Ксеплион суспензия для инъекций пролонгированного действия 100 мг/мл шприц 0.75 мл + 2 иглы, №1 Лекарственный препарат

действующее вещество: paliperidone palmitate;

1 мл суспензии содержит палиперидона пальмитата в количестве, соответствующем 100 мг палиперидона;

вспомогательные вещества: полисорбат 20; полиэтиленгликоль 4000; лимонная кислота моногидрат; динатрия гидрофосфат безводный; натрия дигидрофосфата моногидрат; натрия гидроксид; вода для инъекций.

Суспензия для инъекций пролонгированного действия.

Основные физико-химические свойства: суспензия белого или почти белого цвета, свободная от посторонних включений.

Антипсихотические средства. Код ATС N05A X13.

Фармакодинамика.

Механизм действия

Палиперидон является селективным блокирующим агентом моноаминовых эффектов, фармакологические свойства которого отличаются от свойств традиционных нейролептиков. Палиперидон сильно связывается с серотониновыми 5-HT2- и дофаминовыми D2-рецепторами. Палиперидон также блокирует α1-адренергические и в меньшей степени α2-адренергические и гистаминовые Н1-рецепторы. Фармакологическая активность (+)- и (-)-энантиомеров палиперидона количественно и качественно одинакова.

Палиперидон не связывается с холинергическими рецепторами. Несмотря на то, что палиперидон является сильным D2-антагонистом, ослабляющим положительные симптомы шизофрении, он вызывает меньшую каталепсию и снижает моторные функции в меньшей степени, чем традиционные нейролептики. Преимущественный центральный антагонизм к серотонину может снижать тенденцию палиперидона к возникновению экстрапирамидных симптомов.

Фармакокинетика.

Всасывание и распределение

Палиперидона пальмитат является неактивным сложным эфиром палиперидона и пальмитиновой кислоты. Из-за низкой растворимости в воде палиперидона пальмитат после внутримышечного введения медленно растворяется, затем гидролизуется в палиперидон и всасывается в системное кровообращение. После однократного внутримышечного введения концентрация палиперидона в плазме крови (Тmax) медленно увеличивается, достигая максимума через 13 дней. Высвобождение вещества проявляется уже в 1-й день и сохраняется минимум в течение 4 месяцев.

После однократного введения 25–150 мг в дельтовидную мышцу Сmax в среднем на 28% больше, чем после введения в ягодичную мышцу. Две начальные инъекции в дельтовидную мышцу (150 мг в 1-й день и 100 мг в 8-й день) помогают быстро достичь терапевтической концентрации вещества. Характеристики высвобождения активного компонента и схема дозировки палиперидона пальмитата обеспечивают длительное поддержание терапевтической концентрации. При дозах палиперидона пальмитата 25–150 мг общий уровень системного воздействия палиперидона изменялся пропорционально дозе, а Сmax при дозах более 50 мг увеличивалась менее чем пропорционально дозе. Среднее отношение максимальной и равновесной концентраций палиперидона после введения 100 мг палиперидона пальмитата в ягодичную мышцу равнялось 1,8, а после введения в дельтовидную мышцу — 2,2. Медиана периода полувыведения палиперидона после введения палиперидона пальмитата в дозах 25–150 мг колебалась в пределах 25–49 дней.

Абсолютная биодоступность Ксеплиона® составляет 100%.

После введения палиперидона пальмитата его (-)-энантиомер частично превращается в (+)-энантиомер и отношение ППК (+)- и (-)-энантиомеров составляет около 1,6–1,8.

Рацемический палиперидон связывается с белками плазмы крови на 74%.

Метаболизм и выведение

Через неделю после однократного перорального приема 1 мг 14С-меченого палиперидона с немедленным высвобождением активного компонента с мочой в неизмененном виде выводится 59% введенной дозы; это указывает на отсутствие существенного метаболизма препарата в печени. Около 80% введенной радиоактивности обнаруживалось в моче и 11% — в кале. Известны 4 пути метаболизма препарата in vivo, но ни один из них не обуславливает метаболизм более 6,5% введенной дозы: деалкилирование, гидроксилирование, дегидрогенизация, отщепление бензизоксазольной группы. Хотя исследования in vitro позволяют предположить определенную роль CYP2D6 и CYP3A4 в метаболизме палиперидона, данных о существенной роли этих изоферментов в метаболизме палиперидона in vivo нет. Популяционный фармакокинетический анализ не выявил заметного различия клиренса палиперидона после приема препарата у пациентов с активным и слабым метаболизмом субстратов CYP2D6. Исследования с использованием микросом печени человека in vitro показали, что палиперидон существенно не тормозит метаболизм лекарства изоферментами цитохрома Р450 CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9/10, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4 и CYP3A5.

