фармакодинамика. Рацекадотрил — это пролекарство, требующее гидролиза для образования активного метаболита тиорфана, который является ингибитором энкефалиназы, пептидазы клеточных мембран, которая находится в разных тканях, особенно в эпителии тонкой кишки. Этот фермент способствует как гидролизу экзогенных, так и расщеплению эндогенных пептидов, таких как энкефалины. Следовательно, рацекадотрил защищает эндогенные энкефалины, физиологически активные в ЖКТ, удлиняя их антисекреторное действие.
Рацекадотрил — это антисекреторное вещество, действующее исключительно в слизистой оболочке кишечника. Оно снижает кишечную гиперсекрецию воды и электролитов, вызванную токсинами холеры или воспалением, и не оказывает влияния на базальную секреторную активность. Рацекадотрил обуславливает быстрое антидиарейное действие, не изменяя продолжительность кишечного транзита.
Рацекадотрил не вызывает вздутия живота. В клинических исследованиях частота вторичного запора на фоне применения рацекадотрила была подобна наблюдаемой в группе плацебо.
При пероральном применении препарат проявляет исключительно периферическую активность, не влияя на ЦНС.
В ходе двух клинических исследований у детей рацекадотрил уменьшал массу стула в течение первых 48 ч на 40 и 46% соответственно. Также наблюдалось значительное уменьшение продолжительности диареи и необходимости в восстановлении водного баланса.
В ходе метаанализа данные отдельных пациентов (9 рандомизированных клинических исследований рацекадотрила по сравнению с плацебо, дополнительно к пероральному регидратационному р-ру) были собраны индивидуальные данные пациентов (1384 ребенка) с острой диареей различной степени тяжести, находившихся на стационарном или амбулаторном лечении. Средний возраст составил 12 мес (интерквартильная ширина — от 6 до 39 мес). Из общего количества 714 пациентов были в возрасте до 1 года, 670 пациентов — старше 1 года. Средняя масса тела колебалась во время исследований от 7,4 до 12,2 кг. Общая средняя продолжительность диареи после включения в исследование составила 2,81 дня в группе плацебо и 1,75 дня — в группе рацекадотрила. Процент пациентов, которые выздоровели, был больше в группах рацекадотрила по сравнению с плацебо (отношение рисков (ОР) (hazard ratio) 2,04; 95% доверительный интервал (ДИ) 1,85–2,32; р<0,001; модель пропорциональных рисков Кокса (Cox proportional hazards regression)).
Результаты были очень сходными для младенцев (<1 года) (ОР 2,01; 95% ДИ 1,71–2,36; р<0,001) и детей преддошкольного возраста (>1 года) (ОР 2,16; 95% ДИ 1,83–2,57; р<0,001). Для стационарных пациентов (n=637) отношение средней массы стула в группе применения рацекадотрила к средней массе стула в группе приема плацебо составило 0,59 (95% ДИ 0,51–0,74; р<0,001). Для амбулаторных пациентов (n=695) отношение средней кратности стула при диарее в группе приема рацекадотрила к средней кратности стула при диарее в группе плацебо составило 0,63 (95% ДИ 0,47–0,85; р<0,001). Результаты были очень похожими для младенцев (<1 года) (ОР 2,01; 95% ДИ 1,71–2,36; р<0,001) и детей преддошкольного возраста (>1 года) (ОР 2,16; 95% ДИ 1,83–2,57; р<0,001). Для стационарных пациентов (n=637) отношение средней массы стула в группе применения рацекадотрила к средней массе стула в группе приема плацебо составило 0,59 (95% ДИ 0,51–0,74; р<0,001). Для амбулаторных пациентов (n=695) отношение средней кратности стула при диарее в группе приема рацекадотрила к средней кратности стула при диарее в группе плацебо составило 0,63 (95% ДИ 0,47–0,85; р<0,001).
Фармакокинетика
Всасывание. Рацекадотрил быстро всасывается после приема внутрь. Время до начала подавления энкефалиназ в плазме крови — 30 мин.
Биодоступность рацекадотрила не изменяется в результате приема пищи, но достижение максимальной активности задерживается примерно на 1,5 ч.
Распределение. После перорального введения дозы меченого ¹⁴С рацекадотрила измеренная концентрация радиоактивного изотопа углерода в плазме крови была намного выше, чем в клетках крови, и в 3 раза выше, чем во всем объеме крови. Следовательно, препарат в значительной мере не связывается с клетками крови. Распределение радиоактивного изотопа углерода в другие ткани организма умеренное, о чем свидетельствует показатель среднего воображаемого объема распределения в плазме крови — 66,4 кг. 90% активного метаболита рацекадотрила — тиорфана ((RS)-N-(1-оксо-2-(меркаптометил)-3-фенилпропил)глицина) — связывается с белками плазмы крови, преимущественно с альбумином.
Фармакокинетические свойства рацекадотрила не изменяются при повторном приеме или при применении у пациентов пожилого возраста.
Продолжительность и степень воздействия рацекадотрила зависят от дозы.
У детей время до пикового подавления энкефалиназ в плазме крови составляет около 2 ч и соответствует подавлению на 90% при приеме дозы 1,5 мг/кг массы тела. У взрослых время до пикового подавления энкефалиназ в плазме крови составляет приблизительно 2 ч и соответствует подавлению на 75% при приеме дозы 100 мг.
Продолжительность подавления энкефалиназ в плазме крови составляет около 8 ч.
Метаболизм. Биологический T_½ рацекадотрила, учитывая степень подавления энкефалиназ в плазме крови, составляет около 3 ч.
Рацекадотрил быстро гидролизуется до тиорфана, активного метаболита, который, в свою очередь, превращается в неактивные метаболиты.
Повторное применение рацекадотрила не приводит к накоплению соединения в организме.
Данные in vitro свидетельствуют о том, что рацекадотрил/тиорфан и 4 основные неактивные метаболиты ингибируют основные ферментные изоформы CYP 3A4, 2D6, 2C9, 1A2 и 2C19 в клинически значимой степени.
Данные in vitro свидетельствуют о том, что рацекадотрил/тиорфан и 4 основные неактивные метаболиты не стимулируют ферментные изоформы CYP (3A класса, 2A6, 2B6, 2C9/2C19, 1A класса, 2E1) и конъюгирующие УДФ-глюкуронилтрансферазу ферменты до клинически значимой степени.
Рацекадотрил не влияет на связывание с белками действующих веществ, у которых эта связь сильная, таких как толбутамид, варфарин, нифлумовая кислота, дигоксин или фенитоин.
У пациентов с печеночной недостаточностью (цирроз, степень В по классификации Чайлда — Пью) профиль кинетики активного метаболита рацекадотрила отмечался показателями T_max и T_½ , подобными таковым у здоровых добровольцев, но меньшими значениями C_max (-65%) и AUC (-29%).
У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина 11–39 мл/мин) профиль кинетики активного метаболита рацекадотрила отмечался более низкими значениями C_max (-49%) и более высокими AUC (+16%) и T_½, чем у здоровых добровольцев (клиренс креатинина >70 мл/мин).
У детей фармакокинетические показатели подобны показателям у взрослых, C_max достигается через 2,5 ч после приема. Не наблюдается накопления после многократных приемов каждые 8 ч в течение 7 дней.
Выведение. Рацекадотрил выводится в форме как активных, так и неактивных метаболитов. Препарат выделяется преимущественно почками, в значительно меньшей степени — с калом. Выведение легкими незначительно.

Аналоги Гидрасек