Реддитукс концентрат для раствора для инфузий 500 мг флакон 50 мл №1
действующее вещество: ритуксимаб;
1 мл концентрата для приготовления раствора для инфузий 10 мг ритуксимаба;
вспомогательные вещества: натрия цитрат, полисорбат 80, натрия хлорид, вода для инъекций.
Концентрат для приготовления раствора для инфузий.
Основные физико-химические свойства: от прозрачного до оплесцирующего (не более эталонного стандарта III), от бесцветного до желтоватого (не более эталонного стандарта Y5) раствор, практически не содержит видимых частиц.
Антинеопластические средства. Ритуксимаб. Моноклональные антитела.
Код АТС L01X C02.
Фармакодинамика.
Ритуксимаб — генно-инженерное химерное моноклональное антитело мыши/человека, которое представляет собой гликозилированный иммуноглобулин с последовательностями из постоянного домена IgG1 человека и легких и тяжелых цепей переменных доменов мыши. Антитела вырабатываются культурой суспензии клеток млекопитающих (яичниками китайского хомяка) и очищаются с помощью аффинной хроматографии и ионообмена с применением особых процедур инактивации и удаления вирусов. Реддитукс специфически связывается с трансмембранным антигеном CD20, негликозилированным фосфопротеином, расположенным на пре-В-лимфоцитах и зрелых В-лимфоцитах. Этот антиген экспрессируется более чем в 95% случаев при В-клеточных неходжкинских лимфомах. CD20 расположен на нормальных и злокачественных В-клетках, но отсутствует на стволовых гемопоэтических клетках, про-В-клетках, здоровых плазматических клетках и здоровых клетках других тканей. После связывания с антителом CD20 не интернализируется и не удаляется из клеточной мембраны в межклеточную среду. CD20 не циркулирует в плазме в виде свободного антигена и поэтому не конкурирует за связывание с антителами.
Домен Fab ритуксимаба связывается с антигеном CD20 на В-лимфоцитах, а домен Fc инициирует иммунологические реакции, которые приводят к лизису В-клеток. Возможные механизмы эффектор-опосредованного клеточного лизиса включают комплементзависимую цитотоксичность вследствие C1q связывания, антителозависимую клеточную цитотоксичность, опосредованную одним или несколькими рецепторами Fcg на поверхности гранулоцитов, макрофагов и НК-клеток. Также было показано, что связывание ритуксимаба с антигеном CD20 на В-лимфоцитах индуцирует гибель клеток вследствие апоптоза. Число В-клеток в периферической крови после первого введения препарата снижается до уровня ниже нормы. У пациентов, которых лечили по поводу злокачественных заболеваний крови, через 6 месяцев количество В-клеток начинает восстанавливаться, возвращаясь к норме в течение 12 месяцев после завершения терапии, однако у некоторых пациентов продолжительность периода восстановления количества В-клеток может быть длиннее (в среднем 23 месяца после индукционной терапии).
У пациентов с ревматоидным артритом продолжительность снижения количества В-клеток варьирует, большинству пациентов последующую терапию назначают до полного восстановления их количества. Антихимерные антитела обнаружены у 1,1% обследованных больных с неходжкинской лимфомой и у 10% больных с ревматоидным артритом.
Фармакокинетика.
Неходжкинская лимфома
По данным популяционного фармакокинетического анализа в группе пациентов с неходжкинской лимфомой при однократном или многократном введении ритуксимаба в качестве монотерапии или в комбинации с химиотерапией по схеме лечения СНОР (с циклофосфамидом, доксорубицином, винкристином, преднизолоном) применяемые дозы ритуксимаба составляли от 100 до 500 мг/м2 поверхности тела, неспецифический клиренс (CL1), специфический клиренс (CL2) (вероятно, связаны с В-клетками или опухолевой нагрузкой) и центральный объем распределения (V1) составляли 0,14 л/сутки, 0,59 л/сутки и 2,7 л соответственно. Медиана терминального периода полувыведения ритуксимаба составила 22 дня (от 6,1 до 52 дней). Начальный уровень CD19-позитивных клеток и размер опухолевого очага влияют на вариабельность CL2 ритуксимаб у пациентов, получавших лечение в дозе 375 мг/м2, введенной внутривенно 1 раз в неделю в течение 4 недель. Показатель CL2 был выше у пациентов с более высоким уровнем CD19-позитивных клеток или большим размером опухолевого очага. Однако индивидуальная вариабельность CL2 сохранялась и после коррекции размера опухолевого очага и уровня CD19-позитивных клеток. Изменения показателя V1 зависят от величины площади поверхности тела (1,53–2,32 м2) и от химиотерапии по схеме СНОР. Такая вариабельность V1 (27,1% и 19,0%) за счет колебания поверхности тела и одновременной терапии по схеме лечения СНОР соответственно была незначительной. Влияние возраста, пола и общего состояния по ВОЗ на фармакокинетику ритуксимаба не отмечалось. Нет оснований ожидать существенного уменьшения фармакокинетических показателей ритуксимаба в результате коррекции его дозы с учетом любой из исследованных ковариат.
