Обаджио таблетки, покрытые пленочной оболочкой 14 мг блистер №28

действующее вещество: терифлуномид;

1 таблетка, покрытая плёночной оболочкой, содержит терифлуномида 14 мг;

вспомогательные вещества:

ядро таблетки: лактозы моногидрат, крахмал кукурузный, гидроксипропилцеллюлоза, микрокристаллическая целлюлоза, натрия крахмалгликолят (тип А), магния стеарат;

оболочка таблетки: гипромеллоза, титана диоксид (Е 171), тальк, макрогол, индигокармин (Е 132).

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: бледно-голубые пятиугольные таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с оттиском содержания действующего вещества в виде цифры «14» с одной стороны и выгравированным корпоративным логотипом с другой.

Селективные иммуносупрессанты. Терифлуномид.

Код ATС L04A A31.

Фармакодинамика.

Механизм действия

Терифлуномид — иммуномодулирующее средство с противовоспалительными свойствами, селективно и обратимо ингибирующее митохондриальный фермент дигидрооротатдегидрогеназу (ДГО-ДГ), необходимое для de novo синтеза пиримидина. Вследствие этого терифлуномид уменьшает пролиферацию делящихся клеток, требующих de novo синтеза пиримидина для своего развития. Точный механизм, за счет которого терифлуномид реализует свой терапевтический эффект по рассеянному склерозу (РС), не до конца ясен, но он опосредуется уменьшением количества лимфоцитов.

Фармакодинамические эффекты

Иммунная система. Влияние на количество иммунокомпетентных клеток в крови: в плацебо-контролируемых исследованиях терифлуномид в дозе 14 мг 1 раз в сутки вызвал легкое уменьшение количества лимфоцитов — в среднем менее чем на 0,3×109/л — в течение первых 3 месяцев лечения, после чего этот уровень сохранялся до конца лечения.

Потенциал по удлинению интервала QT. В плацебо-контролируемом комплексном исследовании интервала QT, проводившемся при участии здоровых добровольцев, терифлуномид в средней равновесной концентрации не проявлял ни одного потенциала по продлению интервала QTcF по сравнению с плацебо: наибольшее различие между средней величиной этого показателя на фоне приема терифлуномида и плацебо в соответствующие моменты времени составляла 3,45 мс с верхним пределом 90% ДИ 6,45 мс.

Воздействие на функцию почечных канальцев. В плацебо-контролируемых исследованиях у пациентов, лечившихся терифлуномидом, наблюдалось уменьшение уровня мочевой кислоты в плазме крови в среднем в диапазоне 20 — 30% по сравнению с получавшими плацебо. Среднее снижение содержания фосфора в плазме крови составило около 10% в группе приема терифлуномида по сравнению с плацебо. Эти эффекты рассматриваются как связанные с усилением почечного выведения и не связаны с изменениями в функциях клубочков.

Клиническая эффективность и безопасность

Эффективность препарата Обаджио® была продемонстрирована в двух плацебо-контролируемых исследованиях — TEMSO и TOWER, в которых оценивался прием терифлуномида в дозах 7 мг и 14 мг 1 раз в сутки пациентами с рецидивирующим рассеянным склерозом (РРС).

В исследовании TEMSO в общей сложности 1088 пациентов с РРС рандомизировали для приема или терифлуномида в дозах 7 мг (n = 366) или 14 мг (n = 359) или плацебо (n = 363) в течение периода продолжительностью 108 недель. Все пациенты были с подтвержденным диагнозом РС (на основе критериев МакДональда, 2001 г.) с рецидивирующим клиническим течением, с прогрессированием или без него, и имели минимум 1 рецидив в течение предшествующего исследованию года или минимум 2 рецидива в течение 2 лет, предшествовавших исследованию. К моменту включения в исследование пациенты получили ≤ 5,5 балла по Расширенной шкале оценки выраженности инвалидизации (Expanded Disability Status Scale — EDSS). Средний возраст участников исследования составил 37,9 лет. У большинства пациентов был диагностирован рассеянный склероз рецидивирующего ремитирующего течения (91,5%), но у небольшой подгруппы пациентов был вторично прогрессирующий (4,7%) или прогрессирующий рецидивирующий рассеянный склероз (3,9%). Среднее количество рецидивов в течение года до включения пациентов в исследование составило 1,4, при этом у 36,2% пациентов на начальном уровне выявлялись контрастированные гадолинием очаги поражения. Медиана количества баллов по шкале EDSS на начальном уровне составила 2,50, при этом у 249 пациентов (22,9%) количество баллов по шкале EDSS на начальном уровне составило > 3,5. Средняя продолжительность заболевания со времени появления первых симптомов составила 8,7 лет. Большинство пациентов (73%) не получали препаратов, изменяющих течение рассеянного склероза, в течение 2 лет до включения в исследование. Результаты исследования показаны в таблице 1.

