Сибри Бризхайлер порошок для ингаляций, капсулы твердые 50 мкг блистер с ингалятором №12

Гликопирроний - 50 мкг

фармакодинамика. Механизм действия. Сибри Бризхайлер является антагонистом мускариновых рецепторов (антихолинергическое действие) длительного действия, применяется в виде ингаляции 1 раз в сутки как поддерживающая бронхолитическая терапия при ХОБЛ. Парасимпатические нервы являются основным бронхоконстрикторным невральным путем в дыхательных путях, а холинергический тонус — ключевым обратимым компонентом обструкции дыхательных путей при ХОБЛ. Сибри Бризхайлер блокирует бронхоконстрикторное действие ацетилхолина на клетки гладких мышц дыхательных путей, тем самым расширяя дыхательные пути. Из 5 известных подтипов мускариновых рецепторов (М_1–5) только подтипы М_1–3 выполняют определенную физиологическую функцию в легких человека. Гликопиррония бромид является антагонистом мускариновых рецепторов с высоким сродством к этим трем подтипам рецепторов. Он продемонстрировал примерно 4–5-кратную селективность к М₃- и М₁-рецепторам человека по сравнению с М₂-рецепторами человека в исследованиях конкурентного связывания. Он имеет быстрое начало действия, о чем свидетельствуют кинетические параметры ассоциации/диссоциации препарата с отмеченными рецепторами, и начало действия после ингаляции препарата в клинических исследованиях.
Продолжительное действие препарата может быть частично связано с устойчивой концентрацией действующего вещества в легких, о чем свидетельствует пролонгированный конечный Т_½ гликопиррония после ингаляции через ингалятор Сибри Бризхайлер, в отличие от Т_½ соединения после в/в введения. Фармакокинетические показатели в легких крыс после ингаляции гликопиррония бромида являются еще одним доказательством этого.
Фармакокинетика. Всасывание. После пероральной ингаляции с использованием ингалятора Сибри Бризхайлер гликопирроний быстро всасывался и достигал С_max в плазме крови на 5-й минуте после применения дозы препарата.
Абсолютная биодоступность гликопиррония, который вдыхался через ингалятор Сибри Бризхайлер, составляла около 40%. Около 90% системной экспозиции после ингаляции препарата происходит благодаря всасыванию в легких и 10% — путем всасывания в ЖКТ. Абсолютная биодоступность гликопиррония при пероральном применении составляла около 5%.
После многократных ингаляций при применении препарата 1 раз в сутки у больных ХОБЛ фармакокинетическое равновесное состояние гликопиррония достигалось в течение 1 нед после начала лечения. Средняя С_max и минимальная концентрация гликопиррония в плазме крови в равновесном состоянии при применении препарата в дозе 50 мкг 1 раз в сутки составляла 166 пг/мл и 8 пкг/мл соответственно. При применении препарата 1 раз в сутки в дозах 100 и 200 мкг экспозиция гликопиррония в стационарном состоянии (AUC в течение дозирования) была примерно в 1,4–1,7 раза выше, чем после применения первой дозы препарата. Данные по выведению препарата с мочой, полученные в стационарном состоянии, по сравнению с данными при применении первой дозы препарата позволяют предположить, что системное накопление не зависит от диапазона доз 25–200 мкг.
Распределение. После в/в применения препарата объем распределения гликопиррония в стационарном состоянии составил 83 л, а объем распределения в терминальной фазе — 376 л. Кажущийся объем распределения в терминальной фазе после ингаляции препарата составлял 7310 л, что указывает на очень медленное выведение препарата из организма после ингаляции. In vitro гликопирроний связывался с белками плазмы крови человека на 38–41% при применении препарата в концентрациях 1–10 нг/мл. Эти концентрации были по крайней мере в 6 раз выше, чем средние максимальные уровни в стационарном состоянии, которые достигались в плазме крови при применении препарата в дозе 50 мкг 1 раз в сутки.
Биотрансформация. В исследованиях метаболизма in vitro отмечали подобные метаболические пути для гликопиррония бромида у животных и людей. Не выявлено специфического для человека метаболита. Отмечали реакции гидроксилирования, приводящие к появлению различных моно- и бис-гидроксилированных метаболитов, реакции прямого гидролиза, приводящие к образованию производных карбоновых кислот (М9).
В исследованиях in vitro показано, что несколько изоферментов системы CYP способствуют окислительной биотрансформации гликопиррония. Гидролиз до образования М9, вероятно, катализируется представителями семейства холинэстераз.
