Перьета концентрат для раствора для инфузий 420 мг/14 мл флакон №1
Пертузумаб - 420 мг/14 мл
фармакодинамика. Пертузумаб представляет собой рекомбинантные гуманизированные моноклональные антитела IgG1, продуцируемые путем использования технологии рекомбинантной ДНК в клетках яичника китайского хомячка. Пертузумаб выборочно взаимодействует с внеклеточным доменом белка (субдомен II), который отвечает за димеризацию HER2 (рецептора эпидермального фактора роста человека 2-го типа). Связывание пертузумаба с субдоменом II блокирует процесс лигандзависимой гетеродимеризации HER2 с другими белками семейства HER, включая EGFR (рецептор эпидермального фактора роста человека), HER3 (рецептор эпидермального фактора роста человека 3-го типа) и HER4 (рецептор эпидермального фактора роста человека 4-го типа). В результате пертузумаб ингибирует лиганд-инициированную передачу внутриклеточных сигналов 2 основными путями: митоген-активированной протеинкиназы (MAP) и фосфоинозитид-3-киназы (PI3K). Угнетение данных сигнальных путей способно привести к остановке роста клеток и апоптоза, соответственно. Кроме того, пертузумаб способствует активации антителозависимой клеточной цитотоксичности.
Пертузумаб в виде моноагента ингибирует пролиферацию клеток опухоли человека. Показано повышение противоопухолевой активности пертузумаба на моделях ксенотрансплантатов с гиперэкспрессией HER2 при его применении в комбинации с трастузумабом.
Фармакокинетика. Был выполнен популяционный фармакокинетический анализ по результатам, полученным при помощи 481 пациента, принимавших участие в различных клинических исследованиях (I, II и III фазы) с разными типами распространенных злокачественных новообразований, которые получали препарат Перьета в режиме монотерапии или комбинированной терапии в дозах 2–25 мг/кг с частотой введения каждые 3 нед в виде 30–60-минутной в/в инфузии.
Всасывание. Перьета вводится в виде в/в инфузии. Исследования других путей введения не проводились.
Распределение. Во всех клинических исследованиях объем распределения в центральной камере (Vc) и объем распределения в периферической камере у типичного пациента составляли 3,11 л и 2,46 л соответственно.
Биотрасформация. Метаболизм препарата Перьета не изучали. Как и другие антитела, пертузумаб в основном подвергается катаболизму.
Выведение. Средний клиренс Перьеты составлял 0,235 л/сут, T½ —18 дней.
Линейность/нелинейность. Препарат Перьета демонстрирует линейную фармакокинетику в рекомендуемом диапазоне доз.
Пациенты пожилого возраста. На основе результатов популяционного фармакокинетического анализа не наблюдалось существенных различий в фармакокинетике препарата Перьета между пациентами в возрасте <65 лет (n=306) и ≥65 лет (n=175).
Пациенты с нарушением функции почек. Специальные исследования фармакокинетики препарата Перьета у пациентов с почечной недостаточностью не проводились. По результатам популяционного фармакокинетического анализа экспозиция пертузумаба у больных с почечной недостаточностью легкой степени (клиренс креатинина 60–90 мл/мин, n=200) и почечной недостаточностью средней степени (клиренс креатинина 30–60 мл/мин, n=71) была подобна таковой у пациентов с нормальной функцией почек (клиренс креатинина 90 мл/мин, n=200). Не наблюдалось связи между клиренсом креатинина и экспозицией пертузумаба при клиренсе креатинина 27–244 мл/мин.
Другие подгруппы пациентов. Результаты популяционного фармакокинетического анализа свидетельствуют об отсутствии разницы в фармакокинетических параметрах в зависимости от возраста, пола и этнической принадлежности (японцы по сравнению с неяпонцами). Начальный уровень альбумина и безжировая масса тела являются наиболее важными ковариатами, которые влияют на клиренс. Клиренс снижается у пациентов с более высокой начальной концентрацией альбумина и повышается у больных с более высокой безжировой массой тела. Однако был выполнен анализ чувствительности в рекомендованной дозе и режиме применения препарата Перьета, результаты которого показали, что при крайних значениях этих 2 ковариат не наблюдалось существенного влияния на способность достигать целевой равновесной концентрации, выявленной в моделях ксенотрансплантата опухоли в доклинических исследованиях. Таким образом, нет необходимости корригировать дозу препарата Перьета в зависимости от этих ковариат.