В исследовании TOWER в общей сложности 1169 пациентов с РРС рандомизировали для приема или терифлуномида в дозах 7 мг (n = 408) или 14 мг (n = 372) или плацебо (n = 389) в течение периодов различной продолжительности, которые закончились через 48 недель после рандомизации последнего пациента. Все пациенты были с подтвержденным диагнозом РС (на основе критериев МакДональда, 2005 г.) с рецидивирующим клиническим течением, с прогрессированием или без него, и имели минимум 1 рецидив в течение предшествующего исследованию года или минимум 2 рецидива в течение 2 лет, предшествовавших исследованию. На момент включения в исследование пациенты имели ≤ 5,5 балла по расширенной шкале оценки степени инвалидизации (Expanded Disability Status Scale — EDSS).

Средний возраст участников исследования составил 37,9 лет. У большинства пациентов был рассеян склероз рецидивирующего течения (97,5%), но у небольшой подгруппы пациентов был вторично прогрессирующий (0,8%) или прогрессирующий рецидивирующий рассеянный склероз (1,7%). Среднее количество рецидивов за год до включения пациентов в исследование составило 1,4. Относительно наличия контрастированных гадолинием очагов поражения на начальном уровне данные отсутствуют. Медиана количества баллов по шкале EDSS на начальном уровне составила 2,50, при этом у 298 пациентов (25,5%) количество баллов по шкале EDSS на начальном уровне составляло >3,5. Средняя продолжительность заболевания со времени появления первых симптомов составила 8 лет. Большинство пациентов (67,2%) не получали препарат, изменяющих течение рассеянного склероза в течение 2 лет до включения в исследование. Результаты исследования показаны в таблице 1.

Таблица 1

Основные результаты для одобренной дозы (данные для популяции пациентов, рандомизированных и получивших минимум одну дозу препарата [ITT])

**** p < 0,0001 *** p < 0,001 ** p < 0,01 * p < 0,05 по сравнению с плацебо.

1ТЗ — тяжесть заболевания: общий объем очагов поражения (T2 и T1, гипоинтенсивных) в миллилитрах.

Эффективность терапии пациентов с высокой активностью заболевания

В исследовании TEMSO был отмечен стабильный эффект лечения частоты рецидивов и уровня устойчивого прогрессирования инвалидизации в течение 3 месяцев в подгруппе пациентов с высокой активностью заболевания (n = 127). Согласно особенностям дизайна исследования, высокая активность заболевания определялась как 2 рецидива или более в течение 1 года при наличии на МРТ головного мозга 1 контрастированного гадолинием очага поражения или более. В исследовании TOWER подобный анализ подгрупп не производился, поскольку в этом исследовании не получали данные МРТ. Нет данных о количестве пациентов, у которых не отмечалось ответа на полный и надлежащий курс лечения бета-интерфероном (обычно не менее 1 года лечения), которые имели минимум 1 рецидив в течение предыдущего года на фоне получения лечения и у которых на МРТ головного мозга отмечалось по минимум 9 гипоинтенсивных очагов поражения в режиме Т2 или минимум 1 контрастированный гадолинием очаг поражения, а также относительно количества пациентов, у которых частота рецидивов в течение предшествующего исследованию не изменилась или увеличилась по сравнению с предыдущими 2 годами.

Исследование TOPIC было двойным слепым плацебо-контролируемым исследованием, в котором оценивали терапию терифлуномидом в дозах 7 мг и 14 мг 1 раз в сутки в течение периода продолжительностью до 108 недель у пациентов с первым клиническим проявлением демиелинизирующего процесса (средний возраст пациентов составил 32, 1 года). Первоначальной конечной точкой было время до возникновения второго клинического эпизода (рецидива). В общей сложности 618 пациентов рандомизировали для приема терифлуномида в дозах 7 мг (n = 205) или 14 мг (n = 216) или плацебо (n = 197). Риск второго клинического эпизода в течение 2 лет составил 35,9% в группе плацебо и 24,0% в группе приема терифлуномида в дозе 14 мг (отношение рисков: 0,57, 95% доверительный интервал: 0,38–0,87, p = 0,0087). Результаты исследования TOPIC подтвердили эффективность терифлуномида при рецидивирующе-ремитирующем рассеянном склерозе (РРРС), в том числе на ранней стадии РРРС с первым клиническим проявлением демиелинизирующего процесса и диссеминированием очагов поражения МРТ по времени и локализацией.

Эффективность терифлуномида сравнивалась с эффективностью подкожного введения бета-1а-интерферона (в рекомендуемой дозе — 44 мкг 3 раза в неделю) у 324 рандомизированных пациентов в исследовании (TENERE) с минимальной продолжительностью лечения 48 недель (максимальной — 114 недель). Первоначальной конечной точкой был риск неуспеваемости лечения (подтвержденный рецидив или окончательное прекращение лечения исследуемым препаратом в зависимости от наступающего ранее). Количество пациентов, которым было окончательно прекращено лечение исследуемым препаратом, в группе приема терифлуномида 14 мг составило 22 из 111 пациентов (19,8%), и причинами этого были побочные реакции (10,8%), отсутствие эффективности (3,6%), другие причины (4,5%) и невозможность проведения наблюдения за пациентом (0,9%). Количество пациентов, которым было окончательно прекращено лечение исследуемым препаратом, в группе подкожного введения интерферона бета-1а составило 30 из 104 пациентов (28,8%), и причинами этого были побочные реакции (21,2%), отсутствие эффективности (1,9%), другие причины (4,8%) и неудовлетворительное соблюдение протокола исследования (1%). По первичной конечной точке применения терифлуномида в дозе 14 мг/сут не имело преимуществ перед применением бета-1а-интерферона: процент пациентов с неуспешностью лечения через 96 недель, рассчитанный методом Каплана-Мейера, составил 41,1% по сравнению с 44,4% (в группе приема терифлуномида в дозе 14 мг (по сравнению с группой приема бета-1а-интерферона, p = 0,5953).

