Цепим (Cepim)

Цефепим - 1 г

цефепим — β-лактамный цефалоспориновый антибиотик IV поколения широкого спектра действия для парентерального применения. Оказывает бактерицидное действие. Активен в отношении грамположительных и грамотрицательных бактерий, включая большинство штаммов, устойчивых к аминогликозидам или цефалоспориновым антибиотикам III поколения, таким как цефтазидим. Цефепим высокоустойчив к действию большинства β-лактамаз, быстро проникает в грамотрицательные бактерии. Степень связывания цефепима с пенициллинсвязывающим белком РВР 3 значительно превышает сродство к другим цефалоспоринам для парентерального применения. Умеренное сродство Цефепима к РВР 1а и 1в также, вероятно, обусловливает степень бактерицидной активности. Отношение МБК (минимальная бактерицидная концентрация)/МПК для цефепима составляет <2 для более 80% изолятов всех чувствительных грамположительных и грамотрицательных бактерий.
Фармакодинамика. Цефепим подавляет синтез ферментов стенки бактериальной клетки и имеет широкий спектр действия относительно различных грамположительных и грамотрицательных бактерий. Цефепим высокоустойчив к гидролизу большинства β-лактамаз, обладает низким сродством к β-лактамазам, кодируемым хромосомными генами, и быстро проникает в грамотрицательные бактериальные клетки.
Цефепим активен относительно нижеследующих микроорганизмов.
Грамположительные аэробы: Staphylococcus aureus (включая штаммы, продуцирующие β-лактамазы), Staphylococcus epidermidis (включая штаммы, продуцирующие β-лактамазы), другие штаммы стафилококков (включая S. hominis, S. saprophyticus), Streptococcus pyogenes (группы А); Streptococcus agalactiae (группы В), Streptococcus pneumoniae (включая штаммы со средней устойчивостью к пенициллину МИК от 0,1 до 0,3 мкг/мл), другие — β-гемолитические стрептококки (групп С, G, F), S. bovis (группы D), S. viridans. Enterecoccus faecalis, а также стафилококки, резистентные к метициллину, устойчивые к большинству цефалоспориновых антибиотиков, включая цефепим.
Грамотрицательные аэробы: Pseudomonas spp. (включая Р. aeruginosa, Р. putida, Р. stutzeri), Escherichia соli, Klebsiella spp. (включая К. pneumoniae, К. охуtоса, К. ozenae), Enterobacter spp. (включая Е. сlоасае, Е. aerogenes, E. agglomerans, Е. sakazakii), Рroteus sрр. (включая Р. mirabilis, Р. vulgaris), Acinetobacter саlcoaceticus (включая подсемейства Anitratus, lwoffi), Аеromonas hydrophila, Capnocytophaga sрр., Citrobacter sрр. (включая С. diversus, С. freundii), Campylobacter jejuni, Gardnerella vaginalis, Haemophilus ducreyi, Н. influenzae (включая штаммы, продуцирующие β-лактамазы), Н. рarainfluenzae, Наfnia аlvei, Legionella sрр., Моrganella morganii, Моrахеllа (Branhamella) catarrhalis (включая штаммы, продуцирующие β-лактамазы), Neisseria gonorrhoeae (включая штаммы, продуцирующие β-лактамазы), N. meningitidis, Рrovidencia sрр. (включая Р. rettgeri, Р. stuartii), Salmonella sрр., Serratia (включая S. marcescens, S. liquefaciens), Shigella sрр., Yersinia enterocolitica. Неактивен в отношении многих штаммов Xanthomonas (Pseudomonas) maltophilia.
Анаэробы: Bacteroides sрр. (включая В. melaninogenicus и другие микроорганизмы ротовой полости, относящиеся к Bacteroides), Clostridium perfringens, Fusobacterium sрр., Моbiluncus sрр., Реptostreptococcus sрр., Veillonella sрр. Цефепим неактивен относительно Bacteroides fragilis и Clostridium difficile.
Фармакокинетика. Цефепим полностью всасывается после в/м введения. Средние концентрации цефепима в плазме крови у взрослых здоровых людей после однократного в/в и в/м введения приведены в табл. 1.
Таблица 1 Средние концентрации цефепима в плазме крови (мкг/мл)