В ходе исследований in vitro палиперидон проявлял свойства субстрата P-гликопротеина, а в высоких концентрациях — свойства слабого ингибитора P-гликопротеина. Соответствующих данных in vivo нет, и клиническая значимость этих данных не известна.

Инъекции палиперидона пальмитата пролонгированного действия по сравнению с пероральным применением палиперидона пролонгированного действия.

Ксеплион® разработан для обеспечения пролонгированного действия палиперидона в течение месяца, тогда как пероральный палиперидон пролонгированного действия в таблетках необходимо принимать каждый день. Режим инициации лечения Ксеплионом® (150 мг/100 мг в дельтовидную мышцу в день 1/ день 8) необходим для быстрого достижения состояния равновесных концентраций палиперидона в начале лечения без применения пероральных форм.

В целом, концентрация палиперидона в плазме крови в период нагрузки Ксеплионом® находилась в том же диапазоне, что и после приема перорального палиперидона с пролонгированным высвобождением активного компонента в дозах 6–12 мг. Использованная схема нагрузки Ксеплионом® обеспечивает поддержание концентрации в этом диапазоне даже в конце междозового интервала (дни 8 и 36). Из-за отличий в характере изменения медианы концентрации палиперидона в плазме крови при применении двух препаратов следует проявлять осторожность при прямом сравнении их фармакокинетики.

Особые категории пациентов.

Нарушение функции печени

Палиперидон не подвергается существенному метаболизму в печени. Хотя применение Ксеплиона® больным с нарушением функции печени не изучалось, при слабом или умеренно выраженном нарушении функции печени коррекция дозы не требуется. При исследовании применения перорального палиперидона у больных с нарушением функции печени средней тяжести (класс В по Чайлд — Пью) концентрация свободного палиперидона в плазме крови была такой же, как у здоровых добровольцев. Применение палиперидона больным с тяжелым нарушением функции печени не изучалось.

Нарушение функции почек

Было исследовано распределение палиперидона после однократного приема таблетки перорального палиперидона 3 мг с пролонгированным высвобождением активного компонента больными с разной степенью нарушения функций почек. С уменьшением клиренса креатинина выведение палиперидона ослаблялось. Общий клиренс палиперидона в среднем уменьшался на 32% при слабом нарушении функции почек (ClCr 50–80 мл/мин), на 64% при умеренном нарушении (ClCr 30–50 мл/мин) и на 71% при тяжелом нарушении (ClCr 10– 30 мл/мин), в результате чего средний уровень системного воздействия (AUCinf) увеличился по сравнению с таковым у здоровых добровольцев соответственно в 1,5, 2,6 и 4,8 раза. Учитывая ограниченное количество пациентов с легким нарушением функции печени и фармакокинетического моделирования, рекомендуется снижение дозы таким пациентам (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Пациенты пожилого возраста

Популяционный фармакокинетический анализ не показал зависимости фармакокинетических параметров от возраста.

Индекс массы тела/масса тела

Фармакокинетические исследования палиперидона пальмитата продемонстрировали несколько ниже (10–20%) концентрации палиперидона в плазме крови пациентов с избыточной массой тела или ожирением по сравнению с пациентами с нормальной массой тела (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Расовая принадлежность

Популяционный фармакокинетический анализ исследований перорального палиперидона после применения Ксеплиона® не продемонстрировал зависимости фармакокинетических параметров от расовой принадлежности.

Пол

Клинически важной разницы между женщинами и мужчинами не наблюдалось.

Привычка курить

На основе данных in vitro с применением печеночных ферментов человека, палиперидон не является субстратом CYP1A2; поэтому курение не должно влиять на фармакокинетику палиперидона. Влияние курения на фармакокинетику полиперидона при применении Ксеплиона® не изучалось. Популяционный фармакокинетический анализ на основе данных перорального палиперидона продемонстрировал несколько более низкие концентрации у пациентов, имеющих привычку курить. Данная разница не имеет клинического значения.

Поддерживающая терапия симптомов шизофрении у взрослых, состояние которых стабилизировано палиперидоном или рисперидоном.

В отдельных случаях взрослым пациентам с шизофренией, ранее эффективно лечившимся палиперидоном или рисперидоном, Ксеплион® можно применять без предварительной стабилизации пероральными препаратами данной группы, если психотические симптомы больного варьируют от легкой до умеренной степени и показано лечение инъекционными лекарственными формами пролонгированного действия.

Повышенная чувствительность к активному веществу или к любому из вспомогательных веществ препарата или к рисперидону.

Применение пациентам в острой фазе или тяжелом психическом состоянии

Ксеплион® не следует назначать нестабилизированным пациентам в острой фазе или в тяжелом психическом состоянии, когда требуется быстрый контроль симптомов.