Педиатрическая популяция

Европейское агентство по лекарственным средствам освободило производителя от обязательства предоставить результаты исследований применения препарата Обаджио® детям в возрасте младше 10 лет для лечения рассеянного склероза (информация о применении препарата детям приведена в разделе «Способ применения и дозы»). Европейское агентство по лекарственным средствам предоставило производителю отсрочку по обязательству предоставлять результаты исследований применения препарата Обаджио® в одной или нескольких подгруппах педиатрической популяции для лечения рассеянного склероза (информация о применении препарата детям приведена в разделе «Способ применения и дозы»).

Фармакокинетика.

Абсорбция

Медиана времени до достижения максимальной концентрации в плазме крови после перорального приема терифлуномида составляет 1 — 4 часов после применения дозы; биодоступность препарата высока (около 100%).

Пища не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику терифлуномида.

На основе средних прогнозируемых фармакокинетических показателей, вычисленных по результатам популяционного фармакокинетического анализа (ПопФК) с использованием данных о здоровых добровольцах и пациентах с РС, равновесная концентрация препарата достигается медленно (приблизительно в течение 100 дней, 3,5 месяца, до достижения 95% равновесной концентрации), а рассчитанное отношение кумуляции AUC составляет около 34.

Распределение

Терифлуномид в значительной степени связывается с белками плазмы крови (>99%), предположительно с альбумином, и распределяется преимущественно в плазме крови. Объем распределения после однократного введения препарата составляет 11 л. Однако этот уровень, скорее всего, занижен, поскольку у крыс наблюдалось значительное распределение в органы.

Биотрансформация

Терифлуномид умеренно метаболизируется и является единственным соединением, определяющимся в плазме крови. Основным путем биотрансформации терифлуномида является гидролиз; менее значимым путем — окисление. Второстепенные метаболические пути включают окисление, N-ацетилирование и сульфатное конъюгирование.

Элиминация

Терифлуномид экскретируется в желудочно-кишечный тракт преимущественно с желчью в виде неизмененного лекарственного препарата наиболее вероятно путем прямой секреции. Терифлуномид является субстратом эфлюксного транспортера ВCRP, который может участвовать в прямой секреции. В течение 21 дня 60,1% введенной дозы экскретируется с калом (37,5%) и мочой (22,6%). После процедуры быстрого выведения с использованием холестирамина выводится еще 23,1% (преимущественно с калом). По результатам индивидуального прогноза фармакокинетических показателей с использованием ПопФК модели терифлуномида у здоровых добровольцев и пациентов с РС медиана терминального периода полувыведения (t1/2z) составляла около 19 дней после многократного приема препарата в дозе 14 мг. После однократного введения общий клиренс терифлуномида составляет 30,5 мл/час.

Процедура ускоренного выведения: холестирамин и активированный уголь

Выведение терифлуномида из кровообращения можно ускорить, применяя холестирамин или активированный уголь, которые, как считается, блокируют процессы реабсорбции в кишечнике. Концентрации терифлуномида, которые определялись во время 11-дневной процедуры ускорения выведения терифлуномида с приемом 8 г холестирамина 3 раза в сутки, 4 г холестирамина 3 раза в сутки или 50 г активированного угля 2 раза в сутки после прекращения лечения терифлуномидом, продемонстрировали эффективность, что обеспечивали уменьшение концентрации терифлуномида в плазме крови более чем на 98%; при этом холестирамин действовал быстрее активированного угля. После отмены терифлуномида и назначения холестирамина в дозе 8 г 3 раза в сутки концентрации терифлуномида в плазме крови уменьшились на 52% на конец дня 1, на 91% на конец дня 3, на 99,2% на конец дня 7 и на 99,9% на конец дня 11. Выбор одной из трех процедур ускорения выведения препарата определяется переносимостью пациента. Если холестирамин в дозе 8 г 3 раза в сутки плохо переносится, можно назначить холестирамин в дозе 4 г 3 раза в сутки. В качестве альтернативы может также применяться активированный уголь (эти 11 дней не обязательно должны быть последовательными, если нет необходимости быстрого снижения концентрации терифлуномида в плазме крови).

Линейность/нелинейность

Системная экспозиция после приема терифлуномида в дозах 7 — 14 мг возрастает пропорционально дозе.

Характеристики отдельных групп пациентов

Пациенты мужского/женского пола, пожилые пациенты, педиатрические пациенты

По результатам ПопФК анализа у здоровых добровольцев и пациентов с РС выявлено несколько индивидуальных факторов вариабельности фармакокинетики препарата: возраст, масса тела, пол, расовая принадлежность и уровни альбумина и билирубина. Однако влияние этих факторов на фармакокинетику остается ограниченным (≤31%).

