Глиозомид капсулы 250 мг саше, №5 Лекарственный препарат

действующее вещество: темозоломид;

1 капсула содержит 20 мг, 100 мг, 180 мг или 250 мг темозоломида;

вспомогательные вещества: лактоза безводная, кремния диоксид коллоидный безводный, натрия крахмалгликолят (тип А), кислота винная, кислота стеариновая;

состав капсулы для 20 мг: желатин, титана диоксид (E 171), железа оксид красный (Е 172), железа оксид желтый (E 172);

состав капсулы для 100 мг: желатин, титана диоксид (E 171), железа оксид красный (Е 172), индигокармин FD&C голубой 2 (E 132);

состав капсулы для 180 мг: желатин, титана диоксид (E 171), железа оксид желтый (E 172), железа оксид красный (E 172), железа оксид черный (E 172);

состав капсулы для 250 мг: желатин, диоксид титана (E 171).

Капсулы.

Основные физико-химические свойства:

дозировка 20 мг: твердые желатиновые капсулы с оранжевой крышечкой и белым корпусом с надписью «20»;

дозировка 100 мг: твердые желатиновые капсулы с пурпурной крышечкой и белым корпусом с надписью «100»;

дозировка 180 мг: желатиновые твердые капсулы с коричневой крышечкой и белым корпусом с надписью «180»;

дозировка 250 мг: твердые желатиновые капсулы с белой крышечкой и белым корпусом с надписью «250».

Антинеопластические средства. Алкилирующие соединения. Код ATС L01A X03.

Фармакодинамика.

Темозоломид — это триазен, который при физиологических значениях рН подвергается быстрому химическому превращению в активный монометил триазеноимидазол карбоксамид (МТИК). Считается, что цитотоксичность МТИК обусловлена прежде всего алкилированием гуанина в положении О6 и дополнительным алкилированием в положении N7. Очевидно, возникающие вследствие этого цитотоксические поражения включают механизм аберантного восстановления метилового остатка.

Фармакокинетика.

Темозоломид спонтанно гидролизуется при физиологических уровнях рН преимущественно до активных видов — 3-метил-(триазен-1-ил)имидазол-4-карбоксамида (МТИК). МТИК спонтанно гидролизуется до 5-амино-имидазол-4-карбоксамида (АИК), известного промежуточного продукта биосинтеза пурина и нуклеиновой кислоты, и до метилгидразина, который, вероятно, является активным алкилирующим видом. Считается, что цитотоксичность МТИК обусловлена прежде всего алкилированием ДНК, главным образом в положении О6 и N7 гуанина. Относительно площади под кривой концентрация-время (AUC) темозоломида, экспозиция МТИК и АИК составляет примерно 2,4% и 23% соответственно. In vivo показатель периода полувыведения (T1/2) МТИК был подобен показателю темозоломида — 1,8 часа.

Абсорбция

После перорального применения у взрослых пациентов темозоломид быстро всасывается с достижением максимальных концентраций через 20 мин после приема дозы (среднее время — от 0,5 до 1,5 ч). После перорального приема 14С-меченного темозоломида среднее выведение 14С с калом в течение 7 дней после приема дозы составило 0,8%, что свидетельствует о полном всасывании.

Распределение

Темозоломид демонстрирует слабое связывание с белками (10 — 20%), поэтому не ожидается его взаимодействия с веществами, которые в высокой степени связываются с белками.

Исследования с использованием позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) у людей, а также доклинические данные указывают на то, что темозоломид быстро проникает через гематоэнцефалический барьер и спинномозговую жидкость (СМР). У одного пациента было подтверждено наличие препарата в СМР; экспозиция в СМР, исходя из показателя AUC темозоломида, составляла примерно 30% экспозиции в плазме крови.

Выведение

Т1/2 темозоломида из плазмы крови составляет около 1,8 часа. Основной путь выведения 14С — почки. После приема внутрь около 5–10% дозы выводится в неизмененном виде с мочой в течение 24 ч, а остальные выводятся в виде темозоломидовой кислоты, 5-аминоимидазол-4-карбоксамида или неидентифицированных полярных метаболитов.