препарат Перьета показан для применения в комбинации с трастузумабом и доцетакселом у взрослых пациенток с HER2-положительным метастатическим или местно-рецидивирующим нерезектабельным раком молочной железы, ранее не получавших анти-HER2 терапию или химиотерапию по поводу метастатического заболевания.
лечение препаратом Перьета должно начинаться под наблюдением врача с опытом терапии больных онкологической патологией. Препарат Перьета должен вводится только специалистом, подготовленным к лечению анафилактической реакции и в отделениях с наличием полноценного реанимационного оборудования.
До начала терапии препаратом Перьета необходимо провести тестирование на наличие опухолевой экспрессии HER2. Обязательным критерием является 3+ балла по результатам иммуногистохимического анализа (IHC) и/или степень амплификации ≥2,0 по результатам гибридизации in situ (ISH). Следует применять точные и валидированные методы тестирования.
Для точности и воспроизводимости результата тестирование следует проводить в специализированной лаборатории по валидированному методу. Для подробных инструкций по поводу проведения тестирования и интерпретации его результатов см. информацию о валидированных методах определения HER2.
Дозирование
Рекомендуемая начальная нагрузочная доза препарата Перьета составляет 840 мг в виде 60-минутной в/в инфузии. Далее через каждые 3 нед вводится поддерживающая доза 420 мг в виде 30–60-минутной инфузии.
При применении трастузумаба в комбинации с препаратом Перьета рекомендуемая начальная нагрузочная доза трастузумаба составляет 8 мг/кг массы тела в виде инфузии с последующим введением поддерживающей дозы 6 мг/кг массы тела каждые 3 нед.
При применении доцетаксела в комбинации с препаратом Перьета рекомендуемая начальная доза доцетаксела составляет 75 мг/м2, после чего препарат следует вводить в той же дозе каждые 3 нед. При хорошей переносимости в первом цикле доза доцетаксела может быть повышена до 100 мг/м2 в следующих циклах.
Препараты следует применять последовательно. Перьета и трастузумаб могут вводиться в любом порядке. Когда пациентка получает доцетаксел, его следует вводить после препарата Перьета и трастузумаба. Рекомендуется наблюдение за пациентом в течение 30–60 мин после каждой инфузии лекарственного средства Перьета, а также перед началом следующей инфузии трастузумаба или доцетаксела (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
При появлении признаков прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности лечение препаратом Перьета следует прекратить.
Задержка в дозировке или пропущенные дозы. Если время между 2 последовательными инфузиями составляло менее 6 нед, следует как можно быстрее применить препарат в дозе 420 мг, не дожидаясь следующего планового введения.
Если время между 2 последовательными инфузиями составляло 6 нед и более, следует ввести препарат в начальной дозе 840 мг в виде 60-минутной в/в инфузии. После этого продолжать введение лекарственного средства в поддерживающей дозе 420 мг каждые 3 нед в виде 30–60-минутной инфузии.
Коррекция дозы. Снижение дозы препарата Перьета не рекомендуется. Можно продолжать терапию во время периодов обратной миелосупрессии, индуцированной химиотерапией, однако при этом следует тщательно наблюдать за пациентами на предмет возникновения осложнений нейтропении. По поводу коррекции дозы доцетаксела см. инструкцию по применению этого лекарственного средства.
Снижение дозы трастузумаба не рекомендуется (см. инструкцию по применению трастузумаба).
Препарат Перьета следует отменить в том случае, если отменено лечение трастузумабом.
При отмене доцетаксела терапию препаратами Перьета и трастузумаб можно продолжать до прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности.
Нарушение функции левого желудочка. Введение препаратов Перьета и трастузумаб следует приостановить минимум на 3 нед в следующих случаях:
наличие признаков и симптомов застойной сердечной недостаточности (лечение препаратом Перьета следует прекратить при подтверждении симптоматической сердечной недостаточности);
снижение фракции выброса левого желудочка до уровня менее 40%;
значение фракции выброса левого желудочка 40–45% при снижении фракции выброса левого желудочка на >10% пунктов по сравнению со значениями, которые наблюдались до терапии.
