субстратов CYP 2D6 (например пропафенона, флекаинида; в меньшей степени это касается трициклических антидепрессантов и нейролептиков), поэтому может потребоваться снижение дозы этих препаратов.
Потенциал по угнетению CYP 2В6 не установлен. При применении ранолазина одновременно с субстратами CYP 2В6 (например бупропион, эфавиренз, циклофосфамид) рекомендуется соблюдать осторожность.
Дигоксин. Имеются данные о повышении концентрации дигоксина в плазме крови в среднем в 1,5 раза при одновременном применении с препаратом Ранекса, поэтому необходимо проведение мониторинга уровня дигоксина в начале и при завершении применения препарата Ранекса.
Симвастатин. Метаболизм и клиренс симвастатина в значительной степени зависят от CYP 3A4. Применение препарата Ранекса в дозе 1000 мг 2 раза в сутки повышает концентрацию лактона симвастатина, симвастатиновой кислоты примерно в 2 раза. Также в рамках постмаркетингового надзора сообщалось о случаях рабдомиолиза у пациентов, принимавших ранолазин и симвастатин. Для пациентов, принимающих ранолазин в любой дозе, доза симвастатина не должна превышать 20 мг/сут.
Аторвастатин. Применение ранолазина в дозе 1000 мг 2 раза в сутки повышает C_max и AUC аторвастатина, который применяют в дозе 80 мг 1 раз в сутки, в 1,4 и в 1,3 раза соответственно и меняет C_max и AUC метаболитов аторвастатина менее чем на 35%. При применении ранолазина может потребоваться ограничение дозы аторвастатина и проведения надлежащего клинического наблюдения. Также при приеме ранолазина может потребоваться ограничение дозы других статинов, метаболизирующихся CYP 3А4 (например ловастатин).
Такролимус, циклоспорин, сиролимус, эверолимус. Применение ранолазина пациентами, которые получали такролимус (субстрат CYP 3A4), приводило к повышению концентрации последнего в плазме крови. В случае назначения препарата пациентам, которые получают такролимус, рекомендуется контролировать концентрацию такролимуса в плазме крови и при необходимости корректировать дозу такролимуса. Такой контроль также рекомендован при применении других субстратов CYP 3A4 с узким терапевтическим диапазоном (например циклоспорин, сиролимус, эверолимус).
Лекарственные средства, которые переносится транспортером органических катионов 2 (OCT2). При применении ранолазина в дозе 500 и 1000 мг 2 раза в сутки пациентами с сахарным диабетом II типа концентрация одновременно примененного метформина (1000 мг 2 раза в сутки) в плазме крови повышалась соответственно в 1,4 и в 1,8 раза. Концентрация других OCT2 субстратов, включая пиндолол и варениклин, может изменяться в равной степени.
При одновременном применении ранолазина и других препаратов, которые удлиняют интервал Q–Tc, может возникнуть фармакодинамическое взаимодействие и повыситься риск развития желудочковых аритмий. К таким препаратам относятся некоторые антигистаминные средства (например терфенадин, астемизол, мизоластин), некоторые антиаритмические средства (например хинидин, дизопирамид, прокаинамид), эритромицин и циклические антидепрессанты (например имипрамин, доксепин, амитриптилин).

ПЕРЕДОЗИРОВКА:

при изучении переносимости повышения дозы препарата, применяемого перорально у больных стенокардией, частота возникновения головокружения, тошноты, рвоты повышалась в соответствии с дозой. В исследованиях влияния передозировки при в/в введении у здоровых добровольцев, кроме этих побочных явлений, отмечали диплопию, заторможенность и обморок. В случае передозировки пациент требует тщательного наблюдения; рекомендуется симптоматическая и поддерживающая терапия. Поскольку примерно 62% ранолазина связывается с белками плазмы крови, полное выведение в процессе гемодиализа маловероятно.
В течение постмаркетингового надзора сообщалось о преднамеренной передозировке лекарственного средства Ранекса, которое применяли отдельно или в комбинации с другими препаратами, что привело к летальному исходу.

УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ:

не требует специальных условий хранения. Хранить в недоступном для детей месте.

Аналоги Ранекса® (Ranexa®)

Аналоги Ранекса^® (Ranexa^®)