Аминокапроновая кислота (ε-аминокапроновая кислота) применяется в комплексной терапии различных неотложных состояний: хирургических вмешательствах на паренхиматозных органах (из-за высокого содержания тканевого плазминогена при их повреждении активируются процессы фибринолиза), кровотечениях различной локализации, гематологических заболеваниях, остром панкреатите, ожоговой болезни, массивных переливаниях консервированной крови, а также в комплексной терапии аллергических заболеваний и респираторных вирусных инфекций (инструкция МЗ Украины). Этот препарат занимает свою нишу в медицинской практике, хотя показания к его применению, способы и дозы постоянно расширяются и пересматриваются.

Механизм действия аминокапроновой кислоты

ε-Аминокапроновая кислота является синтетическим ингибитором плазминоген-плазминовой системы (Griffin J.D., 1978) и представляет собой лизиновый аналог с антифибринолитическим действием (Eaton M.P., 2016). Механизм ее антигеморрагического действия заключается в насыщающей связи лизина с плазминогеном, благодаря чему последний устраняется с поверхности фибрина (Vesteraete M., 1985). Также ε-аминокапроновая кислота является слабым ингибитором всех протеолитических ферментов и биогенных полипептидов (инструкция МЗ Украины), в частности подавляет активность свободного калликреина в плазме крови (Tseimakh E.A., 1999), нейтрализует эффекты гиалуронидазы и трипсина (инструкция МЗ Украины). Противовоспалительный эффект препарата связывают с его способностью ингибировать активированный протеин С–медиатор воспалительного процесса и гемодинамической стабильности (Kong H., 2014).
Еще в 1962 г. установлено, что для эффективного ингибирования фибринолитической активности плазмы in vitro требуется концентрация 130 мг/л ε-аминокапроновой кислоты, что в 2007 г. V.G. Nielsen и соавторы подтвердили методом тромбоэластографии (Eaton M.P., 2016). Установлено, что такая доза сопровождается умеренным повышением D-димера. Рекомендованные режимы дозирования ε-аминокапроновой кислоты варьируют в широком диапазоне, однако по данным некоторых исследователей эффективная антифибринолитическая концентрация для взрослого человека составляет 130 мг/л, в то время как режим дозирования для детей рекомендуют подбирать для достижения целевой концентрации 260 мг/л. Причиной такой разницы является то, что ε-аминокапроновая кислота выделяется преимущественно почками, а у новорожденных и грудных детей уровень гломерулярной фильтрации превышает такой показатель у детей старшего возраста и взрослых приблизительно на 30%. В то же время другие авторы придерживаются мнения, что из-за незрелости фибринолитической системы новорожденных, достаточная для ингибирования фибринолиза доза ниже и составляет около 50 м/л (Eaton M.P., 2016). Так что единого режима применения ε-аминокапроновой кислоты нет, рекомендуется подбирать минимальную дозу препарата для уменьшения выраженности побочных эффектов при достаточном антифибринолитическом действии (Nielsen V., 2007).
Интересным эффектом ε-аминокапроновой кислоты является ее способность подавлять активность ингибитора VIII фактора. Доказано, что применение препарата является более эффективным средством для остановки кровотечения, чем обработка раны, у пациентов с гемофилией А. Причем это свойство нельзя объяснить его фибринолитической активностью (Ghosh K., 2000).