Печеночная недостаточность

Легкое и умеренное нарушение функции печени не влияет на фармакокинетику терифлуномида. В этой связи коррекция дозы для пациентов с легким и умеренным нарушением функции печени не предусмотрена. Однако терифлуномид противопоказан пациентам с тяжелой печеночной дисфункцией (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Противопоказания»).

Почечная недостаточность

Тяжелое нарушение функции почек не влияет на фармакокинетику терифлуномида. В этой связи коррекция дозы для пациентов с легким, умеренным и тяжелым нарушением функции почек не предусмотрена.

Доклинические данные по безопасности

При многократном пероральном применении терифлуномида мышам, крысам и собакам в течение периода продолжительностью до 3, 6 и 12 месяцев соответственно было установлено, что основными органами-мишенями токсичности препарата были красный костный мозг, лимфоидные органы, полость рта/ желудочно-кишечный тракт, репродуктивные органы и поджелудочная железа. Также наблюдались признаки окислительного воздействия на эритроциты. Анемия, уменьшение количества тромбоцитов и эффекты со стороны иммунной системы, включая лейкопению, лимфопению и вторичные инфекции, были связаны с влиянием на красный костный мозг и/или лимфоидные органы. Большинство эффектов является отражением основного механизма действия соединения (ингибирование деления клеток). Животные более чувствительны к фармакологическим и, соответственно, токсичным эффектам терифлуномида, чем человек. Вследствие этого у животных токсические эффекты препарата наблюдались при уровнях экспозиции, эквивалентных таковым у человека при применении терапевтических доз или ниже.

Терифлуномид не был мутагенным in vitro или кластогенным in vivo. Кластогенность, выявленная in vitro, рассматривалась как косвенный эффект, связанный с дисбалансом нуклеотидного пула в результате фармакологических эффектов ингибирования ДГО-ДГ. Второстепенный метаболит ТФМА (4-трифторметиланилин) вызывал мутагенность и кластогенность in vitro, но не in vivo.

Признаков канцерогенности препарата у крыс и мышей не выявлено.

Фертильность у крыс не претерпевала изменений, несмотря на нежелательное влияние терифлуномида на репродуктивные органы самцов, в том числе уменьшение количества сперматозоидов. У потомства самцов крыс, которым терифлуномид вводили в спаривание с интактными самками, не наблюдалось внешних пороков развития. Терифлуномид был эмбриотоксичен у крыс и кроликов при применении в дозах, находящихся в пределах терапевтического диапазона для применения человеку. При введении терифлуномида беременным самкам крыс во время гестации и во время лактации также наблюдалось нежелательное влияние на потомство. Риск эмбриофетальной токсичности в результате приема терифлуномида отцом ребенка считается низким. Ожидается, что рассчитанная плазменная экспозиция у женщин в результате передачи препарата через семью пациента, получающего лечение препаратом, будет в 100 раз ниже плазменной экспозиции после перорального приема 14 мг терифлуномида.

Препарат Обаджио® показан для лечения взрослых пациентов с рецидивирующе-ремитирующим рассеянным склерозом (РС) (в разделе «Фармакодинамика» приведена важная информация о популяции пациентов, для которой была определена эффективность лечения).

Гиперчувствительность к действующему веществу или любому из вспомогательных веществ, перечень которых приведен в разделе «Состав».

Тяжелое нарушение функции печени (класс С по классификации Чайлда-Пью).

Беременность. Женщины репродуктивного возраста должны использовать надежные методы контрацепции во время лечения терифлуномидом и после его окончания, пока уровень препарата в плазме крови остается выше 0,02 мг/л (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»). Необходимо исключить беременность до начала лечения препаратом (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Период кормления грудью (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Тяжелые иммунодефицитные состояния, например синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД).

Значительны нарушения функции красного костного мозга или значимая анемия, лейкопения, нейтропения или тромбоцитопения.

Тяжелая активная инфекция, до выздоровлению (см. раздел «Особенности применения»).

Тяжелое нарушение функции почек, что требует диализа, поскольку опыт клинического применения препарата при таких обстоятельствах пока недостаточен.

Тяжелая гипопротеинемия, например, при нефротическом синдроме.

Это лекарственное средство содержит крахмалгликолят натрия (тип А). Следует быть осторожным при применении пациентам, применяющим натрий-контролируемую диету.

Мониторинг

До лечения

До начала лечения терифлуномидом необходимо оценить следующие показатели:

• артериальное давление;
• уровень аланинаминотрансферазы/сывороточной глутамат-пируват-трансаминазы (АлАТ/СГПТ);
• развернутый общий анализ крови, в т.ч. лейкоцитарная формула и определение содержания тромбоцитов.