Интервал QT

Как и в случае применения других нейролептиков, следует проявлять осторожность при назначении палиперидона пальмитата пациентам с сердечно-сосудистыми заболеваниями или удлинением интервала QT в семейном анамнезе, а также при одновременном применении с другими лекарственными средствами, которые могут продлевать интервал QT.

Злокачественный нейролептический синдром

При применении палиперидона зарегистрировано развитие злокачественного нейролептического синдрома (ЗНС), характеризующегося гипертермией, мышечной ригидностью, нестабильностью вегетативной нервной системы, нарушением сознания и повышением уровня креатинфосфокиназы плазмы крови. Кроме того, могут наблюдаться миоглобинурия (рабдомиолиз) и острая почечная недостаточность. При появлении симптомов, позволяющих предположить ЗНС, прием палиперидона следует отменить.

Поздняя дискинезия/экстрапирамидные симптомы

Применение антагонистов дофаминовых рецепторов сопровождается развитием поздней дискинезии, характеризующейся ритмическими непроизвольными движениями, в основном языка и/или лицевых мышц. При появлении симптомов поздней дискинезии следует рассмотреть возможность отмены всех нейролептиков, включая палиперидона пальмитат.

Пациентам, получающим и психостимуляторы (например метилфенидат), и палиперидон одновременно, следует соблюдать осторожность, поскольку есть риск появления экстрапирамидных симптомов при коррекции дозы какого-либо из лекарственных средств. Рекомендуется постепенная отмена применения психостимуляторов (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Лейкопения, нейтропения и агранулоцитоз

При применении Ксеплиона® сообщалось о случаях возникновения лейкопении, нейтропении и агранулоцитоза. Об агранулоцитозе сообщалось очень редко (< 1/10000 пациентов) в постмаркетинговый период. В течение первых нескольких месяцев лечения следует контролировать состояние пациентов с клинически важным снижением количества лейкоцитов или лейкопенией/нейтропенией, вызванной лекарственными средствами, в анамнезе, и при первых симптомах клинически важного снижения количества лейкоцитов следует рассмотреть прерывание лечения Ксеплионом® в случае отсутствия. Пациентам с клинически важной нейтропенией следует тщательно осматривать повышение температуры тела или других симптомов инфекции и быстро принимать соответствующие меры при возникновении таких симптомов. Пациенты с тяжелой нейтропенией (абсолютное количество нейтрофильных лейкоцитов < 1×109/л) должны прервать лечение Ксеплионом® до восстановления необходимого количества лейкоцитов.

Реакции гиперчувствительности

Во время постмаркетингового периода редко сообщалось о случаях анафилактических реакций у пациентов, ранее переносивших пероральный рисперидон или пероральный полиперидон (см. разделы «Показания» и «Побочные реакции»).

При возникновении реакций гиперчувствительности лечение Ксеплионом® следует прекратить, обеспечить проведение клинически целесообразных общих поддерживающих мероприятий и наблюдение за состоянием пациента до исчезновения симптомов (см. разделы «Противопоказания» и «Побочные реакции»).

Гипергликемия и сахарный диабет

В течение лечения полиперидоном сообщалось о случаях гипергликемии, возникновении и ухудшении уже существующего сахарного диабета, включая диабетическую кому и кетоацидоз. Рекомендуется соответствующий мониторинг в соответствии с рекомендациями по применению антипсихотических лекарственных средств. Пациенты, получающие Ксеплион®, следует обследовать в отношении симптомов гипергликемии (таких как полидипсия, полиурия, полифагия и слабость), а у пациентов с уже существующим сахарным диабетом следует тщательно контролировать уровень глюкозы.

Увеличение массы тела

При применении Ксеплиона® сообщалось о случаях значительного увеличения массы тела. Следует регулярно контролировать массу тела.

Применение у пациентов с пролактинозависимыми опухолями

Исследования культур тканей позволяют предположить, что патологический рост клеток ткани молочной железы может стимулироваться пролактином. Несмотря на то, что до сих пор в клинических и эпидемиологических исследованиях не была продемонстрирована четкая связь с применением антипсихотических препаратов, данную группу препаратов пациентам с соответствующим заболеванием в анамнезе следует применять с осторожностью. Палиперидон с осторожностью применяют пациентам с опухолями, которые могут быть пролактинзависимыми.

Ортостатическая гипотензия

Обладая альфа-блокирующей активностью, палиперидон у некоторых больных может вызывать ортостатическую гипотензию. Согласно сводным данным трех плацебо-контролируемых 6-недельных исследований фиксированной дозы перорального палиперидона (таблеток пролонгированного действия по 3 мг, 6 мг, 9 мг и 12 мг), об ортостатической гипотензии сообщалось у 2,5% пациентов в группе палиперидона по сравнению с 0,8% группы плацебо. Ксеплион® следует с осторожностью применять пациентам с сердечно-сосудистыми заболеваниями (такими как сердечная недостаточность, инфаркт или ишемия миокарда, нарушения сердечной проводимости), нарушениями мозгового кровообращения или состояниями, приводящими к снижению давления (такими как обезвоживание, уменьшение объема крови).