Возобновить лечение препаратами Перьета и трастузумаб можно в том случае, когда фракция выброса левого желудочка восстановится до уровня >45% или 40–45% при снижении на <10% пунктов по сравнению со значениями, которые наблюдались до терапии.
Если по данным повторной оценки через 3 нед фракция выброса левого желудочка не увеличится или произойдет ее уменьшение, лечение препаратами Перьета и трастузумаб следует отменить, если только польза от их применения в каждом конкретном случае не превышает риск (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Инфузионные реакции. Следует снизить скорость инфузии или временно прекратить введение препарата при развитии инфузионной реакции (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ). Инфузию можно возобновить при уменьшении выраженности симптомов. Для уменьшения выраженности симптомов можно применять кислород, бета-агонисты, антигистаминные средства, быстрые в/в инфузии жидкостей и антипиретиков. Инфузию следует немедленно прекратить при развитии реакции IV степени по NCI-CTCAE (анафилаксия), бронхоспазма или острого респираторного дистресс-синдрома (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Пациенты пожилого возраста. Существуют ограниченные данные относительно безопасности и эффективности пертузумаба у пациентов в возрасте ≥65 лет. Не наблюдалось существенных различий безопасности и эффективности пертузумаба у пациентов пожилого возраста (65–75 лет) и взрослых больных в возрасте <65 лет. Коррекция дозы у пациентов пожилого возраста ≥65 лет не нужна. Существуют очень ограниченные данные относительно пациентов в возрасте >75 лет.
Пациенты с нарушением функции почек. Коррекция дозы препарата Перьета не нужна у больных с нарушением функции почек легкой или умеренной степени. Рекомендаций относительно пациентов с тяжелым нарушением функции почек нет в связи с ограниченными фармакокинетическими данными (см. ХАРАКТЕРИСТИКА).
Пациенты с нарушением функции печени. Безопасность и эффективность препарата Перьета не изучали у пациентов с нарушением функции печени. Поэтому специальных рекомендаций по дозированию нет.
Пациенты детского возраста. Безопасность и эффективность препарата Перьета у детей и подростков в возрасте до 18 лет не установлены. Препарат Перьета не применялся соответствующим образом при метастатическом раке молочной железы у детей.
Способ введения
Препарат Перьета следует вводить путем в/в инфузии. Нельзя вводить препарат в/в струйно или болюсно. Для начальной дозы рекомендуемая продолжительность инфузии составляет 60 мин. Если первая инфузия хорошо переносится, дальнейшие можно проводить в течение периода 30–60 мин (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Правила приготовления и хранения р-ра. Лекарственное средство не содержит никаких антимикробных консервантов. Поэтому следует принять меры предосторожности для сохранения стерильности приготовленного р-ра инфузий. Р-р для инфузий должен готовить медицинский специалист.
Препарат Перьета предназначен только для однократного применения. Лекарственное средство следует вводить только в виде в/в инфузии.
Флакон нельзя встряхивать. 14 мл концентрата для приготовления р-ра для инфузий следует отобрать из флакона и ввести его в инфузионный пакет (из поливинилхлорида или неполивинилхлорида) с 250 мл 0,9% (9 мг/мл) р-ра натрия хлорида. Концентрация пертузумаба в 1 мл готового р-ра составляет примерно 3,36 мг (840 мг/250 мл) пертузумаба для начальной дозы при применении 2 флаконов препарата и примерно 1,68 мг (420 мг/250 мл) для поддерживающей дозы при применении 1 флакона.
После этого инфузионный пакет необходимо осторожно перевернуть для перемешивания р-ра, избегая пенообразования. Перед введением препарат следует проверить (визуально) на предмет отсутствия механических примесей и изменения окраски. При выявлении изменения цвета или частиц лекарственное средство применять не следует. Р-р для инфузий вводят сразу же после его приготовления.
Готовые (разбавленные) инфузионные р-ры препарата Перьета физически и химически стабильны в течение 24 ч при температуре не выше 30 °C. С микробиологической точки зрения инфузионный р-р должен быть использован немедленно. Если препарат не использован сразу, то время и условия хранения приготовленного р-ра являются ответственностью пользователя и хранить его можно не более 24 ч при температуре 2–8 °C, если разведение проводились в контролируемых и валидированных асептических условиях.