Концентрация в плазме крови повышается в зависимости от дозы. Клиренс темозоломида в плазме крови, объем распределения и Т1/2 не зависит от дозы.

Отдельные группы пациентов

Анализ фармакокинетики темозоломида показал, что клиренс темозоломида не зависит от возраста, функции почек или никотиновой зависимости. В отдельном фармакокинетическом исследовании плазменные фармакокинетические профили у пациентов с нарушениями функции печени легкой или умеренной степени были такими же, как у пациентов с нормальной функцией печени.

У детей AUC выше, чем у взрослых. Однако максимальная толерантная доза для детей и взрослых одинакова и составляет 1000 мг/м2 за цикл лечения.

Лечение:

• взрослых пациентов с впервые выявленной мультиформной глиобластомой в сопровождении радиотерапии, а затем в качестве монотерапии;
• детей в возрасте старше 3 лет и взрослых пациентов со злокачественной глиомой в форме мультиформной глиобластомы или анапластической астроцитомы при наличии рецидива или прогрессирования заболевания после стандартной терапии.

Повышенная чувствительность к компонентам препарата или к дакарбазину (ДТИК). Тяжелая форма миелосупрессии.

Исследования взаимодействий проводились только с участием взрослых пациентов.

Применение препарата Глиозомид с ранитидином не приводило к изменению степени абсорбции темозоломида или изменению экспозиции его активного метаболита — МТИК.

Применение препарата Глиозомид во время еды приводило к снижению максимальной концентрации (Cmax) на 33% и снижению показателя AUC на 9%. Поскольку нельзя исключать, что изменение показателя Cmax клинически значимо, не следует принимать Глиозомид во время еды.

Совместный прием дексаметазона, прохлорперазина, фенитоина, карбамазепина, ондансетрона, антагонистов Н2-рецепторов гистамина или фенобарбитала не изменяет клиренс препарата. Совместный прием вальпроевой кислоты вызывал слабовыраженное, но статистически значимое снижение клиренса темозоломида.

Исследования по определению влияния темозоломида на метаболизм или выведение других препаратов не проводились. Однако поскольку темозоломид не метаболизируется в печени и демонстрирует слабое связывание с белками, его влияние на фармакокинетику других лекарственных средств маловероятно.

Применение Глиозомида с другими веществами, подавляющими костный мозг, может увеличить вероятность развития миелосупрессии.

Оппортунистические инфекции и реактивация инфекций. Оппортунистические инфекции (такие как пневмония, вызванная Pneumocystis jirovecii) и реактивация таких инфекций, как гепатит В и цитомегаловирус, наблюдались во время лечения темозоломидом (см. раздел «Побочные реакции»).

Герпетический менингоэнцефалит. Сообщалось о постмаркетинговых случаях герпетического менингоэнцефалита (включая летальные случаи) у пациентов, получавших темозоломид в комбинации с радиотерапией, в том числе при одновременном применении со стероидами.

Пневмония, вызванная Pneumocystis jirovecii. Пациенты, применявшие Глиозомид в комбинации с радиотерапией по удлиненной 42-дневной схеме лечения, имели особый риск развития пневмонии, вызванной Pneumocystis jirovecii. Поэтому следует проводить профилактику пневмонии, вызванной Pneumocystis jirovecii, у всех пациентов, получающих одновременно темозоломид и лучевую терапию по 42-дневной схеме (максимально — 49 дней), независимо от количества лимфоцитов. Если возникает лимфопения, необходимо продолжать профилактику до тех пор, пока лимфопения не достигнет степени ≤ 1.

Частота развития пневмонии, вызванной Pneumocystis jirovecii, может быть выше, если темозоломид применяют при более длительной схеме лечения. Всех пациентов, получающих темозоломид, особенно пациентов, принимающих стероидные препараты, следует часто обследовать по поводу развития пневмонии, вызванной Pneumocystis jirovecii, независимо от схемы лечения. Сообщали о летальных случаях по причине дыхательной недостаточности у пациентов, применявших темозоломид, в частности в комбинации с дексаметазоном или другими стероидами.