Судороги

Как и другие нейролептики, Ксеплион® следует с осторожностью применять больным, имеющим в анамнезе судороги или другие состояния, при которых может снижаться судорожный порог.

Нарушение функции почек

У пациентов с нарушениями функции почек плазменные концентрации палиперидона повышаются, поэтому пациентам с легкими нарушениями следует подбирать индивидуальную дозу. Пациентам с нарушениями функции почек от средней до тяжелой степени (клиренс креатинина <50 мл/мин) Ксеплион® не рекомендован (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакологические свойства»).

Нарушение функции печени

Нет данных о применении палиперидона пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени (класс С по шкале Чайлд-Пью). Таким пациентам следует применять палиперидон с осторожностью.

Пациенты пожилого возраста с деменцией

Применение палиперидона пальмитата пожилым больным с деменцией не изучалось. Таким пациентам Ксеплион® следует применять с осторожностью из-за риска инсульта. Поскольку палиперидон является активным метаболитом рисперидона, следует учитывать опыт применения рисперидона, приведенный ниже.

Общая смертность

Мета-анализ 17 контролируемых клинических исследований с участием пациентов пожилого возраста с деменцией, получавших другие атипичные нейролептики, в том числе рисперидон, арипипразол, оланзапин и кветиапин, показал повышенную смертность по сравнению с пациентами, получавшими плацебо. Среди больных, получавших рисперидон и плацебо, смертность составила соответственно 4% и 3,1%.

Цереброваскулярные реакции

Во время проведения плацебо-контролируемых, рандомизированных клинических исследований, применение некоторых атипичных антипсихотиков, включая рисперидон, арипипразол и оланзапин, у пожилых пациентов с деменцией, наблюдалось трехкратное повышение риска цереброваскулярных неблагоприятных реакций. Механизм повышения риска неизвестен.

Болезнь Паркинсона и деменция с тельцами Леви

Врачи должны учитывать соотношение риск/польза при применении нейролептиков, включая палиперидона пальмитат, пациентам с болезнью Паркинсона или деменцией с тельцами Леви, поскольку у обеих этих категорий больных может быть повышен риск развития злокачественного нейролептического синдрома (ЗНС) и повышенной чувствительности к нейролептикам. Проявления повышенной чувствительности могут включать спутанность сознания, притупление болевой чувствительности, неустойчивость походки с частыми падениями, а также экстрапирамидные симптомы.

Приапизм

Сообщалось, что антипсихотические препараты (включая рисперидон), обладающие свойствами альфа-адреноблокаторов, могут вызвать приапизм. Случаи приапизма зарегистрированы в постмаркетинговый период применения перорального палиперидона, являющегося активным метаболитом рисперидона. Пациентам следует рекомендовать обратиться за медицинской помощью, если приапизм не исчезнет в течение 4 часов.

Регуляция температуры тела

С применением нейролептиков связывают ухудшение способности организма снижать внутреннюю температуру тела. Рекомендуется проявлять осторожность при назначении палиперидона пальмитата больным, которые могут подвергаться воздействиям, повышающим температуру тела, в частности сильной физической нагрузке, высокой температуре окружающей среды, воздействию препаратов с активностью холинолитиков, а также обезвоживанию.

Венозная тромбоэмболия

На фоне применения антипсихотических средств зарегистрированы случаи развития венозной тромбоэмболии. Поскольку у пациентов, получающих антипсихотические препараты, в анамнезе часто выявляются факторы риска развития венозной тромбоэмболии, это следует учитывать до и во время лечения палиперидона пальмитатом и принять соответствующие меры.

Противорвотный эффект

Доклинические исследования палиперидона выявили противорвотное действие. Этот эффект у человека может маскировать симптомы передозировки некоторых лекарств или такие состояния, как непроходимость кишечника, синдром Рейе или опухоль головного мозга.

Введение

При введении Ксеплиона® следует проявлять осторожность для недопущения случайного попадания препарата в кровеносный сосуд.

Интраоперационный синдром атонической радужки (ИСАР)

Наблюдались случаи интраоперационного синдрома атонической радужки во время хирургического лечения катаракты у пациентов, принимавших лекарственные средства с альфа-адренергическим блокирующим действием, такие как Ксеплион® (см. раздел «Побочные реакции»).

ІСАР может увеличивать риск возникновения осложнений на глазу во время и после операции. Перед хирургическим вмешательством необходимо уведомить врача о приеме α1-адреноблокаторов. Потенциальные преимущества прекращения применения препарата перед операцией не выяснены, поэтому следует учитывать риски прерывания терапии антипсихотическими средствами.