Ритуксимаб, введен в виде внутривенной инфузии в дозе 375 мг/м2 с недельными интервалами (всего 4 дозы) 203 пациентам с неходжкинской лимфомой, ранее не получавшим лечения ритуксимабом, предопределял среднюю Cmax 486 мкг/мл (диапазон от 77,5 до 996,6 мкг/мл) после четвертой инфузии. Ритуксимаб был обнаружен в сыворотке крови пациентов через 3–6 месяцев после завершения последнего курса лечения.
При введении ритуксимаба в дозе 375 мг/м2 в виде внутривенной инфузии с недельными интервалами (всего 8 доз) 37 пациентам с неходжкинской лимфомой средняя Cmax возрастала с каждой последующей инфузией, изменяясь из среднего значения 243 мкг/мл (диапазон от 16 до 582 мкг/мл) после первой инфузии до 550 мкг/мл (диапазон от 171 до 1177 мкг/мл) после восьмой инфузии.
Фармакокинетический профиль ритуксимаба (6 инфузий 375 мг/м2 поверхности тела) в сочетании с 6 циклами химиотерапии по схеме СНОР был практически таким же, как и при монотерапии.
Неходжкинские лимфомы (NHL).
Рецидивирующие или резистентные к химиотерапии В-клеточные, CD20-позитивные неходжкинские лимфомы низкой степени злокачественности или фолликулярные; CD20-положительные диффузные В-крупноклеточные неходжкинские лимфомы, в комбинации с химиотерапией по схеме СНОР.
Фолликулярные лимфомы III-IV стадии, которые устойчивы к химиотерапии или имеют рецидив после химиотерапии.
Раньше не леченные фолликулярные лимфомы III-IV стадии в комбинации с CVP-химиотерапией.
Поддерживающая терапия рецидивной/резистентной фолликулярной лимфомы, которая реагирует на индукционную терапию с химиотерапией с/без ритуксимаба.
Гиперчувствительность к активной субстанции или к вспомогательному веществу, или к мышиным белкам. Активные тяжелые инфекции; выраженный иммунодефицит.
Данных о взаимодействии Реддитукса с другими лекарственными средствами нет. У больных, имеющих антитела к белкам мыши или другие антихимерные антитела (HAMA/HACA), могут появиться реакции гиперчувствительности или аллергические реакции при введении других диагностических или терапевтических моноклональных антител. Переносимость одновременного или последовательного применения ритуксимаба и препаратов, которые могут уменьшить количество здоровых В-клеток (кроме схем СНОР или CVP) не установлена.
Одновременное применение метотрексата не влияет на фармакокинетику Реддитукса у больных с ревматоидным артритом.
Введение ритуксимаба нужно проводить под строгим наблюдением опытного врача в помещении, где имеются средства для оказания неотложной помощи немедленной реанимации.
Применение ритуксимаба может быть ассоциировано с повышенным риском развития прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ). Пациентов следует регулярно контролировать относительно появления каких-либо новых или ухудшение имеющихся неврологических симптомов, что может свидетельствовать о ПМЛ. Если подозревается ПМЛ, дальнейшее применение ритуксимаба нужно приостановить, пока ПМЛ не будут исключены. Врач должен оценить состояние пациента, чтобы определить, являются ли выявленные симптомы признаком неврологической дисфункции и свидетельствуют ли эти симптомы о ПМЛ. Следует рассмотреть консультацию невропатолога как клинически показанную.