Вирус гепатита В. Сообщали о реактивации гепатита при наличии вируса гепатита В, что в некоторых случаях приводило к летальному исходу. Пациенты с положительными серологическими признаками гепатита В (в том числе с активным заболеванием) должны получить консультацию эксперта по заболеваниям печени до начала лечения. Во время лечения пациентов следует обследовать и принимать решения по терапии.

Гепатотоксичность. Сообщалось о поражении печени, включая летальную печеночную недостаточность, у пациентов, получавших лечение темозоломидом. Перед началом лечения необходимо провести базовые тесты по оценке функции печени. При патологии врач должен оценить соотношение польза/риск лечения перед началом применения темозоломида, включая возможность летальной печеночной недостаточности. Пациентам, получающим 42-дневный цикл лечения, необходимо повторно выполнить функциональные тесты печени в течение цикла. У всех пациентов следует проверять показатели функции печени после каждого цикла лечения. У пациентов с выраженными патологическими изменениями функции печени врач должен оценить соотношение польза/риск относительно продолжения лечения. Токсическое влияние на печень может возникать через несколько недель (или позже) после последнего курса лечения темозоломидом.

Злокачественные новообразования. Очень редко также сообщали о случаях миелодиспластического синдрома и вторичных злокачественных опухолей, включая миелоидную лейкемию.

Антиэметическая терапия. Тошнота и рвота часто ассоциируются с применением препарата Глиозомид, поэтому антиэметическую терапию можно проводить перед или после применения препарата.

Взрослые пациенты с впервые диагностированной мультиформной глиобластомой. Профилактику рвоты рекомендуется проводить перед приемом первой дозы в фазе комбинированного лечения и настоятельно рекомендуется проводить в течение фазы монотерапии.

Пациенты с рецидивирующей или прогрессирующей злокачественной глиомой. Антиэметическая терапия может быть необходима пациентам с тяжелой рвотой (III или IV степень) в предыдущих циклах лечения.

Лабораторные характеристики. У пациентов, получавших препарат Глиозомид, может развиваться миелосупрессия, включая длительную панцитопению, которая может приводить к апластической анемии, иногда с летальным исходом. Оценка некоторых случаев была осложнена применением сопутствующих препаратов для лечения апластической анемии, среди которых были карбамазепин, фенитоин и сульфаметоксазол/триметоприм.

Перед началом лечения препаратом Глиозомид такие лабораторные показатели должны соответствовать требованиям: абсолютное количество нейтрофилов ≥ 1,5*109/л, количество тромбоцитов ≥ 100*109/л. Развернутый общий анализ крови следует сделать на 22-й день (через 21 день после приема первой дозы) или в пределах 48 часов после этого дня и далее каждую неделю, пока абсолютное количество нейтрофилов не станет больше < 1,5*109/л, а количество тромбоцитов не превысит 100*109/л. Если абсолютное количество нейтрофилов < 1,0*109/л или количество тромбоцитов < 50*109/л во время любого цикла, доза в следующем цикле должна быть ниже на один уровень. Возможные уровни доз в сутки: 100 мг/м2, 150 мг/м2 и 200 мг/м2. Самая низкая рекомендуемая доза составляет 100 мг/м2/сут.

Дети. Нет клинического опыта применения препарата Глиозомид детям до 3 лет. Опыт применения препарата детям старше 3 лет очень ограничен.

Пациенты пожилого возраста. Пациенты пожилого возраста (более 70 лет) имеют более высокий риск развития нейтропении и тромбоцитопении по сравнению с пациентами помладше. Поэтому следует с осторожностью назначать препарат Глиозомид пациентам пожилого возраста.

Пациенты мужского пола. Глиозомид может оказывать генотоксическое действие. Мужчины, получающие лечение темозоломидом, не должны планировать зачатие ребенка во время лечения и в течение 6 месяцев после последней дозы препарата. Перед началом лечения следует проконсультироваться по криоконсервации спермы, поскольку существует вероятность развития необратимого бесплодия на фоне лечения препаратом Глиозомид.

Лактоза. Поскольку Глиозомид содержит лактозу, препарат не следует принимать пациентам с редкими наследственными проблемами галактозной непереносимости, дефицитом лактазы Лаппа или глюкозо-галактозной мальабсорбцией.