Клиническая оценка безопасности и эффективности аминокапроновой кислоты

В рандомизированном проспективном клиническом исследовании было продемонстрировано, что ε-аминокапроновая кислота эффективно подавляет фибринолиз, не оказывая при этом влияния на выработку тромбина. Благодаря этому препарат применяется для индукции гиперкоагуляционного претромботического состояния в периоперационный период при вмешательствах на сердце и коронарных сосудах, требующих проведения искусственного кровообращения. Эффект оценивали по таким показателям, как Д-димер, тромбин-антитромбин III и растворимый фибрин перед вмешательством, а также через 1; 3 и 20 ч после его завершения (Slaughter T.F., 1997).
Рекомендовано назначать ε-аминокапроновую кислоту в краниофациальной хирургии и кардиохирургии, особенно при проведении аортокоронарного шунтирования. Установлено, что поскольку у взрослых после операции клиренс снижается до 91% от исходного показателя, а у новорожденных и детей — до 38%, ингибирование фибринолиза может достигаться при дозировке не только 50 мг/л, но и 40 мг/л и даже 30 мг/л (Eaton M.P., 2016).
В исследованиях in vitro установлено, что концентрация ε-аминокапроновой кислоты не изменяется при процедуре экстракорпоральной мембранной оксигенации (ЭКМО). Секвестрация активного вещества в контуре оксигенатора минимальна (Wagner D., 2016), так что при проведении интенсивной терапии с применением ЭКМО не требуется индивидуальная коррекция терапевтической дозы.
В 2008–2013 гг. было проведено исследование выживаемости пациентов после ортотопической трансплантации печени, в котором доказано, что несмотря на наличие у ε-аминокапроновой кислоты антифибринолитического действия, ее применение не ассоциировано с повышением риска тромбоэмболических осложнений (включая внутрисердечный тромбоз, легочную тромбоэмболию и интраоперационную смерть) у пациентов (Nicolau-Raducu R., 2016). Ортотопическая трансплантация печени часто сопровождается хирургическим кровотечением и требует массивной гемотрансфузии. Патогенез хирургического кровотечения состоит из таких компонентов, как ранее существующая коагулопатия, дилюционная коагулопатия, фибринолиз и, возможно, диссеминированное внутрисосудистое свертывание крови. Несмотря на применение защищенных гепарином вено-венозных шунтов все же запускается каскад коагуляции. Одним из элементов этого каскада является активный фибринолиз, который проявляется массивным капиллярным кровотечением с ранее «сухой» раневой поверхности и не отвечает на заместительную терапию. Поскольку активация фибринолитической системы является важным моментом в процедуре трансплантации печени, применение антифибринолитических препаратов, в частности ε-аминокапроновой кислоты, является патогенетически обоснованным. Методом тромбоэластографии установлено, что через 10 мин после введения препарата среднее время коагуляции снижается с 21,1 до 14,2 мин, а время лизиса белого кровяного сгустка увеличивается с 75,7 до >180 мин при практически неизменном уровне фибриногена (Kang Y., 2010).
В хирургической гепатологии большое количество летальных исходов связано с неуправляемыми кровотечениями. Так, пациенты с декомпенсированным циррозом печени имеют высокий риск гиперфибринолиза. Для их лечения рекомендуется применять ε-аминокапроновую кислоту, которая ограничивает частоту и длительность кровоизлияний под кожу и в мягкие ткани, при этом не повышая риск тромбоэмболических осложнений (Gunawan B., 2006).
ε-Аминокапроновую кислоту применяют при интенсивных, не поддающихся купированию гематуриях. Такие состояния возникают редко, преимущественно у пациентов с гемофилией или серповидно-клеточной анемией (Kaye J., 2010). Описан также опыт локальной инстилляции препарата при некупируемом кровотечении из мочевого пузыря на фоне радиационного цистита или циклофосфамид-индуцированного цистита (Singh I., 1992).