Любое неиспользованное лекарственное средство или отходы следует утилизировать в соответствии с местными требованиями.
повышенная чувствительность к пертузумабу или к любому компоненту препарата (см. состав).
безопасность препарата Перьета изучалась более чем у 1400 пациентов в пилотном исследовании CLEOPATRA, а также в исследованиях I и II фазы, проведенных у пациентов с различными опухолями, и которые в основном получали препарат Перьета в комбинации с другими противоопухолевыми лекарственными средствами.
В пилотном клиническом исследовании CLEOPATRA 407 пациентов получили по меньшей мере 1 дозу препарата Перьета в комбинации с трастузумабом и доцетакселом. Наиболее частыми побочными реакциями (которые возникали с частотой более 50%) были диарея, алопеция и нейтропения. Наиболее частыми побочными реакциями III–IV степени тяжести по NCI-CTCAE (версия 3) (которые возникали с частотой более 10%) были нейтропения, фебрильная нейтропения и лейкопения, а частыми серьезными побочными реакциями — нейтропения, фебрильная нейтропения и диарея. Летальный исход, связанный с лечением, наблюдался у 1,2% пациентов в группе терапии препаратом Перьета и у 1,5% пациентов в группе плацебо, основной причиной смерти была фебрильная нейтропения и/или инфекция. Через 1 год дополнительного наблюдения дисфункцию левого желудочка отмечали с частотой менее 10% в пилотном клиническом исследовании CLEOPATRA (5,4% в группе пациентов, получавших лечение препаратом Перьета, и 8,6% — в группе плацебо, включая симптоматическую систолическую дисфункцию левого желудочка у 1,2% группы пациентов, получавших лечение препаратом Перьета, и у 3,3% пациентов группы плацебо).
Ниже приведены побочные реакции, зарегистрированные в пилотном клиническом исследовании CLEOPATRA, в котором препарат Перьета применяли в комбинации с доцетакселом и трастузумабом. Поскольку Перьета применяется в комбинации с доцетакселом и трастузумабом, трудно установить причинную связь побочной реакции с соответствующим лекарственным средством. Безопасность препарата Перьета в исследованиях I и II фазы в целом была сравнима с таковой в исследовании CLEOPATRA, хотя частота и профиль наиболее частых побочных реакций зависели от режима приема (в режиме монотерапии или с одновременным применением других противоопухолевых лекарственных средств).
Для описания частоты побочных реакций по классу систем органов MedDRA используются следующие категории: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), иногда (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10 000, <1/1000), очень редко (<1/10 000), частота неизвестна (не может быть определена на основе имеющихся данных). В каждой группе побочные реакции представлены в порядке убывания серьезности.
Инфекции и инвазии: очень часто — инфекция верхних дыхательных путей, назофарингит; часто — паронихия.
Со стороны крови и лимфатической системы: очень часто — фебрильная нейтропения*, нейтропения, лейкопения, анемия.
Со стороны иммунной системы: очень часто — гиперчувствительность/анафилактические реакции***, инфузионная реакция/синдром высвобождения цитокинов****.
Нарушение обмена веществ, метаболизма: очень часто — снижение аппетита**.
Психические нарушения: очень часто — бессонница.
Со стороны нервной системы: очень часто — периферическая невропатия, периферическая сенсорная невропатия, головная боль**, головокружение, нарушение вкуса.
Со стороны органа зрения: очень часто — увеличение слезотечения.
Со стороны сердца: часто — дисфункция левого желудочка** (включая застойную сердечную недостаточность).
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень часто — одышка**, кашель**; часто — плевральный выпот; нечасто — интерстициальное заболевание легких.
Со стороны пищеварительной системы: очень часто — диарея**, рвота**, стоматит, тошнота**, запор**, диспепсия.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки: очень часто — алопеция, высыпания**, нарушения со стороны ногтей, зуд, сухость кожи.
Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани: очень часто — миалгия, артралгия.
Общие нарушения и реакции в месте введения: очень часто — мукозит/воспаление слизистых оболочек, болевые ощущения**, отеки**, повышение температуры, слабость**, астения**; часто — озноб.
*Включая побочные реакции с летальным исходом.