Натрия. Это лекарственное средство содержит менее 1 ммоль (23 мг)/дозу натрия, то есть почти свободно от натрия.

Капсулы не следует открывать. При повреждении капсулы следует избегать контакта содержимого с кожей или слизистыми оболочками. При попадании препарата Глиозомид на кожу или слизистые следует немедленно и тщательно промыть это место водой с мылом.

Пациентам следует держать капсулы в недоступном для детей месте, желательно в шкафу с замком. Случайный приём может быть летальным для ребенка.

Любой неиспользованный препарат или отходы следует уничтожить в соответствии с локальными требованиями.

Глиозомид должен назначать только врач с опытом проведения онкологической терапии опухолей мозга.

Одновременно можно проводить антиэметическую терапию.

Глиозомид, капсулы, следует принимать натощак.

Капсулу следует глотать целиком, запивая стаканом воды. Капсулы нельзя открывать или разжевывать.

Если после приема препарата возникает рвота, не следует принимать вторую дозу в тот же день.

Взрослые пациенты с впервые выявленной мультиформной глиобластомой

Глиозомид применяют в комбинации с фокальной радиотерапией (комбинированная фаза), после чего проводят 6 циклов монотерапии темозоломидом (фаза монотерапии).

Комбинированная фаза

Глиозомид применяют внутрь в дозе 75 мг/м2 ежедневно в течение 42 дней одновременно с проведением фокальной радиотерапии (60 Гр при 30 фракциях). Снижение дозы не рекомендуется; решение о перерыве или прекращении применения Глиозомида следует принимать еженедельно в зависимости от гематологических и негематологических критериев токсичности. Применение препарата в указанной дозе может быть продлено с 42 дней комбинированной терапии до 49 дней при наличии всех нижеперечисленных условий:

• абсолютное количество нейтрофилов ≥ 1,5*109/л;
• количество тромбоцитов ≥ 100*109/л;
• критерии общей токсичности (КОТ): негематологическая токсичность ≤ 1 степени (за исключением алопеции, тошноты и рвоты).

Во время лечения еженедельно следует выполнять развернутый общий анализ крови. Глиозомид следует прервать или прекратить во время комбинированной фазы лечения, учитывая критерии гематологической и негематологической токсичности, согласно таблице 1.

Таблица 1

Прерывание или полное прекращение применения Глиозомида во время комбинированной терапии (темозоламид+радиотерапия)

а Комбинированную фазу лечения (Глиозомид+фокальная лучевая терапия) можно продолжить при наличии всех нижеперечисленных условий: абсолютное количество нейтрофилов ≥ 1,5*109/л; количество тромбоцитов ≥ 100*109/л; КОТ: негематологическая токсичность ≤ 1 степени (за исключением алопеции, тошноты и рвоты).

Фаза монотерапии

Через 4 недели после завершения комбинированной фазы лечения темозоломид+радиотерапия. Глиозомид назначают для 6 циклов монотерапии. Доза во время цикла 1 (монотерапия) составляет 150 мг/м2 1 раз в сутки в течение 5 дней с последующим 23-дневным периодом без лечения. Доза глиозомида для цикла 2 повышается до 200 мг/м2 в сутки, если КОТ негематологическая токсичность во время цикла 1 составляла ≤ 2 степени (за исключением алопеции, тошноты и рвоты), абсолютное количество нейтрофилов ≥ 1,5*109/л, количество тромбоцитов ≥ 100*109/л. Если повышение дозы не произошло в цикле 2, в последующих циклах дозу не повышают. Если дозировка повышалась, препарат применяют в дозе 200 мг/м2 в сутки в течение первых 5 дней каждого последующего цикла, за исключением случая развития токсичности. Снижение дозы или прекращение применения Глиозомида во время адъювантной терапии следует проводить согласно таблицам 2 и 3.

Во время лечения следует провести общий анализ крови на 22-й день (через 21 день после приема первой дозы). Снижение дозы или прекращение применения препарата следует проводить согласно таблице 3.