После ингаляции системная экспозиция М9 имела в среднем те же значения величин, что и экспозиция исходного препарата. Поскольку в ходе исследований in vitro не выявлено метаболизма в легких, а компонент М9 имел небольшое значение в кровообращении (около 4% C_max и AUC исходного препарата) после в/в введения препарата, то предполагается, что М9 формируется из части дозы препарата, которую проглотили во время пероральной ингаляции гликопиррония бромида путем пресистемного гидролиза и/или метаболизма первого прохождения. После ингаляции, а также после в/в введения препарата только минимальные количества М9 определяли в моче (≤0,5% дозы). Глюкуронидные и/или сульфатные конъюгаты гликопиррония выявлены в моче человека после повторных ингаляций, составлявших около 3% дозы препарата.
Исследования ингибирования in vitro показали, что гликопиррония бромид не имеет соответствующего потенциала для ингибирования CYP 1A2, CYP 2A6, CYP 2C8, CYP 2C9, CYP 2C19, CYP 2D6, CYP 2E1 или CYP 3A4/5, эффлюкс-транспортеров MDR1, MRP2 или MXR и транспортеров поглощения ОСТ1 или ОСТ2. В исследованиях индукции ферментов in vitro гликопиррония бромид не выявил клинически значимой индукции относительно любого из ферментов цитохрома Р450, которые исследовали, или UGT1Al и транспортеров MDR1 и MRP2.
Выведение. После в/в введения ³Н-меченного гликопиррония бромида у людей среднее выведение радиоактивности с мочой в течение 48 ч составило 85% от дозы. Еще 5% дозы выявлено в желчи. Таким образом баланс был практически полный. Выделение почками исходного препарата составляет около 60–70% общего клиренса системно доступного гликопиррония, в то время как внепочечный клиренс составляет около 30–40%. Выведение с желчью способствует внепочечному выведению, но большая часть внепочечного выведения, как считается, связана с метаболизмом. После ингаляции однократной и повторных доз гликопиррония при применении препарата 1 раз в сутки в диапазоне доз 50–200 мкг у здоровых добровольцев и пациентов с ХОБЛ средний почечный клиренс гликопиррония после ингаляции находился в диапазоне 17,4–24,4 л/ч. Активная канальцевая секреция способствует выделению гликопиррония почками. До 20% дозы определяют в моче в виде исходного препарата.
Концентрация гликопиррония в плазме крови снижалась в несколько фаз. Средний окончательный Т_½ был гораздо длиннее после ингаляции (33–57 ч), чем после в/в (6,2 ч) и перорального (2,8 ч) применения препарата. Выведение исходного соединения предусматривает длительное всасывание в легких и/или перенесение гликопиррония в системный кровоток в течение 24 ч и более после ингаляции.
Линейность/нелинейность. У пациентов с ХОБЛ как системная экспозиция, так и общее выведение с мочой гликопиррония при показателях фармакокинетики в равновесном состоянии увеличивались примерно пропорционально дозе в диапазоне доз 50–200 мкг.
Особые популяции. Популяционный фармакокинетический анализ данных у пациентов с ХОБЛ определил массу тела и возраст пациентов как факторы, способствующие изменчивости системной экспозиции между пациентами. Сибри Бризхайлер в дозе 50 мкг 1 раз в сутки можно с уверенностью применять у пациентов всех возрастных групп и групп, в которых они распределены по массе тела.
Пол, курение и исходные уровни ОФВ1 не оказывали видимого влияния на системную экспозицию.
Не выявлено серьезных различий в общей системной экспозиции (AUC) между выходцами из Японии и лицами европеоидной расы после ингаляции гликопиррония бромида. Для других национальностей или рас фармакокинетические данные недостаточны.
Пациенты с нарушением функции печени. Клинические исследования не проводили с участием пациентов с нарушением функции печени. Гликопирроний из системного кровотока выводится преимущественно путем почечной экскреции. Нарушение печеночного метаболизма, вероятно, не приведет к клинически значимому увеличению системной экспозиции.
Пациенты с нарушением функции почек. Нарушение функции почек влияет на системную экспозицию гликопиррония бромида. Умеренное среднее увеличение общей системной экспозиции (AUC_last) до 1,4 раза отмечалось у пациентов с нарушением функции почек легкой и умеренной степени и до 2,2 раза у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени и болезнью почек в терминальной стадии. С помощью популяционного фармакокинетического анализа был сделан вывод, что пациенты с ХОБЛ с нарушением функции почек легкой и средней степени (скорость клубочковой фильтрации ≥30 мл/мин/1,73 м²) могут применять Сибри Бризхайлер в рекомендованной дозе.
Доклинические данные по безопасности. Доклинические данные не выявили какой-либо особой опасности для человека на основании традиционных исследований фармакологии безопасности, токсичности повторных доз, генотоксичности, канцерогенного потенциала, токсичности по репродуктивной функции и развитию.