Рекомендуемая начальная доза Ксеплиона® составляет 150 мг в 1-й день лечения и 100 мг через 1 неделю (8-й день лечения). С целью быстрого достижения терапевтической концентрации обе инъекции следует вводить в дельтовидную мышцу (см. раздел «Фармакокинетика»). Третью дозу следует вводить через месяц после второй начальной дозы. Рекомендуемая ежемесячная поддерживающая доза — 75 мг; в зависимости от индивидуальной переносимости и/или эффективности дозу можно увеличить или уменьшить в диапазоне 25–150 мг. Пациентам, имеющим избыточную массу тела или ожирение, может потребоваться повышение дозы. После второй начальной дозы следующие поддерживающие инъекции можно вводить в дельтовидную или ягодичную мышцу.

Поддерживающую дозу можно корректировать ежемесячно. Однако при этом следует учитывать длительное высвобождение действующего вещества, поскольку эффект коррекции дозы может проявиться полностью через несколько месяцев.

Переход от пероральных форм палиперидона пролонгированного действия или рисперидона на Ксеплион®

Лечение Ксеплионом® следует начинать, как описано выше. В течение поддерживающего ежемесячного лечения Ксеплионом® пациенты, состояние которых ранее было стабилизировано таблетками палиперидона пролонгированного действия в различных дозах, могут достичь такой же равновесной концентрации палиперидона при применении в форме инъекций. Поддерживающие дозы Ксеплиона®, необходимые для достижения такой же равновесной концентрации, приведены в таблице 1.

Таблица 1

Дозы палиперидона в форме таблеток пролонгированного действия и дозы Ксеплиона® для достижения такой же равновесной концентрации во время поддерживающего лечения

Пероральный прием палиперидона или рисперидона можно прекратить в момент начала лечения Ксеплионом®. Некоторым пациентам может быть показано постепенное прекращение применения перорального палиперидона или рисперидона. У некоторых пациентов при переходе от более высоких доз палиперидона перорально (например 9–12 мг/сут) на инъекции Ксеплиона® в ягодичную мышцу может наблюдаться более низкая концентрация палиперидона в плазме крови в течение 6 месяцев после перехода. Поэтому следует рассмотреть возможность введения инъекций в дельтовидную мышцу в течение первых 6 месяцев лечения.

Переход с рисперидона пролонгированного действия на Ксеплион®

Больным, получавшим рисперидон пролонгированного действия в форме инъекций, следует начинать терапию Ксеплионом® в соответствии со сроком введения следующей инъекции. В дальнейшем Ксеплион® вводить 1 раз в месяц. Начальный режим лечения продолжительностью 1 неделю (дни 1–8), как описано выше, не требуется. Пациенты, ранее стабилизированные различными дозами рисперидона пролонгированного действия, могут достичь такой же эффективности при поддерживающем лечении Ксеплионом ежемесячно при соблюдении дозы по схеме, приведенной в таблице 2.

Таблица 2

Дозы рисперидона пролонгированного действия в форме инъекций и поддерживающие дозы Ксеплиона необходимы для достижения аналогичной эффективности при введении палиперидона в течение поддерживающего лечения

Прекращение лечения антипсихотическими средствами должно происходить в соответствии с инструкциями по медицинскому применению этих лекарственных средств. В случае отмены терапии Ксеплионом® следует учитывать длительный период высвобождения действующего вещества. Также следует периодически оценивать необходимость продолжения применения средств для профилактики экстрапирамидных симптомов.

Пропуск дозы

Рекомендации по избежанию пропущенных доз

Вторую начальную дозу Ксеплиона® рекомендуется вводить через неделю после введения первой дозы. Чтобы избежать пропущенных доз, вторую дозу можно ввести за четыре дня до или после запланированного дня (8-го дня) введения. Третью и последующую инъекции после начального режима лечения следует вводить ежемесячно. Во избежание пропуска очередной ежемесячной дозы инъекцию можно сделать на семь дней раньше или позже запланированной даты введения.

Если пропущено время введения второй дозы (8-й день±4 дня), рекомендуемое повторное начало терапии зависит от продолжительности времени, прошедшего со дня первой инъекции.

Пропуск второй начальной дозы (< 4 недели с момента первой инъекции)

Если прошло менее 4 недель с момента введения первой инъекции, то вторую инъекцию в дозе 100 мг нужно ввести как можно скорее в дельтовидную мышцу. Третью дозу Ксеплиона 75 мг необходимо ввести через 5 нед после введения первой инъекции в дельтовидную или ягодичную мышцу (несмотря на дату введения второй инъекции). Далее вводить Ксеплион® 1 раз в месяц в дельтовидную или ягодичную мышцу в дозе 25–150 мг в зависимости от индивидуальной переносимости и/или эффективности.