**За исключением фебрильной нейтропении, нейтропении, лейкопении, увеличения слезотечения, интерстициального заболевания легких, паронихии и алопеции, все побочные реакции были зарегистрированы по меньшей мере у 1% пациентов, принимавших участие в исследованиях монотерапии препаратом Перьета, хотя, по мнению исследователей, указанные побочные реакции не обязательно были связаны с применением препарата Перьета. Очень распространенные побочные реакции (зарегистрированные с частотой ≥10% у больных, получавших препарат Перьета в режиме монотерапии) обозначены значком **.
***Гиперчувствительность/анафилактическая реакция отражает в данном случае группу терминов.
****Инфузионная реакция/синдром высвобождения цитокинов включает ряд различных терминов, см. Информацию по отдельным побочным реакциям.
Побочные реакции, зарегистрированные у пациентов, получавших препараты Перьета и трастузумаб после отмены доцетаксела. В пилотном исследовании CLEOPATRA побочные реакции регистрировались реже после прекращения терапии доцетакселом. После отмены доцетаксела все побочные реакции в группе лечения препаратами Перьета и трастузумаб регистрировали с частотой <10%, за исключением диареи (19,1%), инфекции верхних дыхательных путей (12,8%), сыпи (11,7%), головной боли (11,4%), слабости (11,1%).
Информация по отдельным побочным реакциям
Инфузионные реакции, реакции гиперчувствительности/анафилаксия. Инфузионной реакцией в пилотном исследовании считалась любая реакция (независимо от причинной связи), описанная как гиперчувствительность, анафилактическая реакция, острая инфузионная реакция или синдром высвобождения цитокинов, которые возникли во время инфузии или в день инфузии. В пилотном исследовании CLEOPATRA вводилась начальная доза Перьета за день до применения трастузумаба и доцетаксела с целью изучения реакций, ассоциированных с применением Перьеты. В первый день введения только препарата Перьета общая частота инфузионных реакций составляла 9,8% в группе плацебо и 13% в группе лечения Перьетой, при этом большинство инфузионных реакций были легкой или умеренной степени тяжести. Наиболее частыми инфузионными реакциями (которые регистрировались с частотой >1%) в группе терапии Перьетой были повышение температуры тела, озноб, слабость, головная боль, астения, повышенная чувствительность и рвота.
Во время 2-го курса (при введении всех лекарственных средств в тот же день) наиболее частыми инфузионными реакциями (которые регистрировались с частотой >1%) в группе лечения Перьета были слабость, извращение вкуса, гиперчувствительность, миалгия и рвота.
В пилотном исследовании CLEOPATRA общая частота реакций гиперчувствительности/анафилаксии (за исключением острых инфузионных реакций/синдрома высвобождения цитокинов) во время полного периода лечения составила 9,1% в группе плацебо и 10,8% в группе терапии Перьетой, из которых 2,5 и 2% были III–IV степени тяжести по NCI-CTCAE соответственно. В целом у 2 пациентов из группы плацебо и у 4 из группы лечения Перьетой возникли реакции, описанные исследователем как анафилаксия (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
В целом большая часть реакций гиперчувствительности была легкой или умеренной степени тяжести и они исчезли после соответствующего лечения. По результатам анализа реакций гиперчувствительности после изменения режимов дозирования препаратов было установлено, что явления гиперчувствительности были связаны с инфузиями доцетаксела.
Фебрильная нейтропения. В пилотном исследовании CLEOPATRA у большинства пациентов в обеих группах лечения возникло по меньшей мере 1 событие лейкопении (у 62,4% пациентов в группе лечения Перьетой и у 58,2% пациентов в группе плацебо), которое в большинстве случаев было в виде нейтропении. Фебрильная нейтропения возникла у 13,8% пациентов в группе лечения Перьетой и у 7,6% — в группе плацебо. В обеих группах количество больных, у которых возникла фебрильная нейтропения, было наибольшим во время 1-го курса лечения и после этого стабильно уменьшалось. Повышенная частота развития фебрильной нейтропении наблюдалась у пациентов из азиатских стран в обеих группах лечения по сравнению с пациентами других рас и других географических регионов. Среди больных из азиатских стран частота фебрильной нейтропении была выше в группе лечения Перьетой (26%) по сравнению с группой плацебо (12%).