поддерживающая бронходилатирующая терапия для уменьшения выраженности симптомов у пациентов с ХОБЛ.

дозировка. Рекомендуемая доза — ингаляция содержимого одной капсулы 50 мкг с помощью ингалятора Сибри Бризхайлер 1 раз в сутки.
Сибри Бризхайлер рекомендуется применять 1 раз в сутки в одно и то же время каждый день. Если прием дозы пропущен, следующую дозу следует принять как можно скорее. Пациенты должны знать, что нельзя принимать более одной дозы в сутки.
Нарушение функции почек. Пациенты с нарушением функции почек легкой и умеренной степени тяжести могут применять Сибри Бризхайлер в рекомендованной дозе. Пациентам с тяжелым нарушением функции почек или с заболеванием почек в терминальной стадии, требующим проведения диализа, Сибри Бризхайлер следует применять, только если ожидаемая польза превышает потенциальный риск.
Нарушение функции печени. Специальных исследований с участием пациентов с нарушением функции печени не проводили. Сибри Бризхайлер выводится из организма преимущественно путем почечной экскреции, следовательно, у пациентов с нарушением функции печени значительного увеличения экспозиции не ожидается.
Пациенты пожилого возраста. Пациенты пожилого возраста (старше 75 лет) могут применять Сибри Бризхайлер в рекомендованной дозе.
Способ применения. Только для ингаляционного применения. Капсулы Сибри Бризхайлер следует применять только с помощью ингалятора Сибри Бризхайлер.
Капсулы не глотать.
Пациенты должны быть проинструктированы относительно правильного применения препарата.
Следует уточнить у пациентов, у которых нет улучшения дыхания, не глотают ли они препарат вместо того, чтобы вдыхать его.
Как применять ингалятор. Снять колпачок. Открыть ингалятор: прочно удерживать основу ингалятора и наклонить мундштук. Ингалятор открыт.
Подготовить капсулу: отделить один блистер от блистерной упаковки, оторвав его по линии перфорации. Взять один блистер и снять защитную подложку для того, чтобы открыть капсулу.
Вынуть капсулу: капсулы следует всегда хранить в блистере и вынимать только перед применением. Сухими руками вынуть капсулу из блистера. Капсулу не глотать.
Вставить капсулу: поместить капсулу в камеру для капсулы. Никогда не размещать капсулу непосредственно в мундштуке.
Закрыть ингалятор: закрыть ингалятор до щелчка.
Проколоть капсулу: держать ингалятор в вертикальном положении так, чтобы мундштук был направлен вверх. Проколоть капсулу путем одновременного сильного нажатия на обе боковые кнопки. Сделать это только один раз. В момент, когда капсула проколется, должен быть слышен щелчок.
Полностью отпустить боковые кнопки.
Выдохнуть: прежде чем поместить мундштук в рот, сделать полный выдох. Не дуть в мундштук.
Вдохнуть препарат: для того, чтобы лекарственное средство попало глубоко в дыхательные пути, необходимо правильно держать ингалятор. Боковые кнопки должны быть расположены перед Вами слева и справа. Не сжимать боковые кнопки. Поместить мундштук в рот и плотно сжать губы вокруг него. Сделать быстрый, но равномерный вдох так глубоко, как только возможно. Не нажимать на боковые кнопки.
Примечание: при вдыхании через ингалятор капсула вращается в камере, и Вы должны услышать жужжание. Вы почувствуете сладкий аромат, как только лекарственное средство начнет попадать в легкие.
Если жужжания не слышно, капсулу может заклинить в камере. Если это случится, открыть ингалятор и осторожно высвободить капсулу, постукивая по основе ингалятора. Не нажимать на боковые кнопки. Опять вдохнуть лекарство.
Задержать дыхание: после того, как вдохнули лекарство: задержать дыхание минимум на 5–10 с или насколько возможно, не чувствуя дискомфорта, одновременно вынимая ингалятор изо рта. Затем сделать выдох.
Открыть ингалятор и проверить капсулу на остатки порошка. Если в капсуле остался порошок: закрыть ингалятор. Повторить вдыхание препарата.
Большинство людей могут опорожнить капсулу одним или двумя вдохами.
Дополнительная информация. Некоторые пациенты могут иногда непродолжительное время кашлять сразу после вдыхания препарата. Если такое случилось, волноваться не стоит. Если капсула пуста, получено достаточное количество лекарственного средства.
После завершения приема суточной дозы Сибри Бризхайлер снова открыть мундштук и удалить пустую капсулу, наклоняя камеру, чтобы капсула выпала. Пустую капсулу выбросить в бытовые отходы. Закрыть ингалятор и вставить на место колпачок.
Не хранить капсулы в ингаляторе Сибри Бризхайлер.