Пропуск второй дозы (4–7 нед с момента первой инъекции)

Если со дня приема первой инъекции прошло 4 — 7 недель, следует соблюдать указанный порядок действий.

1. Ввести инъекцию в дозе 100 мг в дельтовидную мышцу как можно скорее.

2. Следующую инъекцию в дозе 100 мг ввести в дельтовидную мышцу через одну неделю.

3. В дальнейшем рекомендуется ежемесячное введение 25–150 мг в зависимости от индивидуальной переносимости и эффективности.

Пропуск второй дозы (7 недель с момента первой инъекции)

Если прошло более 7 недель с момента введения первой дозы, лечение следует начать сначала.

Пропуск ежемесячной поддерживающей дозы (1 месяца — 6 недель)

После начала лечения Ксеплионом® рекомендуется вводить поддерживающую дозу ежемесячно. Если с момента введения последней поддерживающей дозы прошло 1 месяца — 6 недель, следующую поддерживающую дозу следует ввести как можно скорее. После этого восстановить регулярное ежемесячное введение назначенной дозы Ксеплиона.

Пропуск ежемесячной поддерживающей дозы (6 недель — 6 месяцев)

Если с момента последней инъекции Ксеплиона® прошло более 6 недель, то лечение возобновляют как указано ниже.

Пациенты, принимавшие поддерживающую дозу 25–100 мг

1. Ввести дозу препарата, равную предыдущей, в дельтовидную мышцу как можно скорее.

2. Следующую инъекцию в той же дозе сделать в дельтовидную мышцу через одну неделю (день 8).

3. Восстановить введение препарата ежемесячно в дельтовидную или ягодичную мышцу в дозе 25 — 150 мг в зависимости от индивидуальной переносимости и/или эффективности.

Пациенты, принимавшие поддерживающую дозу 150 мг

1. Ввести дозу препарата 100 мг в дельтовидную мышцу как можно скорее.

2. Следующую инъекцию в той же дозе сделать в дельтовидную мышцу через одну неделю (день 8).

3. Восстановить введение препарата ежемесячно в дельтовидную или ягодичную мышцу в дозе 25 — 150 мг в зависимости от индивидуальной переносимости и/или эффективности.

Пропуск ежемесячной поддерживающей дозы (>6 месяцев)

Если прошло более 6 месяцев с момента приема последней дозы, лечение следует начать сначала.

Особые категории пациентов

Пациенты пожилого возраста

Эффективность и безопасность применения Ксеплиона® пациентам в возрасте старше 65 лет не установлены.

В общем, для пожилых больных с нормальной функцией почек рекомендуется общая схема дозирования палиперидона пальмитата. Однако у пациентов пожилого возраста функция почек может быть снижена, поэтому следует рассматривать необходимость коррекции дозы как для пациентов с нарушением функции почек (рекомендации по режиму дозирования пациентам с почечной недостаточностью указаны ниже).

Пациенты с нарушением функции почек

Применение Ксеплиона® больным с нарушением функции почек систематически не изучалось. Больным с легким нарушением функции почек (клиренс креатинина ≥ 50 — < 80 мл/мин) рекомендуется начинать применение палиперидона пальмитата с дозы 100 мг в 1-й день лечения и 75 мг на 8-й день лечения (обе инъекции проводят в дельтовидную мышцу). Рекомендуемая ежемесячная поддерживающая доза — 50 мг в дельтовидную или ягодичную мышцу, хотя в зависимости от индивидуальной переносимости и/или эффективности дозу можно увеличить или уменьшить в диапазоне 25–100 мг.

Ксеплион® не рекомендуется применять больным с умеренным или тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина <50 мл/мин) (см. раздел «Особенности применения»).

Пациенты с нарушением функции печени

На основе данных исследований применение перорального палиперидона больным с легким и умеренным нарушением функции печени коррекция дозы не требуется. Применение палиперидона больным с тяжелыми нарушениями печени не изучалось, поэтому Ксеплион® следует применять таким пациентам с осторожностью (см. раздел «Фармакокинетика»).

Способ применения

Ксеплион® предназначен только для внутримышечного применения. Ксеплион® не вводить каким-либо другим путем. Препарат вводят медленно, глубоко в дельтовидную или ягодичную мышцу. Инъекции должен производить исключительно медицинский работник. Содержимое одного шприца следует вводить полностью за один раз, не вводить дозу за несколько инъекций.