Терапевтические концентрации цефепима достигаются в моче, желчи, перитонеальной жидкости, бронхиальном слизистом секрете, мокроте, предстательной железе, аппендиксе и желчном пузыре.
T_½ цефепима из организма составляет около 2 ч и не зависит от дозы в интервале 250 мг–2 г. При дозировке до 2 г в/в с интервалом 8 ч на протяжении 9 дней не выявлено кумуляции препарата в организме.
Цефепим метаболизируется в N-метилпирролидин, быстро превращается в соответствующий N-оксид. Цефепим выводится главным образом путем гломерулярной фильтрации (общий клиренс составляет около 120 мл/мин, средний почечный клиренс — 110 мл/мин). В моче определяется около 80–85% дозы в виде неизмененного цефепима, 1% N-метилпирролидина, около 6,8% оксида N-метилпирролидина и около 2,5% эпимера цефепима. Связывание цефепима с белками плазмы крови составляет <19% и не зависит от концентрации препарата в плазме крови.
Для пациентов в возрасте старше 65 лет с нормальной функцией почек не требуется коррекции дозы препарата.
У больных с почечной недостаточностью T_½ цефепима увеличивается, при этом установлена линейная зависимость между общим клиренсом препарата и клиренсом креатинина. T_½ у больных с тяжелыми нарушениями функции почек, требующими лечения гемодиализом, составляет 13 ч, а при непрерывном амбулаторном перитонеальном диализе — 19 ч. Для больных с нарушением функции почек дозу следует подбирать индивидуально.
Фармакокинетика цефепима у больных с нарушенной функцией печени существенно не изменяется, поэтому коррекции дозы для таких больных не требуется.

взрослые. Инфекции, вызванные чувствительными к Цефепиму микроорганизмами:

• инфекции дыхательных путей (включая госпитальную и внегоспитальную пневмонию, острый бронхит и обострение хронического бронхита);
• инфекции кожи и мягких тканей;
• интраабдоминальные инфекции (включая перитонит и инфекции желчевыводящих путей);
• гинекологические инфекции;
• септицемия;
• эмпирическая терапия больных с нейтропенической лихорадкой;
• профилактика послеоперационных осложнений в интраабдоминальной хирургии.

Дети:

• пневмония;
• инфекции мочевыводящих путей (например, пиелонефрит, как осложненный, так и без осложнений);
• инфекции кожи и мягких тканей;
• септицемия;
• эмпирическая терапия больных с нейтропенической лихорадкой;
• бактериальный менингит.

перед применением препарата следует провести кожную пробу на переносимость.
Обычная доза для взрослых составляет 1 г в/в или в/м каждые 12 ч. Обычная длительность лечения — 7–10 дней. При тяжелых и угрожающих жизни инфекциях назначают по 2 г через 8–12 ч, и длительность лечения может быть более продолжительной.
Однако дозирование и путь введения варьируют в зависимости от чувствительности микроорганизмов-возбудителей, степени тяжести инфекции, а также функционального состояния почек больного (табл. 2).
Таблица 2 Рекомендации относительно дозирования цефепима для взрослых