Если есть какие-либо сомнения, следует рассмотреть необходимость дальнейшего обследования, включая МРТ-сканирование, желательно с использованием контраста, анализ спинномозговой жидкости на ДНК вируса Джона Канингема (JC) и повторное неврологическое обследование. Врач должен быть особенно внимательным к симптомам ПМЛ, которые пациент может не заметить (например, когнитивные, неврологические или психические симптомы). Пациентам также следует посоветовать информировать близких и родных о своем лечении, поскольку они могут заметить симптомы, о которых пациент не знает. Если у пациента развивается ПМЛ, применение ритуксимаба нужно окончательно прекратить. После восстановления иммунной системы у пациентов с ПМЛ, страдающих иммунодефицитом, наблюдается стабилизация или улучшение показателей. На сегодня неизвестно, раннее выявление ПМЛ и прекращения терапии ритуксимабом могут вызвать подобную стабилизацию или улучшение показателей.
Неходжкинская лимфома.
Инфузионные реакции.
Применение препарата ассоциировано с инфузионными реакциями, что может быть связано с высвобождением цитокинов и/или других химических медиаторов. Синдром высвобождения цитокинов может клинически не отличаться от острых реакций гиперчувствительности.
Этот спектр реакций, среди которых синдром высвобождения цитокинов, синдром лизиса опухоли, анафилактические реакции и реакции гиперчувствительности, описано ниже. В течение постмаркетингового периода были зарегистрированы случаи тяжелых инфузионных реакций с летальным исходом при введении ритуксимаба, которые возникали через 30 минут — 2 часа после начала первой инфузии препарата. Они характеризовались проявлениями со стороны легких, и в некоторых случаях быстрый лизис опухоли и признаки синдрома лизиса опухоли наблюдались в дополнение к лихорадке, ознобу, окоченелости, гипотензии, крапивнице, ангионевротическому отеку и другим симптомам (см. раздел «Побочные реакции»).
Для тяжелого синдрома высвобождения цитокинов характерна выраженная одышка, которая нередко сопровождается бронхоспазмом и гипоксией, дополнительно к лихорадке, ознобу, дрожи, крапивнице и ангионевротическому отеку. Этот синдром может ассоциироваться с некоторыми признаками синдрома лизиса опухоли, такими как гиперурикемия, гиперкалиемия, гипокальциемия, гиперфосфатемия, острая почечная недостаточность, повышение уровня лактатдегидрогеназы (ЛДГ), и также может ассоциироваться с острой дыхательной недостаточностью и смертью. Острая дыхательная недостаточность может сопровождаться такими явлениями, как интерстициальная инфильтрация или отек легких, выявляемые с помощью рентгенографии грудной клетки. Часто синдром проявляется в течение одного или двух часов после начала первой инфузии. Пациенты с дыхательной недостаточностью в анамнезе или с опухолевой инфильтрацией легких имеют более высокий риск неблагоприятного исхода, поэтому их лечение требует повышенной осторожности. При развитии тяжелой синдрома высвобождения цитокинов следует немедленно прекратить введение препарата (см. раздел «Способ применения и дозы») и применить интенсивное симптоматическое лечение. Поскольку после первоначального уменьшения клинических симптомов возможно их усиление, такие пациенты нуждаются в тщательном наблюдении, пока не будет купирован или исключен синдром лизиса опухоли и легочную инфильтрацию. Дальнейшее лечение пациентов после полного исчезновения симптомов редко приводило к повторному развитию тяжелого синдрома высвобождения цитокинов.
Лечение пациентов с высокой опухолевой массой или с большим количеством (≥25×109/л) циркулирующих злокачественных клеток (например пациентов с хроническим лимфолейкозом), которые имеют повышенный риск возникновения особо тяжелого синдрома высвобождения цитокинов, следует проводить с исключительной осторожностью. Такие пациенты нуждаются в особенно тщательном наблюдении в течение всей первой инфузии. Если во время первого цикла или любого из следующих циклов у таких пациентов количество лимфоцитов остается >25×109/л, необходимо рассмотреть возможность уменьшения скорости инфузии для первой инфузии или разделить введение препарата на два дня.
Инфузионные побочные реакции всех типов наблюдались у 77% пациентов, получавших лечение ритуксимабом (включая синдром высвобождения цитокинов, который сопровождался артериальной гипотензией и бронхоспазмом у 10% пациентов) (см. раздел «Побочные реакции»).
Эти симптомы обычно обратимы при прерывании инфузии препарата и при применении жаропонижающих, антигистаминных препаратов и в отдельных случаях — кислорода, введения физиологического раствора или бронходилататоров, а также глюкокортикоидов, если необходимо. Тяжелые реакции описаны выше.