повышенная чувствительность к действующему веществу, лактозе или любому из вспомогательных веществ.

резюме профиля безопасности. Наиболее распространенным побочным явлением вследствие антихолинергического действия препарата была сухость во рту (2,2%). Большинство сообщений указывает на то, что сухость во рту, вероятно, связана с применением лекарственного средства, имела легкую степень тяжести и не была серьезной.
Профиль безопасности также характеризуется другими симптомами, связанными с антихолинергическим эффектом препарата, включая симптомы со стороны ЖКТ и признаки задержки мочи, которые отмечали нечасто. Нежелательные реакции на препарат, связанные с местной непереносимостью, включали раздражение в горле, назофарингит, ринит и синусит.
Сибри Бризхайлер в рекомендованной дозе лишен влияния на АД или ЧСС.
Резюме нежелательных реакций на препарат, выявленных в ходе клинических исследований. Нежелательные реакции на препарат, о которых сообщалось, перечислены по классам систем органов MedDRA. В каждом классе системы органов побочные реакции на препарат классифицированы по частоте; реакции, выявленные наиболее часто, перечислены первыми. Внутри каждой группы частоты нежелательные реакции на препарат представлены в порядке убывания серьезности. Кроме того, соответствующие категории частоты для каждой нежелательной реакции на препарат указаны с использованием следующих условных обозначений (CIOMS III): очень часто (≥1/10); часто (от ≥1/100 до <1/10); нечасто (от ≥1/1000 до <1/100).
Инфекции и инвазии: часто — назофарингит; нечасто — ринит, цистит.
Со стороны иммунной системы: нечасто — гиперчувствительность, ангионевротический отек.
Со стороны метаболизма и питания: нечасто — гипергликемия.
Со стороны психики: часто — бессонница.
Со стороны нервной системы: часто — головная боль; нечасто — гипестезия.
Со стороны сердца: нечасто — фибрилляция предсердий, ускоренное сердцебиение.
Со стороны дыхательной системы: нечасто — заложенность носа, продуктивный кашель, раздражение горла, носовое кровотечение.
Со стороны пищеварительного тракта: часто — сухость во рту, гастроэнтерит; нечасто — диспепсия, кариес зубов.
Со стороны кожи и подкожной ткани: нечасто — сыпь.
Со стороны костно-мышечной и соединительной ткани: нечасто — боль в конечностях, скелетно-мышечная боль в груди.
Со стороны почек и мочевыделительной системы: часто — инфекция мочеполовой системы; нечасто — дизурия, задержка мочи.
Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: нечасто — доброкачественная гиперплазия предстательной железы.
Общие нарушения: нечасто — утомляемость, астения.
Описание отдельных нежелательных реакций на препарат. Большинство сообщений указывают на то, что сухость во рту, вероятно, связана с применением лекарственного средства, имела легкую степень тяжести и не была серьезной. Высыпания отмечали нечасто и обычно были легкой степени.
Отдельные популяции. У пациентов в возрасте старше 75 лет частота инфекций мочевыводящих путей и головной боли была выше в группе применения препарата Сибри Бризхайлер, чем в группе плацебо, а именно 3,0% по сравнению с 1,5 и 2,3% по сравнению с 0% соответственно.