Таблица 2

Уровни доз Глиозомида для монотерапии

Таблица 3

Снижение дозы или прекращение применения Глиозомида во время монотерапии

а Уровни дозы Глиозомида указаны в таблице 2.

b Глиозомид прекращают, если уровень дозы –1 (100 мг/м2) продолжает сопровождаться неприемлемой токсичностью или если степень 3 негематологической токсичности (за исключением алопеции, тошноты и рвоты) повторяется после снижения дозы.

Рецидивирующая или прогрессирующая злокачественная глиома у взрослых и детей в возрасте старше 3 лет.

Цикл терапии составляет 28 дней. Пациентам, которым ранее не проводилась химиотерапия, Глиозомид назначают 1 раз в сутки в дозе 200 мг/м2 в течение 5 дней с последующим 23-дневным перерывом. Для пациентов, ранее проводивших химиотерапию, начальная доза составляет 150 мг/м2 1 раз в сутки в течение 5 дней; в цикле 2 дозу можно повысить до 200 мг/м2 1 раз в сутки в течение 5 дней при отсутствии гематологической токсичности.

Отдельные группы пациентов

Пациенты с нарушениями функции печени или почек

Фармакокинетика темозоломида сопоставима у пациентов с нормальной функцией печени и у пациентов с нарушениями функции печени легкой и умеренной степени. Нет данных о применении темозоломида пациентам с тяжелой формой нарушения функции печени (класс С по шкале Чайлда-Пью) или нарушениями функции почек. Исходя из фармакокинетических свойств темозоломида, маловероятно, что потребуется снижение дозы для пациентов с тяжелой формой нарушения функции печени или с нарушениями функции почек любой степени. Однако следует с осторожностью применять темозоломид таким пациентам.

Пациенты пожилого возраста

Учитывая данные фармакокинетических исследований с участием пациентов в возрасте от 19 до 78 лет, клиренс темозоломида не зависит от возраста. Однако пациенты пожилого возраста (более 70 лет) входят в категорию повышенного риска развития нейтропении и тромбоцитопении.

Глиозомид назначают детям в возрасте старше 3 лет только для лечения рецидивирующей или прогрессирующей злокачественной глиомы. Опыт применения препарата этой группе детей очень мал. Безопасность и эффективность применения темозоломида детям в возрасте младше 3 лет не установлены. Данных нет.

Изучалось пероральное применение темозоломида детям (в возрасте 3–18 лет) с рецидивирующей глиомой ствола мозга или рецидивирующей высокодифференцированной астроцитомой при применении по схеме: ежедневно в течение 5 дней каждые 28 дней. Хотя данных мало, ожидается, что переносимость препарата у детей будет такой же, как у взрослых. Безопасность применения темозоломида детям в возрасте младше 3 лет не установлена.

Постмаркетинговый опыт

Дополнительные серьезные побочные реакции были идентифицированы в процессе постмаркетингового применения препарата.

Таблица 6

Список реакций, о которых сообщали при применении темозоломида в постмаркетинговый период

§ Включая случаи с летальным исходом.

* Частота определена по результатам соответствующих клинических исследований.

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства является важным. Это позволяет вести непрерывный мониторинг баланса показателя польза/риск препарата. Специалисты в области здравоохранения обязаны сообщать через систему о любых случаях подозреваемых побочных реакций.

У пациентов с впервые выявленной мультиформной глиобластомой, получавших лечение темозоломидом в комбинации с радиотерапией или в качестве монотерапии после радиотерапии, или у пациентов с рецидивирующей или прогрессирующей злокачественной глиомой, получавших темозоломид в качестве монотерапии, наиболее частыми побочными реакциями были такие: тошнота, рвота, запор, анорексия, головная боль и усталость. Очень часто сообщали о судорогах у пациентов с впервые выявленной мультиформной глиобластомой, получавших монотерапию, очень часто сообщали о сыпи у пациентов с впервые выявленной мультиформной глиобластомой, получавших темозоломид в сочетании с лучевой терапией, а также как монотерапию, часто — при рецидивирующей глиоме.

О большинстве побочных реакций со стороны системы крови сообщали с частотой «часто» или «очень часто» при применении препарата при обоих показаниях (таблицы 4 и 5); Частота изменений лабораторных показателей степени 3–4 представлена после каждой таблицы.