Диарея. В пилотном клиническом исследовании CLEOPATRA диарея возникла у 66,8% пациентов в группе лечения препаратом Перьета и у 46,3% — в группе плацебо. Большая часть случаев была легкой или умеренной степени тяжести и они возникали в течение первых нескольких курсов лечения. Частота возникновения диареи III–IV степени тяжести по NCI-CTCAE составила 7,9% у пациентов в группе лечения препаратом Перьета и у 5% — в группе плацебо. Средняя продолжительность самого длинного эпизода составляла 17 дней в группе лечения препаратом Перьета и 8 дней — в группе плацебо. Диарея хорошо поддавалась коррекции в результате проактивного применения противодиарейных препаратов.
Высыпания. Высыпания возникали у 45,2% пациентов в группе лечения препаратом Перьета по сравнению с 36% — в группе плацебо. Большая часть случаев были I или II степени тяжести, они возникали в течение первых 2 курсов лечения, хорошо отвечали на стандартное лечение, в частности местную или пероральную терапию акне.
Отклонение от нормы лабораторных показателей. Частота случаев снижение числа нейтрофилов III–IV степени тяжести по классификации NCI-CTCAE (версия 3) примерно была одинаковой в 2 группах лечения (у 85,9% пациентов группы терапии препаратом Перьета и у 86,6% — в группе плацебо, включая 61 и 64,3% пациентов с нейтропенией IV степени тяжести соответственно).
с целью улучшения отслеживания применения биологического лекарственного средства следует правильно записывать торговое название назначенного препарата в историю болезни пациента.
Дисфункция левого желудочка (включая застойную сердечную недостаточность)
На фоне применения препаратов, которые блокируют активность HER2, включая препарат Перьета, наблюдалось снижение фракции выброса левого желудочка. У пациентов, которые ранее получали антрациклины или лучевую терапию на область грудной клетки, риск снижения фракции выброса левого желудочка может быть выше. В пилотном исследовании CLEOPATRA применение лекарственного средства Перьета в комбинации с трастузумабом и доцетакселом не сопровождалось повышением частоты симптоматической систолической дисфункции левого желудочка или снижением фракции выброса левого желудочка по сравнению с применением только плацебо и трастузумаба с доцетакселом (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ). Препарат Перьета не изучали у пациенток со: значением фракции выброса левого желудочка до лечения ≤50%; застойной сердечной недостаточностью в анамнезе; снижением фракции выброса левого желудочка до <50% во время предыдущей адъювантной терапии трастузумабом; при состояниях, когда может нарушаться функция левого желудочка (неконтролируемая АГ, недавно перенесенный инфаркт миокарда, серьезные нарушения сердечного ритма, которые нуждаются в лечении, или предшествующая терапия антрациклинами с кумулятивной дозой доксорубицина или эквивалентного препарата >360 мг/м2).
Фракцию выброса левого желудочка следует оценивать перед назначением препарата Перьета и каждые 3 цикла при лечении для того, чтобы убедиться, что этот показатель находится в пределах нормальных значений. Если фракция выброса левого желудочка составляет менее 40% или 40–45% при уменьшении на ≥10% пунктов от начального уровня до лечения, применение препарата Перьета и трастузумаба следует приостановить. Примерно через 3 нед определение значений данного показателя следует повторить. Если после повторной оценки фракция выброса левого желудочка не улучшилась или произошло ее уменьшение, следует рассмотреть вопрос об отмене препаратов Перьета и трастузумаб, если только не будет принято решение, что преимущество их применения превышает риск для конкретного пациента (см. ПРИМЕНЕНИЕ).
Инфузионные реакции, реакции гиперчувствительности/анафилаксия
При применении препарата Перьета возможно возникновение инфузионных реакций и реакций гиперчувствительности (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ). При введении лекарственного средства следует внимательно наблюдать за пациентом во время первой инфузии и в течение 60 мин после ее окончания, а также при следующих инфузиях и в течение 30–60 мин после их завершения. При возникновении инфузионной реакции следует замедлить скорость инфузии или прервать ее и провести соответствующие терапевтические мероприятия. Тщательное наблюдение за пациентом и оценка его состояния рекомендуются до полного исчезновения признаков и симптомов. Препарат Перьета следует полностью отменить при развитии реакций гиперчувствительности IV степени тяжести по NCI-CTCAE (анафилаксия), бронхоспазма или острого респираторного дистресс-синдрома (см. ПРИМЕНЕНИЕ).