С целью быстрого достижения терапевтической концентрации инъекции в первый и восьмой дни лечение следует вводить в дельтовидную мышцу (см. раздел «Фармакокинетика»). Далее поддерживающую ежемесячную дозу можно вводить либо в дельтовидную, либо в ягодичную мышцу. Следует рассмотреть возможность чередования мышц (дельтовидной с седалищной и наоборот) при возникновении боли в месте введения (см. раздел «Побочные реакции»). Следует также чередовать введение препарата с левой и правой сторон.

Введение инъекций в дельтовидную мышцу

Размер иглы, рекомендованный для введения Ксеплиона® в дельтовидную мышцу, определяют по массе тела пациента. Для пациентов с массой тела ≥ 90 кг рекомендуется длинная игла из набора. Для больных с массой тела < 90 кг рекомендуется короткая игла из набора. Следует чередовать введение препарата в левую и правую дельтовидную мышцу.

Введение инъекций в ягодичную мышцу

Для введения Ксеплиона® в ягодичную мышцу рекомендуется длинная игла из набора. Инъекции следует проводить в верхний наружный квадрант ягодицы. Следует чередовать введение препарата в правую и левую ягодичные мышцы.

Указания по применению (информация предназначена исключительно для работников медицинских учреждений)

Суспензия предназначена только для однократного введения. Перед применением следует осмотреть ее на наличие посторонних включений. Не применять при наличии видимых частиц.

1. Интенсивно встряхнуть шприц в течение 10 секунд, чтобы его содержимое стало однородной суспензией.

2. Выбрать подходящую иглу.

Начальную дозу Ксеплиона (150 мг) вводят путем внутримышечной инъекции в дельтовидную мышцу в первый день лечения. Вторую инъекцию начальной дозы Ксеплиона (100 мг) также вводят в дельтовидную мышцу через 1 неделю (восьмой день лечения). Для введения в дельтовидную мышцу больным с массой тела < 90 кг использовать короткую иглу (с голубым корпусом), а больным с массой тела > 90 кг — длинную иглу (с серым корпусом).

Больным, получавшим рисперидон пролонгированного действия в форме инъекций, первую инъекцию Ксеплиона (в дозе 25 — 150 мг) можно проводить как в дельтовидную, так и в ягодичную мышцу в день следующей запланированной инъекции.

Введение ежемесячной поддерживающей дозы проводить в дельтовидную или ягодичную мышцу. Для введения в ягодичную мышцу следует использовать длинную иглу (с серым корпусом).

3. Держа шприц вертикально, снять с него резиновый колпачок, осторожно поворачивая по часовой стрелке.

4. Наполовину открыть упаковку безопасной иглы, взять иголочный колпачок через упаковку и вставить шприц в люеровский колпачок иглы путем осторожного вращения по часовой стрелке.

5. Снять с иглы колпачок, потянув его вдоль иглы. Не следует вращать колпачок, так как это может ослабить соединение иглы со шприцем.

6. Направить шприц с иглой вверх и выдавить из шприца воздух, слегка надавив на поршень.

7. Ввести все содержимое шприца в выбранную мышцу (дельтовидную или ягодичную).

Следует избегать введения подкожно или в кровеносный сосуд.

8. После завершения инъекции активировать защитный механизм иглы с помощью большого или указательного пальца или твердой поверхности. Защитный механизм сработал, если раздался щелчок. Утилизируйте шприц с иглой должным образом.

Безопасность и эффективность применения Ксеплиона® детям не установлены. Нет доступных данных.

Профиль безопасности

Наиболее частыми побочными реакциями во время клинических исследований были бессонница, головная боль, тревожность, инфекции верхних дыхательных путей, реакции в месте инъекции, паркинсонизм, увеличение массы тела, акатизия, ажитация, седация/сонливость, тошнота, запор, головокружение, мышечно -скелетная боль, тахикардия, тремор, боль в животе, рвота, диарея, слабость и дистония. Из них акатизия и седация/сонливость оказались дозозависимыми побочными реакциями.

Побочные реакции, которые наблюдались при применении палиперидона, приведены в таблице 3 по системам органов и частоте возникновения в клинических исследованиях палиперидона пальмитата. В подгруппе частоты нежелательные реакции представлены в порядке уменьшения серьезности. Частота определяется как очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, < 1/10), нечасто ( ≥ 1/1000, < 1/100), редко (≥ 1/10000, < 1/1000) , очень редко (< 1/10000) и неизвестно (невозможно установить из доступных данных).

Таблица 3

аЧастота побочных реакций определяется как «неизвестно», поскольку они не были зафиксированы в ходе клинических исследований палиперидона пальмитата. О таких побочных реакциях сообщалось в спонтанных сообщениях в течение постмаркетингового периода и их частоту нельзя установить или эти побочные реакции наблюдались в ходе клинических исследований рисперидона (любой лекарственной формы) или перорального полиперидона.

bСм. подраздел «Гиперпролактинемия» ниже.