Во время лечения. При лечении терифлуномидом необходимо контролировать следующие показатели:

• артериальное давление (периодически проверять);
• уровень аланинаминотрансферазы/сывороточной глутамат-пируват-трансаминазы (АлАТ/СГПТ). Печеночные ферменты следует оценивать каждые 2 недели в течение первых 6 мес лечения, затем через каждые 8 недель или при возникновении клинических симптомов, таких как невыясненная тошнота, рвота, боль в животе, усталость, анорексия или желтуха и/или темная моча. При повышении уровня АлАТ (СГПТ) в 2–3 раза выше верхнего предела нормы следует проводить мониторинг еженедельно;
• в ходе лечения необходимо выполнять развернутый общий анализ крови с учетом возникновения симптомов (например при инфекциях).

Процедура ускоренного выведения

Терифлуномид медленно выводится из плазмы крови. Без применения процедуры ускоренного выведения необходимо в среднем 8 месяцев для достижения плазменных концентраций ниже 0,02 мг/л, хотя из-за индивидуальной вариабельности клиренса действующего вещества этот процесс может занять до 2 лет. Процедуру ускоренного выведения можно применять в любое время после прекращения приема терифлуномида (см. подробное описание процедуры в разделах «Фармакокинетика» и «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Воздействие на печень. У пациентов, принимавших терифлуномид, наблюдалось повышение уровней печеночных ферментов (см. раздел «Побочные реакции»). Такое повышение возникает преимущественно в течение первых 6 месяцев лечения.

Если подозрение на поражение печени, лечение терифлуномидом необходимо прекратить; вопрос об отмене терифлуномида следует рассмотреть, если подтверждено повышение уровней печеночных ферментов более чем в 3 раза по сравнению с ВМН. Пациенты с уже существующими заболеваниями печени могут иметь повышенный риск роста уровней печеночных ферментов на фоне приема терифлуномида и подлежат тщательному контролю признаков заболевания печени.

Это лекарственное средство следует с осторожностью применять пациентам, злоупотребляющим алкоголем.

Гипопротеинемия

Поскольку терифлуномид имеет высокую степень связывания с белками плазмы крови и поскольку связывание зависит от концентрации альбумина, ожидается повышение концентраций несвязанного терифлуномида в плазме крови у пациентов с гипопротеинемией, например при нефротическом синдроме. Терифлуномид не следует применять пациентам при тяжелой гипопротеинемии.

Воздействие на артериальное давление. На фоне лечения терифлуномидом возможно повышение АД (см. раздел «Побочные реакции»). Необходимо проверять уровень АД перед началом терапии терифлуномидом и периодически в дальнейшем. Повышение АД требует соответствующего лечения до и во время терапии терифлуномидом.

Инфекции. У пациентов с тяжелыми активными инфекциями следует отложить начало терапии терифлуномидом до выздоровления.

В плацебо-контролируемых исследованиях не наблюдалось повышения частоты серьезных инфекций на фоне лечения терифлуномидом (см. раздел «Побочные реакции»). Однако, учитывая иммуномодулирующий эффект терифлуномида, при развитии у пациента серьезной инфекции следует учесть целесообразность приостановки лечения препаратом Обаджио® и повторно оценить его пользу и риски, прежде чем восстановить терапию. Учитывая длительный период полувыведения препарата, можно рассмотреть возможность ускоренного выведения с помощью холестирамина или активированного угля.

Пациентам, принимающим Обаджио®, следует проинформировать о необходимости сообщать врачу о симптомах инфекции. Пациентам с активными или хроническими инфекциями не следует начинать лечение препаратом Обаджио® до устранения инфекции.

Безопасность применения терифлуномида пациентам с латентным туберкулезом неизвестна, поскольку в клинических исследованиях по изучению препарата не выполнялось систематического скрининга на туберкулез. Пациентам, у которых были получены положительные результаты скрининга туберкулезом, показано лечение согласно стандартной медицинской практике, прежде чем начинать терапию препаратом Обаджио®.

Респираторные реакции

В послерегистрационный период поступали сообщения о случаях развития интерстициального заболевания легких (ИЗЛ) на фоне применения терифлуномида.

Случаи развития ИЗЛ и ухудшения течения уже существующего ИЗЛ наблюдались при лечении лефлуномидом — соединением-предшественником терифлуномида. Этот риск возрастает у пациентов, у которых в анамнезе отмечается ИЗЛ на фоне лечения лефлуномидом.

ИЗЛ может развиваться остро в любой момент во время терапии и иметь разные клинические проявления.

ИЗЛ может приводить к летальному исходу. Появление или ухудшение существующих легочных симптомов, таких как стойкий кашель и одышка, могут служить основанием для отмены терапии и последующего обследования, если это показано. В случае необходимости прекращения лечения препаратом следует рассмотреть целесообразность проведения процедуры ускоренного его выведения.

Воздействие на кроветворение. Отмечалось уменьшение количества лейкоцитов в среднем менее чем на 15% от начального уровня (см. раздел «Побочные реакции»). В качестве меры предосторожности необходимо незадолго до начала лечения препаратом Обаджио® получить результаты развернутого общего анализа крови, в том числе с лейкоцитарной формулой и определением содержания тромбоцитов, и выполнять развернутый общий анализ крови во время терапии препаратом Обаджио® учитывая клинические признаки и симптомы (например в случае развития инфекции).