Для профилактики инфекций при хирургических вмешательствах за 60 мин до начала операции взрослым вводят 2 г препарата в/в в течение 30 мин. После окончания вводят 500 мг метронидазола. Не следует вводить эти препараты одновременно, систему для инфузии перед введением метронидазола следует промыть. Во время длительных (более 12 ч) хирургических операций через 12 ч после первой дозы рекомендуется повторное введение равной дозы препарата Цефепим с последующим введением метронидазола.
Дети в возрасте 1–2 мес. Только по жизненным показаниям 30 мг/кг массы тела через 12 или 8 ч, в зависимости от тяжести инфекции.
Дети в возрасте от 2 мес. Максимальная доза для детей не должна превышать рекомендуемую дозу для взрослых. Обычная рекомендованная доза для детей с массой тела до 40 кг при осложненных или неосложненных инфекциях мочевых путей (включая пиелонефрит), неосложненных инфекциях кожи, пневмонии, а также в случае эмпирического лечения фебрильной нейтропении составляет 50 мг/кг массы тела через 12 ч (больным с фебрильной нейтропенией и бактериальным менингитом через 8 ч). Обычная продолжительность лечения составляет 7–10 дней, тяжелые инфекции могут потребовать более длительного лечения.
Детям с массой тела более 40 кг назначают такие же дозы, как и взрослым.
Нарушение функции почек. Для взрослых с нарушением функции почек (клиренс креатинина <30 мл/мин) дозу препарата необходимо корректировать. Начальная доза может быть такой же, как и для больных с нормальной функцией почек.
Рекомендуемые поддерживающие дозы цефепима приведены в табл. 3.
Таблица 3

Если известна только концентрация креатинина в сыворотке крови, тогда клиренс креатинина можно определять по следующей формуле:
Мужчины:

Женщины:

При гемодиализе за 3 ч из организма выводится около 68% дозы препарата. После завершения каждого сеанса диализа необходимо вводить повторную дозу, равную начальной. При непрерывном амбулаторном перитонеальном диализе препарат можно применять в начальных рекомендуемых дозах 500 мг, 1 или 2 г в зависимости от тяжести инфекции с интервалом 48 ч.
Детям при нарушении функции почек рекомендуется снижение дозы или увеличение интервала между введениями, как показано выше в табл. 3.
Введение препарата. Цефепим можно вводить в/в или глубоко в/м в ягодичную мышцу.
В/в введение. В/в введение предпочтительно для больных с тяжелыми или угрожающими жизни инфекциями. При в/в способе введения препарат растворяют в 10 мл стерильной воды для инъекций, в 5% р-ре декстрозы для инъекций или 0,9% р-ре натрия хлорида, как указано в табл. 4. Вводят в/в, медленно, в течение 3–5 мин или через систему для в/в введения.
В/м введение. Растворяют в стерильной воде для инъекций, 0,9% р-ре натрия хлорида, 5% р-ре декстрозы для инъекций в объемах, указанных в табл. 4.
Таблица 4

Как и другие парентеральные лекарственные препараты, приготовленные р-ры препарата перед введением следует проверять на отсутствие механических включений.
Для идентификации возбудителей и определения чувствительности к цефепиму следует провести соответствующие микробиологические исследования. Однако цефепим можно применять в форме монотерапии еще до идентификации возбудителя, так как он имеет широкий спектр антибактериального действия в отношении грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов. У больных с риском смешанной аэробно-анаэробной (включая Bacteroides fragilis) инфекции до идентификации возбудителя можно начать терапию цефепимом в комбинации с препаратом, влияющим на анаэробы.

повышенная чувствительность к цефепиму или L-аргинину, а также к антибиотикам цефалоспоринового ряда, пенициллинам и другим β-лактамным антибиотикам.