сСм. подраздел «Экстрапирамидные симптомы» ниже.

dВо время плацебо-контролируемых исследований сахарного диабета сообщалось у 0,32% пациентов в группе Ксеплиона® по сравнению с 0,39% пациентов в группе плацебо. Общая частота во всех клинических исследованиях палиперидона пальмитата составляла 0,65%.

eБессонница включает расстройства засыпания, интрасомнические расстройства сна. Судороги включают в себя большой эпилептический приступ. Отеки включают генерализованный отек, периферический отек, точечный отек. Менструальные расстройства включают в себя нерегулярные менструации, задержку менструации, олигоменорею.

Побочные реакции, наблюдавшиеся при применении рисперидона

Палиперидон является активным метаболитом рисперидона, поэтому профили побочных реакций этих веществ сравнимы (включая пероральные и парентеральные лекарственные формы).

Описание выборочных побочных реакций

Анафилактические реакции

Во время постмаркетингового периода редко сообщалось о случаях анафилактических реакций после инъекций Ксеплиона® у пациентов, состояние которых предварительно было стабилизировано пероральным рисперидоном или пероральным палиперидоном (см. раздел «Особенности применения»).

Реакции в месте инъекции

Наиболее частой побочной реакцией, связанной с введением препарата, о которой сообщалось, была боль. Большинство этих реакций были от легкой до умеренной степени тяжести. Во время всех исследований ІІ и ІІІ фазы оценка боли в месте инъекций по визуальной аналоговой шкале продемонстрировала тенденцию к уменьшению частоты возникновения и интенсивности боли со временем. Инъекции в дельтовидную мышцу воспринимались более болезненными, чем инъекции в ягодичную мышцу. Другие реакции в месте инъекции были в основном легкой степени тяжести и включали уплотнение (часто), зуд (нечасто) и возникновение узелков (редко).

Экстрапирамидные симптомы

Экстрапирамидные симптомы включают: паркинсонизм (включает гиперсекрецию слюны, мышечно-скелетную скованность, паркинсонизм, слюнотечение, ригидность вроде «зубчатого колеса», брадикинезию, гипокинезию, масковидное лицо, напряженность мышц, акинезию, акинезию хода, расстройства глабелярного рефлекса и паркинсонический тремор покоя), акатизия (включает акатизию, беспокойство, гиперкинезию и синдром беспокойных ног), дискинезия (включает дискинезию, подергивание мышц, хореоатетоз, атетвоз и дисмиш и миоклонус), дистония (включает дистонию, гипертонию, кривошию, самопроизвольные сокращения мышц, мышечные контрактуры, блефароспазм, самопроизвольные движения глазных яблок, паралич языка, тики мышц лица, ларингоспазм, миотоний, описотонус, орофарингеальный спазм, плевротонус, спазм языка и тризм) и тремор. Следует отметить, что включен более широкий перечень симптомов, которые не обязательно могут иметь экстрапирамидное происхождение.

Увеличение массы тела

В исследовании на 13 неделе при применении начальной дозы 150 мг увеличение массы тела ≥ 7% у пациентов было дозозависимым и наблюдалось с частотой 5% в группе плацебо по сравнению с 6%, 8% и 13% в группе Ксеплиона® 25 мг, 100 мг и 150 мг соответственно.

В течение 33-недельного открытого переходного/поддерживающего периода длительного исследования предотвращения рецидивов 12% пациентов, получавших Ксеплион®, соответствовали данному критерию (увеличение массы тела на ≥ 7% с двойной слепой фазы до конечной точки); среднее увеличение массы тела (стандартное отклонение) от открытого начального уровня составило +0,7 (4,79) кг.

Гиперпролактинемия

Во время клинических исследований среднее увеличение уровня сывороточного пролактина наблюдалось у пациентов обоих полов, получавших Ксеплион®. О побочных реакциях, которые могли быть вызваны повышением уровня пролактина (например аменорея, галакторея, менструальные расстройства, гинекомастия), сообщалось в среднем у 1% пациентов.

Побочные реакции характерны для данного класса лекарственных средств

Пролонгация интервала QT, вентрикулярные аритмии (фибрилляция желудочков, желудочковая тахикардия), внезапная невыясненная смерть, остановка сердца, трепетание-мерцание предсердий могут возникнуть при приеме антипсихотических средств. Сообщалось о случаях венозной тромбоэмболии, включая случаи легочной эмболии и тромбоза глубоких вен при применении антипсихотических лекарственных средств (частота неизвестна).

2 года.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 30 °С. Хранить в недоступном для детей месте.

По 0,5 мл или 0,75 мл или 1,0 мл или 1,5 мл в предварительно наполненном шприце; по 1 шприцу и 2 иглы для внутримышечных инъекций в картонной коробке.

По рецепту.