У пациентов с уже существующей анемией, лейкопенией и/или тромбоцитопенией, а также у пациентов с нарушением функции красного костного мозга или с риском угнетения функции красного костного мозга возрастает риск развития расстройств кроветворения. Если возникают такие эффекты, следует учесть целесообразность применения процедуры ускоренного выведения (см. ниже «Процедура ускоренного выведения») для снижения уровня терифлуномида в плазме крови.

В случае развития тяжелых гематологических реакций, в том числе панцитопении, необходимо отменить препарат Обаджи®о и все сопутствующие миелосупрессивные средства и учесть целесообразность применения процедуры ускоренного выведения терифлуномида.

Кожные реакции. В послерегистрационный период сообщалось о случаях тяжелых кожных реакций (в том числе синдром Стивенса-Джонсона и токсического эпидермального некролиза).

У пациентов, получавших лефлуномид (предшественник терифлуномида), также наблюдались очень редкие случаи реакции на лекарственное средство со стороны кожи с эозинофилией и системными симптомами (DRESS-синдром).

При развитии язвенного стоматита терифлуномид необходимо отменить. Если у пациента наблюдаются реакции со стороны кожи и/или слизистых оболочек, которые являются подозрительными в развитии тяжелой генерализованной серьезной кожной реакции (синдром Стивенса-Джонсона или токсический эпидермальный некролиз — синдром Лайелла), необходимо отменить терифлуномид и все другие средства, с которыми может быть связана такая реакция и немедленно начать процедуру ускоренного выведения. В таких случаях пациентам нельзя повторно назначать терифлуномид (см. раздел «Противопоказания»).

Периферическая нейропатия. Сообщалось о случаях развития периферической нейропатии у пациентов, получавших препарат Обаджио® (см. раздел раздел «Побочные реакции»). У большинства пациентов после отмены препарата Обаджио® наблюдалось улучшение состояния. Однако отмечалась значительная вариабельность окончательных последствий этой побочной реакции, то есть у некоторых пациентов нейропатия полностью устранялась, а у некоторых пациентов оставалась стойкая симптоматика. Если у пациента на фоне приема препарата Обаджио® развивается подтвержденная периферическая нейропатия, следует учесть целесообразность отмены лечения Обаджио® и выполнение процедуры ускоренного выведения.

Вакцинация. Два клинических исследования показали, что прививки инактивированным неоантигеном (первая вакцинация) или сенсибилизирующим антигеном (повторная вакцинация) были безопасными и эффективными при лечении препаратом Обаджио®. Применение живых аттенуированных вакцин может обуславливать риск инфекций, и в этой связи его следует избегать.

Иммуносупрессорная или иммуномодулирующая терапия. Поскольку лефлуномид является соединением предшественником терифлуномида, одновременное применение терифлуномида и лефлуномида не рекомендуется.

Одновременное применение с антинеопластическими или иммуносупрессорными лекарственными средствами, применяемыми для лечения РС, не изучалось. Исследования по изучению безопасности препарата, в которых терифлуномид в течение периода продолжительностью до одного года принимался одновременно с интерфероном бета или глатирамера ацетатом, не выявили никаких специфических связанных с безопасностью проблем, однако при этом наблюдалась более высокая частота побочных реакций по сравнению с монотерапией терифлуномидом. Долгосрочная безопасность таких комбинаций при лечении рассеянного склероза в настоящее время не определена.

Перевод с Обаджио® на другой препарат или из другого препарата на Обаджио. Учитывая клинические данные по одновременному применению терифлуномида с интерфероном бета или глатирамера ацетатом, нет необходимости в выдерживании периода ожидания в случае начала терапии терифлуномидом после применения интерферона бета или глатирамера ацетата или в случае начала терапии интерфероном бета или глатирамера ацетата.

Из-за длительного периода полувыведения натализумаба в случае начала терапии препаратом Обаджио® сразу после отмены натализумаба в течение периода до 2–3 месяцев возможно одновременное наличие этих двух препаратов в крови и, как следствие, одновременное проявление их иммунных эффектов. В связи с этим следует с осторожностью переводить пациентов с терапией натализумабом на терапию препаратом Обаджио®.

Учитывая период полувыведения финголимода, после отмены финголимода необходим 6-недельный период без лечения для его выведения из кровообращения и 1–2-месячный период для того, чтобы уровень лимфоцитов вернулся в норму. Начало лечения препаратом Обаджио® в течение этого периода времени приведет к одновременному наличию терифлуномида и финголимода в крови. Это может оказать аддитивное влияние на иммунную систему, в связи с чем рекомендуется соблюдать осторожность.

У пациентов с PC после многократного применения терифлуномида в дозе 14 мг медиана терминального периода полувыведения (t1/2z) составляла около 19 дней. Если принято решение о прекращении терапии препаратом Обаджио®, начало лечения другим средством в течение интервала продолжительностью 5 периодов полувыведения (что составляет около 3,5 месяцев, хотя у некоторых пациентов может быть дольше) приведет к одновременному нахождению терифлуномида и этого средства в крови. Это может обусловить аддитивное влияние на иммунную систему, в связи с чем рекомендуется соблюдать осторожность.