Сообщалось про анафилактическую и другие реакции гиперчувствительности после введения пациентам средств белковой природы. В отличие от синдрома высвобождения цитокинов, истинные реакции гиперчувствительности обычно развиваются в течение нескольких минут после начала инфузии. Лекарственные средства для лечения аллергических реакций, например адреналин, антигистаминные препараты и глюкокортикоиды, должны быть наготове для немедленного применения в случае возникновения аллергической реакции на фоне введения препарата. Клинические проявления анафилаксии могут быть подобными клиническим проявлениям синдрома высвобождения цитокинов. Про реакции гиперчувствительности сообщалось реже, чем про реакции, связанные с высвобождением цитокинов.
В некоторых случаях сообщалось про дополнительные реакции, такие как инфаркт миокарда, фибрилляция предсердий, отек легких и острая обратимая тромбоцитопения.
Поскольку во время инфузии препарата может возникать артериальная гипотензия, следует воздержаться от приема гипотензивных препаратов в течение 12 часов до инфузии препарата.
Симптоматика со стороны сердца. При лечении ритуксимабом наблюдались случаи стенокардии и нарушения сердечного ритма, например мерцание и трепетание предсердий, сердечная недостаточность и/или инфаркт миокарда. Поэтому пациенты с сердечными заболеваниями в анамнезе и/или после кардиотоксической химиотерапии требуют тщательного наблюдения.
Гематологическая токсичность. Хотя ритуксимаб в режиме монотерапии не вызывает миелосупрессии, необходимо с осторожностью назначать препарат больным с числом нейтрофилов менее 1,5×109/л и/или числом тромбоцитов менее 75×109/л, поскольку опыт клинического применения ритуксимаба таким больным ограничен. Лекарственное средство применяли 21 пациенту, перенесшему аутологичную пересадку костного мозга, и пациентам других групп риска с возможным нарушением функции костного мозга, при этом явлений миелотоксичности не наблюдалось.
Во время терапии с применением препарата необходимо регулярно проводить полный анализ крови с подсчетом количества нейтрофилов и тромбоцитов.
Инфекции. Серьезные инфекции, в т.ч. с летальным исходом, могут развиваться на фоне терапии ритуксимабом (см. раздел «Побочные реакции»). Препарат не следует вводить пациентам с острыми, тяжелыми инфекциями (такими как туберкулез, сепсис и оппортунистические инфекции, см. раздел «Противопоказания»).
Врачам следует соблюдать осторожность при рассмотрении вопроса о применении ритуксимаба пациентам с рецидивирующими или хроническими инфекциями в анамнезе или с основными заболеваниями, которые могут усиливать риск возникновения тяжелых инфекций (см. раздел «Побочные реакции»).
Сообщалось о случаях реактивации гепатита В у лиц, получавших лечение ритуксимабом, в том числе случаи молниеносного (фульминантного) гепатита с летальным исходом. Большинство таких пациентов также получали цитотоксическую химиотерапию.
У всех пациентов до начала лечения следует провести скрининговый анализ на вирус гепатита В (BГВ), который должен включать как минимум исследования на HBsAg и HBcAb, а также может быть дополнен определением других показателей в соответствии с местными рекомендациями. Ритуксимаб не следует применять пациентам с активным гепатитом В. Пациентам с положительными результатами серологических исследований на вирус гепатита В (HBsAg или HBcAb) перед началом лечения следует проконсультироваться со специалистами по заболеваниям печени. По состоянию таких пациентов следует наблюдать и вести в соответствии с местными медицинскими стандартами с целью профилактики реактивации вируса гепатита В.
Во время постмаркетингового применения ритуксимаба при неходжкинской лимфоме и хроническом лимфолейкозе сообщалось об очень редких случаях прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ) (см. раздел «Побочные реакции»). Большинство пациентов получали ритуксимаб в комбинации с химиотерапией или в рамках программы трансплантации гемопоэтических стволовых клеток.
Иммунизация. Безопасность иммунизации живыми вирусными вакцинами после терапии ритуксимабом пациентов с неходжкинской лимфомой и хроническим лимфолейкозом не изучалась, поэтому вакцинация живыми вирусными вакцинами не рекомендуется. Пациентам, которые получали ритуксимаб, можно применять вакцины, не содержащие живых вирусов. Однако при применении неживых вакцин может снижаться частота ответа. В нерандомизированном исследовании пациенты с рецидивирующими низкодифференцированными неходжкинскими лимфомами, которые получали ритуксимаб в качестве монотерапии, при сравнении со здоровыми добровольцами контрольной группы имели более низкую частоту ответа на введение анатоксина столбняка (16% против 81%) и KHL-неоантигена гемоцианина лимфы улитки (Keyhole Limpet Haemocyanin, KLH) (4% против 76% при оценке для повышенного титра антител более чем в 2 раза).