не предназначен для применения при острых состояниях. Сибри Бризхайлер назначают 1 раз в сутки для долгосрочной поддерживающей терапии. Препарат не предназначен для начального лечения острых эпизодов бронхоспазма, то есть как неотложная терапия.
Гиперчувствительность. На фоне применения препарата зарегистрированы случаи развития реакций гиперчувствительности немедленного типа. Если есть признаки развития аллергической реакции, в частности ангионевротический отек (в том числе затруднение дыхания или глотания, отек языка, губ и лица), крапивница или сыпь на коже, следует немедленно прекратить применение Сибри Бризхайлер и назначить заместительную терапию.
Парадоксальный бронхоспазм. Как и при применении другой ингаляционной терапии, препарат Сибри Бризхайлер может привести к развитию парадоксального бронхоспазма, который может быть опасным для жизни. При его возникновении применение препарата Сибри Бризхайлер необходимо немедленно прекратить и начать альтернативную терапию.
Антихолинергический эффект. Как и другие антихолинергические лекарственные средства, Сибри Бризхайлер следует применять с осторожностью у пациентов с закрытоугольной глаукомой или задержкой мочи. Пациенты должны быть проинформированы о признаках и симптомах острой закрытоугольной глаукомы и необходимости отмены препарата Сибри Бризхайлер, а также о необходимости немедленно связаться с врачом в случае появления любого из этих признаков или симптомов.
Пациенты с нарушением функции почек тяжелой степени. Пациентам с нарушением функции почек тяжелой степени (СКФ <30 мл/мин/1,73 м²), включая пациентов с заболеванием почек в терминальной стадии, требующих проведения диализа, Сибри Бризхайлер следует применять только если ожидаемая польза превышает потенциальный риск. Таких пациентов следует внимательно наблюдать на предмет развития возможных нежелательных реакций на препарат.
Вспомогательные вещества. Пациенты с редкими наследственными проблемами непереносимости галактозы, дефицитом лактазы или глюкозо-галактозной мальабсорбцией не должны применять данный препарат.
Применение в период беременности и кормления грудью. Беременность. Данные о применении препарата Сибри Бризхайлер у беременных отсутствуют. Опыты на животных не выявили прямого или опосредованного неблагоприятного действия препарата, учитывая репродуктивную токсичность. Препарат Сибри Бризхайлер следует применять в период беременности только в случаях, если ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.
Кормление грудью. Неизвестно, экскретируется ли гликопиррония бромид в грудное молоко человека. Однако гликопиррония бромид (в том числе его метаболиты) выделялся в молоко лактирующих крыс. Вопрос о применении препарата Сибри Бризхайлер в период кормления грудью следует рассматривать только в том случае, если ожидаемая польза для матери превышает любой риск для ребенка.
Фертильность. Исследования репродуктивной функции и другие данные, полученные в результате опытов на животных, не вызывают обеспокоенности относительно фертильности как мужчин, так и женщин.
Дети. Препарат не предназначен для применения у детей.
Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами. Сибри Бризхайлер может влиять на способность управлять транспортными средствами или работать с механизмами, поэтому при применении препарата рекомендуется воздержаться от управления транспортными средствами и выполнения других работ, требующих концентрации внимания.

одновременное применение препарата Сибри Бризхайлер и индакатерола (агониста β₂-адренергических рецепторов) в форме пероральной ингаляции, когда оба действующих вещества находятся в стационарном состоянии, не влияет на фармакокинетику каждого из лекарственных средств.
В ходе клинического исследования с участием здоровых добровольцев циметидин (ингибитор системы транспорта органических катионов), который, как считается, способствует почечной экскреции гликопиррония, увеличивал общую экспозицию гликопиррония на 22% и снижал почечный клиренс на 23%. На основании величин этих изменений при одновременном применении Сибри Бризхайлер с циметидином или другими ингибиторами системы транспорта органических катионов клинически значимого лекарственного взаимодействия не ожидается.
В исследованиях in vitro показано, что Сибри Бризхайлер вряд ли тормозит или индуцирует метаболизм других лекарственных средств или другие процессы с участием транспортеров. Метаболизм, в котором принимают участие многочисленные ферменты, играет второстепенную роль в выведении гликопиррония. Торможение или индукция метаболизма гликопиррония вряд ли приводят к соответствующему изменению в системной экспозиции для действующего вещества.
Одновременное применение препарата Сибри Бризхайлер с ингаляционными лекарственными средствами с антихолинергическим действием не изучено, поэтому, как и для других антихолинергических препаратов, не рекомендуется.

высокие дозы гликопиррония могут привести к антихолинергическим признакам и симптомам, для которых может быть назначена симптоматическая терапия.
Острая интоксикация в результате случайного перорального применения капсул препарата Сибри Бризхайлер маловероятна из-за низкой биодоступности при приеме внутрь (около 5%).
C_max препарата в плазме крови и общая системная экспозиция после введения 150 мкг гликопиррония бромида (эквивалентно 120 мкг гликопиррония) у здоровых добровольцев были примерно в 50 и 6 раз соответственно выше, чем C_max препарата в плазме крови и общая экспозиция в равновесном состоянии, которые достигались при применении рекомендуемой дозы (50 мкг 1 раз в сутки) препарата Сибри Бризхайлер и хорошо переносились.

при температуре не выше 25 °С в оригинальной упаковке для защиты от влаги.