Побочные реакции классифицированы по классам систем органов и частоте. Частота определена как: очень часто (≥ 1/10); часто (от ≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100); редко (от ≥ 1/10 000 до < 1/1000); очень редко (< 1/10 000); частота неизвестна (не может быть определена на основе имеющихся данных). В пределах каждой группы частоты побочные реакции представлены в порядке понижения серьезности.

Впервые обнаруженная мультиформная глиобластома

В таблице 4 приведены побочные реакции, наблюдавшиеся у пациентов с впервые выявленной мультиформной глиобластомой в течение комбинированной терапии и монотерапии препаратом Глиозомид.

Таблица 4

* Пациент, который был рандомизирован только в группе радиотерапии, и получал комбинированную фазу лечения (Глиозомид + радиотерапия).

Лабораторные показатели

Наблюдалась миелосупрессия (нейтропения и тромбоцитопения), являющаяся проявлением дозозависимой токсичности у большинства цитотоксических средств, включая темозоломид. Во время комбинированной фазы лечения и монотерапии темозоломидом нейтропения III или IV степени наблюдалась у 8% пациентов, а тромбоцитопения III или IV степени — у 14% пациентов.

Рецидивирующая или прогрессирующая злокачественная глиома

Во время клинических исследований частыми побочными реакциями, связанными с лечением, были желудочно-кишечные нарушения, в том числе тошнота (43%) и рвота (36%). Обычно эти явления были I или II степени (0–5 случаев рвоты в течение 24 часов), проходили самостоятельно или легко контролировались путем стандартной антиэметической терапии. Частота тяжелой формы тошноты и рвоты составляла 4%.

Таблица 5

Побочные реакции, которые наблюдались у пациентов с рецидивирующей или прогрессирующей злокачественной глиомой в течение терапии препаратом Глиозомид во время клинических и постмаркетинговых исследований

Лабораторные показатели

Тромбоцитопения и нейтропения III или IV степени наблюдались соответственно у 19% и 17% пациентов, получавших лечение по поводу злокачественной глиомы. Это привело к госпитализации и/или прекращению приема темозоломида у 8% и 4% пациентов соответственно. Миелосупрессия была прогнозируемой (обычно в первые несколько циклов с низким уровнем между 21 и 28 днем), состояние быстро улучшалось, обычно в течение 1–2 недель. Не наблюдалось каких-либо признаков кумулятивной миелосупрессии. Наличие тромбоцитопении может повышать риск кровотечения, а наличие нейтропении или лейкопении может увеличивать риск развития инфекции.

В исследованиях первого цикла лечения наблюдалась несколько более высокая частота развития IV степени нейтропении и тромбоцитопении у женщин, чем у мужчин.

Пол

Согласно популяционному фармакокинетическому анализу, в первом цикле терапии наблюдался самый высокий показатель — нейтропения IV степени (абсолютное количество нейтрофилов < 0,5*109/л) у 12% женщин и у 5% мужчин; тромбоцитопения IV степени (< 20*109/л) у 9% женщин и у 3% мужчин. По данным относительно 400 пациентов с рецидивирующей глиомой, в первом цикле терапии нейтропения IV степени возникала у 8% женщин и у 4% мужчин, а тромбоцитопения IV степени — у 8% женщин и у 3% мужчин. В процессе исследования с участием 288 пациентов с впервые диагностированной мультиформной глиобластомой в первом цикле терапии нейтропения IV степени наблюдалась у 3% женщин и у 0% мужчин, а тромбоцитопения IV степени –1% у женщин и 0% у мужчин.

2 года.

Для дозировки 20 мг: хранить при температуре не выше 25 °C.

Для дозирования 100 мг, 180 и 250 мг: хранить при температуре не выше 30 °C.

Хранить в недоступном для детей месте.

По 1 капсуле в саше.

По 5 саше в пачке из картона.

По рецепту.

ЭйГен Фарма Лимитед.

Вестсайд Бизнес Парк, Олд Килмеаден Роуд, Ватерфорд, Ирландия.