Средние титры антител против панели антигенов (Streptococcus pneumoniae, грипп А, эпидемический паротит, краснуха, ветряная оспа), определенные до проведения терапии, сохранялись в течение периода продолжительностью до 6 месяцев после лечения ритуксимабом.
Реакции со стороны кожи. Сообщалось о тяжелых реакциях со стороны кожи, таких как токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла) и синдром Стивенса — Джонсона (некоторые с летальным исходом) (см. раздел «Побочные реакции»). При возникновении указанных реакций со стороны кожи, если есть подозрение на связь с применением ритуксимаба, лечение следует окончательно отменить.
Необходимое количество Реддитукса разводят в асептических условиях до рассчитанной концентрации ритуксимаба 1–4 мг/мл во флаконе (пакете) для инфузий со стерильным и апирогенным 0,9% раствором натрия хлорида или 5% раствором глюкозы. Для перемешивания раствора сосуд осторожно переворачивают (предотвращая пенообразование). Препарат перед применением необходимо визуально проверить на наличие посторонних примесей или изменение цвета. Поскольку Реддитукс не содержит консервантов, приготовленный раствор необходимо использовать немедленно. Приготовленные инфузионные растворы Реддитукса стабильны в течение 12 часов при комнатной температуре или в течение не более 24 часов при температуре 2–8 °С.
Стандартный режим дозирования. Подготовленный раствор ритуксимаб в дозе 375 мг/м2 нужно вводить инфузионно (медленно) через отдельный катетер 1 раз в неделю. Нельзя вводить внутривенно струйно или болюсно.
Первое вливание каждого курса. Рекомендуемая скорость вливания составляет 50 мг/ч; после первых 30 минут ее можно увеличивать на 50 мг/ч каждые 30 минут до максимального значения 400 мг/час.
Второе вливания каждого курса. Последующие дозы ритуксимаба можно вливать с начальной скоростью 100 мг/ч и увеличивать на 100 мг/ч каждые 30 минут до максимального значения 400 мг/час.
Перед каждой инфузией Реддитукса необходимо проводить премедикацию анальгетиками/антипиретиками, например парацетамолом и антигистаминными препаратами, например дифенгидрамином. Следует также провести премедикацию глюкокортикостероидами, в случае, если Реддитукс не применяется в комбинации с СНОР- или CVP-химиотерапией.
Коррекция дозы в ходе терапии. Не рекомендуется снижать дозу Реддитукса. Если Реддитукс вводится в комбинации с СНОР- или CVP-химиотерапией, нужно руководствоваться стандартными рекомендациями по снижению дозы химиотерапевтических препаратов.
Неходжкинская лимфома или фолликулярная лимфома. При монотерапии Реддитуксом рекомендуемая доза составляет 375 мг/м2 1 раз в неделю в течение 4 недель. При комбинированном лечении с CVP-химиотерапией рекомендованная доза Реддитукса составляет 375 мг/м2 в 1-й день каждого цикла химиотерапии, после введения глюкокортикоидного компонента химиотерапии, 8 циклов (21 день/цикл).
Повторное введение в случае рецидива. Рекомендуемая доза ритуксимаба для пациентов, которые отреагировали на первый курс терапии, составляет 375 мг/м2 1 раз в неделю в течение 4 недель.
Поддерживающая терапия. Больным, у которых был получен ответ на индукционную терапию, Реддитукс назначают в дозе 375 мг/м2 1 раз в 3 месяца не более 2 лет или до прогрессирования болезни.
Диффузная В-крупноклеточная неходжкинская лимфома.
В сочетании с СНОР-химиотерапией рекомендуемая дозировка составляет 375 мг/м2 в 1-й день каждого цикла химиотерапии, после внутривенного вливания глюкокортикостероида в течение 8 циклов. Другие компоненты схемы СНОР вводят после вливания Реддитукса.
Дозировка в особых случаях.
Больные пожилого возраста (старше 65 лет). Корректировка дозы для больных пожилого возраста не требуется.
Ритуксимаб не рекомендуется к применению детям, поскольку нет данных о безопасности и эффективности.