Геморрагические диатезы также наблюдаются у больных промиелоцитарной лейкемией. Установлено, что клинически значимое кровотечение возникает, когда уровень ингибитора α₂-плазмина снижается менее 30% от исходного уровня. Одновременное применение антикоагулянтов и антифибринолитических препаратов в таком случае приводит к устойчивому гемостазу и снижению потребности в переливании компонентов крови (Schwartz B., 1986). Препарат также может применяться с целью стабилизации кровяного сгустка у пациентов с рефрактерной тромбоцитопенией вследствие онкогематологических заболеваний (Marshall A., 2016). Включение его в схему лечения позволяет снизить потребность в переливании тромбоконцентрата (Antun A., 2013), поскольку полный терапевтический эффект от введения ε-аминокапроновой кислоты наблюдается у 66% пациентов, а частичный — у 17% пациентов с тромбоцитопеническими кровотечениями (Kalmadi S., 2006).
Существует также рекомендация применять ε-аминокапроновую кислоту в качестве стабилизатора концентрата фибриногена — человеческого аутологического препарата крови, который может заготавливаться для снижения интраоперационной кровопотери. Поскольку кроме собственно фибриногена в концентрате содержатся фибронектин, фактор XIII, ингибиторы протеаз и плазминоген, ε-амнокапроновая кислота как ингибитор протеолиза блокирует активацию коагуляционного гемостаза и предотвращает конверсию фибриногена в активный фибрин (Veremeenko K.N., 1991).
По данным метаанализа, рекомендуется применять ε-аминокапроновую кислоту в/в во время операций по тотальному протезированию коленного и тазобедренного сустава. Включение ее в схему инфузионной терапии позволяет уменьшить общую кровопотерю, снижение уровня гемоглобина и потребность в заместительной гемотрансфузии (Dong A., 2018). Кроме того, благодаря стабилизации кровяного сгустка препарат позволяет снизить скрытую кровопотерю при сложных переломах бедра (Zhang R., 2019).
В оперативной стоматологии ε-аминокапроновую кислоту применяют локально: после проведения экстракции зуба у пациентов, систематически принимающих антикоагулянты, рекомендуется вводить препарат интраальвеолярно и ежедневно орошать им полость рта (da Silva R., 2018).
Хотя ε-аминокапроновая кислота является средством для блокирования действия тромболитиков (таких как урокиназа (Isachenkov V.A., 1988) и стрептокиназа (инструкция МЗ Украины)), ее нельзя рассматривать как средство для реверса коагулопатии, индуцированной высокими дозами пероральных антикоагулянтов (Levine M., 2016).
Безопасность ε-аминокапроновой кислоты подтверждена экспериментально. В течение 2010–2012 гг. проведено исследование, при котором 122 собаки длительно получали препарат перорально или в/в. В ходе эксперимента собакам проводились гемотрансфузии или моделировалось кровотечение различной этиологии. При этом не выявлено разницы в проявлениях побочных эффектов между представителями группы исследования и группы контроля (Davis M., 2016).
В литературе описан опыт применения ε-аминокапроновой кислоты для проточного дренирования забрюшинного пространства при тяжелом остром панкреатите (Цеймах Е.А., 2019), орошения слизистой оболочки ЖКТ с целью гемостаза при кровотечениях язвенной и неязвенной этиологии (Крайнюков П.Е., 2013). Антипротеазный и антифибринолитический эффекты препарата успешно дополняют основную этиопатогенетическую схему.

Противовирусная активность аминокапроновой кислоты

Более 30 лет назад выявлена способность ε-аминокапроновой кислоты действовать на вирусные протеазы — в частности, препарат угнетает протеолитический процессинг гемагглютинина вируса гриппа (инструкция МЗ Украины). Этот терапевтический эффект с успехом применяется в качестве вспомогательной терапии гриппа: при применении препарата в форме ингаляций сокращается персистенция антигенов вируса гриппа в назофарингеальном эпителии и сокращается длительность клинических симптомов болезни (Zhirnov O., 1984).

Аминокапроновая кислота: заключение

ε-Аминокапроновая кислота является эффективным препаратом для коррекции гиперфибринолитических состояний у пациентов при декомпенсированном циррозе печени, массивных кровопотерях, связанных с операционной травмой (в трансплантологии, кардиохирургии) и прочих неотложных состояниях. Препарат хорошо переносится даже при длительном системном применении и не повышает риск тромботических осложнений.