Лактоза. Поскольку таблетки Обаджио® содержат лактозу, пациентам с такими редкими наследственными проблемами, как непереносимость галактозы, лактазная недостаточность саамов или мальабсорбция глюкозы-галактозы, не должны принимать этот препарат.

Влияние на результаты определения уровней ионизированного кальция

При определении уровней ионизированного кальция на фоне лечения лефлуномидом и/или терифлуномидом (активный метаболит лефлуномида) могут быть получены ложно низкие значения в зависимости от типа используемого анализатора для определения ионизированного кальция (например при применении анализатора газов крови). В этой связи у пациентов, получающих лефлуномид или терифлуномид, следует взвешивать достоверность полученных пониженных уровней ионизированного кальция. При сомнительных результатах определения рекомендуется определять концентрацию кальция в крови с поправкой на общий уровень альбумина.

Все неиспользованные лекарственные препараты или их остатки подлежат утилизации в соответствии с местными требованиями.

Лечение следует начинать и проводить под наблюдением врача, имеющего опыт лечения рассеянного склероза.

Дозирование. Рекомендуемая доза Обаджио® составляет 14 мг перорально 1 раз в сутки. Таблетки необходимо проглатывать целиком, запивая небольшим количеством воды. Обаджио® можно принимать независимо от приема пищи.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста. Обаджио® необходимо с осторожностью назначать пациентам в возрасте старше 65 лет из-за недостаточности данных по безопасности и эффективности применения препарата этой популяции пациентов.

Почечная недостаточность. Коррекция дозы для пациентов с легким, умеренным или тяжелым нарушением функции почек, не получающих диализ, не требуется.

Пациенты с тяжелым нарушением функции почек, получающих диализ, не оценивались. Терифлуномид противопоказан этой популяции пациентов (см. раздел «Противопоказания»).

Печеночная недостаточность. Для пациентов с легким или умеренным нарушением функции печени коррекция дозы препарата не требуется. Терифлуномид противопоказан пациентам с тяжелым нарушением функции печени (см. раздел «Противопоказания»).

Безопасность и эффективность применения Обаджио® детям в возрасте 10 — 18 лет в настоящее время не установлены. Значительный опыт применения терифлуномида детям от рождения до 10 лет для лечения рассеянного склероза отсутствует. Данных нет.

Резюме профиля безопасности. Всего 2267 пациентов принимали терифлуномид (1155 в дозе 7 мг и 1112 в дозе 14 мг) 1 раз в сутки с медианой продолжительности лечения 672 дня в рамках 4 плацебо-контролируемых исследований (где 1045 и 1002 пациента принимали препарат в дозах 7 мг и 7 мг соответственно) и одного исследования с активным контролем (по 110 пациентов в каждой группе лечения терифлуномидом) с участием пациентов с рецидивирующими формами РС (рецидивирующий рассеянный склероз, РРС).

Терифлуномид является основным метаболитом лефлуномида. Профиль безопасности применения лефлуномида у пациентов, с диагностированным ревматоидным артритом или псориатическим артритом, может быть релевантным при назначении терифлуномида пациентам с РС.

Плацебо-контролируемый объединенный анализ проводился на основе данных относительно 2047 пациентов с рецидивирующим рассеянным склерозом, принимавших терифлуномид 1н раз в сутки. В этой популяции, используемой для оценки безопасности, наиболее частыми побочными реакциями были: головная боль, диарея, повышение уровня АлАТ, тошнота и алопеция. Как правило, головная боль, диарея, тошнота и алопеция имели легкую или умеренную тяжесть, были транзиторными и редко приводили к отмене препарата.

Табличный список побочных реакций. В таблице 2 приведены побочные реакции, зарегистрированные у пациентов, принимавших терифлуномид в дозах 7 мг или 14 мг, в рамках плацебо-контролируемых исследований по изучению препарата Обаджио® с частотой, на ≥ 1% выше, чем частота этих реакций на фоне приема плацебо. Частоту определяли по следующим критериям: очень часто (≥ 1/10); часто (от ≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100); редко (от ≥ 1/10000 до < 1/1000); очень редко (<1/10000); частота неизвестна (нельзя оценить исходя из доступных данных). В пределах каждой частотной группы побочные реакции отмечены в порядке уменьшения серьезности.

aИнформация приводится в разделе с подробным описанием этих реакций.

Описание отдельных побочных реакций

Алопеция. Алопеция в виде утончения волос, уменьшение густоты волос, потери волос, ассоциированных с изменением текстуры волос или не ассоциированных, наблюдалась у 13,9% пациентов, получавших терифлуномид в дозе 14 мг, по сравнению с 5,1% пациентов, получавших плацебо. В большинстве случаев изменения описывались как диффузные или генерализованные с распространением на всю волосистую часть головы (о полном облысении не сообщалось), которые чаще всего возникали в течение первых 6 месяцев лечения и спонтанно исчезали при продолжении лечения у 121 из 139 (87,1%) пациентов, получавших терифлуномид в дозе 14 мг. Количество случаев отмены препарата в связи с алопецией составило 1,3% в группе приема терифлуномида в дозе 14 мг по сравнению с 0,1% в группе плацебо.