Фебрильная нейтропения
У пациентов, получающих лечение препаратом Перьета, трастузумабом и доцетакселом, повышен риск развития фебрильной нейтропении по сравнению с больными, получающими плацебо, трастузумаб и доцетаксел, особенно в течение первых 3 циклов лечения (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ). Поскольку набор числа нейтрофилов был подобен у пациентов, получавших лечение препаратом Перьета, и у больных, получавших плацебо, высокая частота возникновения фебрильной нейтропении у получавших препарат Перьета может ассоциироваться с более высокой частотой мукозита и диареи. Следует рассмотреть вопрос о симптоматическом лечении этих реакций. В пилотном исследовании CLEOPATRA не сообщается о случаях фебрильной нейтропении после отмены доцетаксела.
Беременность и кормление грудью
Контрацепция. Женщинам детородного возраста следует применять эффективные методы контрацепции во время лечения препаратом Перьета и в течение 6 мес после получения его последней дозы.
Беременность. На сегодня существуют ограниченные данные о применении препарата Перьета у беременных. В исследованиях на животных была выявлена репродуктивная токсичность. Не рекомендуется применять лекарственное средство во время беременности, а также у женщин детородного возраста, не применяющих методы контрацепции.
Кормление грудью. Поскольку IgG человека секретируются в молоко человека и потенциальная вероятность всасывания и вреда для ребенка неизвестна, следует принять решение о прекращении кормления грудью или лечения, учитывая пользу грудного вскармливания для ребенка, а также пользу терапии препаратом Перьета для женщины (см. ХАРАКТЕРИСТИКА).
Фертильность. Специальные исследования на животных с целью оценки влияния пертузумаба не проводили. Существуют лишь ограниченные данные, полученные в исследованиях токсичности многократных доз, в отношении риска возникновения побочных эффектов со стороны мужской репродуктивной системы. Побочные реакции не наблюдались у половозрелых самок яванских макак, которым вводили пертузумаб.
Дети. Безопасность и эффективность препарата Перьета у детей и подростков в возрасте до 18 лет не установлены. Препарат не применялся соответствующим образом при метастатическом раке молочной железы у детей.
Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами. На основе сообщенных побочных реакций не ожидается, что препарат Перьета будет влиять на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Пациентам, у которых возникли инфузионные реакции, следует рекомендовать не управлять транспортными средствами и не работать с механизмами до момента исчезновения симптомов.
не наблюдалось фармакокинетического взаимодействия между препаратом Перьета и трастузумабом или Перьета и доцетакселом в подисследовании 37 пациентов в рандомизированном пилотном исследовании CLEOPATRA. Кроме того, по результатам популяционного фармакокинетического анализа не наблюдалось признаков взаимодействия между лекарственным средством Перьета и трастузумабом и между Перьета и доцетакселом.
В 4 исследованиях изучалось влияние препарата Перьета на фармакокинетику следующих цитотоксических лекарственных средств при одновременном применении: доцетаксел, гемцитабин, эрлотиниб и капецитабин соответственно. Нет данных о фармакокинетическом взаимодействии между препаратом Перьета и каким-либо из этих лекарственных средств. Фармакокинетика препарата Перьета в этих исследованиях была сопоставима с таковой, наблюдавшейся в исследованиях монотерапии.
Несовместимость. Не наблюдалось признаков несовместимости препарата Перьета с поливинилхлоридными или неполивинилхлоридными полиолефиновыми (в том числе полиэтиленовыми) инфузионными пакетами. Препарат Перьета несовместим с 5% р-ром глюкозы. Разведение в таком р-ре приводит к химической и физической нестабильности препарата Перьета. Препарат Перьета нельзя смешивать или разводить вместе с другими лекарственными средствами, за исключением указанных в разделе ПРИМЕНЕНИЕ.
максимальная переносимая доза препарата Перьета не установлена. В клинических исследованиях не изучали одноразовые дозы, превышающие 25 мг/кг (1727 мг).
В случае передозировки необходимо внимательно наблюдать за пациентами с целью выявления признаков или симптомов побочных реакций и назначения соответствующего симптоматического лечения.
при температуре 2–8 °C во внешней упаковке для защиты от света. Не замораживать.