цефепим обычно переносится хорошо.
Побочные эффекты, которые отмечают с частотой 0,1–1%:
гиперчувствительность: зуд, крапивница;
со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, кандидоз ротовой полости, диарея, колит (в том числе псевдомембранозный);
со стороны ЦНС: головная боль;
другие: лихорадка, вагинит, эритема.
С частотой 0,05–0,1%: боль в животе, запор, вазодилатация, расстройства дыхания, головокружение, парестезия, генитальный зуд, лихорадка и кандидоз.
С частотой <0,05%: анафилаксия и эпилептиформные припадки.
Местные реакции в месте введения препарата: при в/в введении — флебит и воспаление; при в/м — боль, воспаление.
Постмаркетинговые исследования: энцефалопатии (потеря сознания, галлюцинации, ступор, кома), эпилептиформные припадки, миоклония и/или нарушения функции почек у пациентов с почечной недостаточностью, которые получали некорректные дозы цефепима; анафилаксия, в том числе анафилактический шок, транзиторная лейкопения, нейтропения, агранулоцитоз и тромбоцитопения.
Лабораторные показатели: повышение уровня АлАТ, АсАТ, ЩФ, общего билирубина, анемия, эозинофилия, увеличение протромбинового или парциального тромбопластинового времени и положительный результат теста Кумбса без гемолиза. Временное повышение азота мочевины в крови и/или креатинина в плазме крови и транзиторную тромбоцитопению отмечали менее чем у 0,5% больных. Также выявляли транзиторную лейкопению и нейтропению.

не назначать, если в анамнезе отмечены реакции гиперчувствительности немедленного типа на цефепим, цефалоспорины, пенициллины или другие β-лактамные антибиотики. При возникновении аллергической реакции применение препарата следует немедленно прекратить. Тяжелые реакции гиперчувствительности немедленного типа требуют применения эпинефрина и других видов интенсивной терапии.
У пациентов с высоким риском тяжелых инфекций монотерапия может быть недостаточной, поэтому показана комплексная антимикробная терапия.
Антибиотики широкого спектра действия, особенно при длительном применении, могут приводить к возникновению псевдомембранозного колита, поэтому следует обращать внимание на возникновение диареи во время лечения препаратом. Легкие формы колита могут исчезать после окончания терапии, умеренные или тяжелые состояния могут требовать специального лечения.
Как и в случае с другими антибиотиками, применение цефепима может приводить к колонизации нечувствительной микрофлорой. При развитии суперинфекции во время лечения необходимо принять соответствующие меры.
Применение в период беременности и кормления грудью. Адекватных и хорошо контролируемых исследований у беременных не проводили, поэтому препарат в период беременности можно назначать только тогда, когда ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.
Цефепим проникает в грудное молоко в очень незначительном количестве, однако во время лечения препаратом кормление грудью следует прекратить.
Дети. Применяют у детей в возрасте старше 1 мес.
Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами. Не изучали.

применяя одновременно высокие дозы аминогликозидов, следует тщательно контролировать функцию почек из-за потенциальной нефротоксичности и ототоксичности аминогликозидных антибиотиков.
Нефротоксичность отмечали при одновременном применении с диуретиками типа фуросемид.
Для предупреждения возможного лекарственного взаимодействия не следует одновременно вводить препарат с р-рами метронидазола, ванкомицина, гентамицина, тобрамицина сульфата и нетилмицина сульфата. В случае сочетанного применения с указанными препаратами следует вводить каждый антибиотик отдельно.
Цефепим в концентрации 1–40 мг/мл совместим с такими парентеральными р-рами: 0,9% р-р натрия хлорида для инъекций, 5% и 10% р-ры декстрозы для инъекций, р-р 6М натрия лактата для инъекций, р-р 5% декстрозы и 0,9% натрия хлорида для инъекций, р-р Рингера с лактатом и 5% р-ром декстрозы для инъекций.

симптомы: в случаях значительного превышения рекомендуемых доз, особенно у больных с нарушением функции почек, увеличивается выраженность побочного действия. Симптомы передозировки включают энцефалопатию, сопровождающуюся галлюцинациями, нарушением сознания, ступором, комой, миоклонией, эпилептиформные припадки, нейромышечную возбудимость.
Лечение: следует прекратить введение препарата, провести симптоматическую терапию. Применение гемодиализа ускоряет выведение цефепима из организма; перитонеальный диализ малоэффективен. Тяжелые аллергические реакции немедленного типа требуют применения адреналина и других форм интенсивной терапии.

при температуре не выше 25 °С. Приготовленные р-ры препарата для в/м и в/в введения можно хранить в течение 24 ч при комнатной температуре или 7 дней в холодильнике (2–8 °С).