Воздействие на печень. В ходе плацебо-контролируемых исследований было обнаружено:

Таблица 3

В группах пациентов, получавших терифлуномид чаще, чем в группах плацебо, наблюдалось легкое повышение уровней трансаминазы АлАТ на уровне трехкратной ВМН или ниже. Частота повышения уровня этого показателя выше трехкратной ВМН в разных группах лечения была сходной. Эти повышения уровней трансаминазы наблюдались только в первые 6 месяцев лечения и были обратимы после отмены препарата. Время до восстановления нормальных уровней этого показателя варьировало от нескольких месяцев до нескольких лет.

Воздействие на артериальное давление. В ходе плацебо-контролируемых исследований было обнаружено следующее:

• систолическое артериальное давление было >140 мм рт. ст. у 19,9% пациентов, получавших терифлуномид в дозе 14 мг/сут, по сравнению с 15,5% пациентов, получавших плацебо;
• систолическое артериальное давление было >160 мм рт. ст. у 3,8% пациентов, получавших терифлуномид в дозе 14 мг/сут, по сравнению с 2,0% пациентов, получавших плацебо;
• диастолическое артериальное давление было >90 мм рт. ст. у 21,4% пациентов, получавших терифлуномид в дозе 14 мг/сут, по сравнению с 13,6% пациентов, получавших плацебо.

Инфекции. В плацебо-контролируемых исследованиях не наблюдался рост частоты серьезных инфекций при применении терифлуномида 14 мг (2,7%) по сравнению с плацебо (2,2%). Серьезные оппортунистические инфекции возникли у 0,2% пациентов в каждой группе. В послерегистрационный период сообщалось о случаях тяжелых инфекций, в том числе сепсиса, который иногда был летальным.

Влияние на кроветворение. В ходе плацебо-контролируемых исследований на фоне применения препарата Обаджио® наблюдалось снижение количества лейкоцитов в крови (в среднем на <15% от начальных уровней, преимущественно за счет снижения уровней нейтрофилов и лимфоцитов), хотя у некоторых пациентов отмечалось более выраженное снижение этого показателя. Это снижение средних уровней лейкоцитов по сравнению с начальными значениями происходило во время первых 6 недель лечения препаратом, после чего со временем стабилизировалось при продолжении приема препарата, но на более низких уровнях (менее чем на 15% ниже исходных уровней). Влияние на содержание эритроцитов (<2%) и тромбоцитов (<10%) было менее выражено.

Периферическая нейропатия. В ходе плацебо-контролируемых исследований у пациентов, принимавших терифлуномид, чаще, чем у пациентов, принимавших плацебо, наблюдались случаи периферической нейропатии, в том числе как полинейропатии, так и мононейропатии (например туннельный синдром запястья). В базовых плацебо-контролируемых исследованиях частота развития периферической нейропатии, подтвержденной оценкой нервной проводимости, составляла 1,9% (17 пациентов из 898) при применении терифлуномида в дозе 14 мг по сравнению с 0,4% (4 пациента из 898) при применении плаце. Терапия была отменена у 5 пациентов с периферической нейропатией, получавших терифлуномид в дозе 14 мг. У 4 из этих пациентов периферическая нейропатия исчезала после прекращения лечения.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (в т.ч. кисты и полипы). По результатам опыта применения терифлуномида в рамках клинических исследований не выявлено повышения риска развития злокачественных заболеваний. Риск развития злокачественных заболеваний, особенно лимфопролиферативных расстройств, увеличивался при применении других средств, влияющих на иммунную систему (эффект класса лекарственных средств).

Тяжелые кожные реакции. В послерегистрационный период сообщалось о случаях развития тяжелых кожных реакций на фоне применения терифлуномида (см. раздел «Особенности применения»).

Астения

В плацебо-контролируемых исследованиях частота астении составляла 2,0%, 1,6% и 2,2% в группах применения плацебо, 7 мг терифлуномида и 14 мг терифлуномида соответственно.

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях

Данное лекарственное средство подлежит дополнительному мониторингу. Это позволит быстро идентифицировать новую информацию по безопасности.

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях после одобрения лекарственного средства регуляторными органами являются важной процедурой. Она позволяет продолжать мониторировать соотношение польза/риск для этого лекарственного средства. Медицинских работников просят сообщать обо всех подозреваемых побочных реакциях через национальную систему сообщений.

3 года.

Хранить в недоступном для детей месте. Не требует специальных условий хранения.

№ 28 (14×2): по 14 таблеток, покрытых пленочной оболочкой, в блистере из алюминия; по 2 блистера вложено в упаковку типа кошелька; каждая упаковка типа кошелька размещена в защитном футляре; по 1 упаковке типа кошелька в футляре вложено в картонную коробку.

№ 84 (14×6): по 14 таблеток, покрытых пленочной оболочкой, в блистере из алюминия; по 2 блистера вложено в упаковку типа кошелька; каждая упаковка типа кошелька размещена в защитном футляре; по 3 упаковки типа кошелька в футляре вложено в картонную коробку.

По рецепту.

Опелла Хелскеа Интернешнл САС/Opella Healthcare International SAS.