Неходжкинские лимфомы и хронический лимфолейкоз
Общий профиль безопасности применения ритуксимаба при неходжкинской лимфоме и хроническом лимфолейкозе определен на основе данных по пациентам, участвовавшим в клинических исследованиях, и на основе данных послерегистрационного наблюдения. Пациенты получали ритуксимаб или в качестве монотерапии (с целью индукционного лечения или поддерживающей терапии после индукционной терапии) или в комбинации с химиотерапией.
Наиболее частые побочные реакции у пациентов, получавших ритуксимаб, были связаны с инфузионной реакцией и развивались преимущественно во время первой инфузии. Частота появления побочных реакций, связанных с инфузией, существенно уменьшается во время следующих инфузий и составляет менее 1% после введения восьмой дозы препарата.
Случаи инфекций (преимущественно бактериальных и вирусных) наблюдались в течение клинических исследований примерно у 30–55% пациентов с неходжкинской лимфомой и у 30–50% пациентов с хроническим лимфолейкозом.
Наиболее частыми серьезными побочными реакциями были те, которые связаны с инфузионной реакцией (в том числе синдром высвобождения цитокинов, синдром лизиса опухоли) инфекции; явления со стороны сердечно-сосудистой системы (см. раздел «Особенности применения»).
Другие серьезные побочные реакции включали реактивацию гепатита В и прогрессирующую мультифокальную лейкоэнцефалопатию (ПМЛ) (см. раздел «Особенности применения»).
Далее приводятся побочные реакции, которые наблюдались во время монотерапии ритуксимабом или при комбинированном применении с химиотерапией. В каждой группе частоты побочных реакций приводятся в порядке убывания серьезности. Для описания частоты побочных реакций используются следующие категории: очень частые (≥1/10), частые (≥1/100 и <1/10), нечастые (≥1/1000 и <1/100), единичные (≥1/10000 и <1/1000), редкие (<1/10 000), частота неизвестна (нельзя рассчитать на основе имеющихся данных). Побочные реакции, идентифицированные только в течение послерегистрационного наблюдения, частоту которых нельзя рассчитать, указаны в категории «частота неизвестна».
Реакции на инфузию. Частые — озноб, недомогание, одышка, диспепсия, тошнота, рвота, слабость, головная боль, приливы крови, артериальная гипотензия, артериальная гипертензия, лихорадка, зуд, крапивница, сыпь, раздражение глотки, ринит, бронхоспазм, тахикардия, астения и признаки синдрома лизиса опухоли. В отдельных случаях при применении схемы R-СНОР химиотерапии — инфаркт миокарда, фибрилляция предсердий и отек легких.
Во время исследований более чем у 50% пациентов были зарегистрированы симптомы, указывающие на инфузионные реакции, которые наблюдались преимущественно во время первой инфузии и обычно в течение первых 1–2 часов. Эти симптомы в большинстве случаев сочетали горячку, озноб и дрожь. Другие симптомы включали гиперемию, ангионевротический отек, бронхоспазм, рвоту, тошноту, крапивницу/сыпь, утомляемость, головную боль, раздражение слизистой оболочки горла, ринит, зуд, боль, тахикардию, артериальную гипертензию, гипотензию, одышку, диспепсию, астению и признаки синдрома лизиса опухоли. Тяжелые инфузионные реакции (такие как бронхоспазм, артериальная гипотензия) развивались у приблизительно 12% пациентов. В некоторых случаях сообщалось об инфаркте миокарда, фибрилляции предсердий, отеке легких и острой обратимой тромбоцитопении. Обострение уже имеющихся сердечных заболеваний, например стенокардии или застойной сердечной недостаточности, или тяжелые явления со стороны сердца (сердечная недостаточность, инфаркт миокарда, фибрилляция предсердий), отек легких, полиорганная недостаточность, синдром лизиса опухоли, синдром высвобождения цитокинов, почечная недостаточность и дыхательная недостаточность наблюдались с более низкой или неизвестной частотой. Частота появления инфузионных симптомов существенно уменьшалась при следующих инфузиях и составила <1% пациентов во время восьмого цикла лечения, в состав которого входило лечения.
Инфекции и инвазии. Очень частые — бактериальные инфекции, вирусные инфекции, бронхит*; частые — сепсис, пневмония*, фебрильная инфекция*, опоясывающий лишай*, инфекции дыхательных путей*, грибковые инфекции, инфекции неизвестной этиологии, острый бронхит*, синусит*, гепатит В1; единичные — серьезные вирусные инфекции2, пневмоциcтная пневмония, вызванная Pneumocystis jirovecii; редкие — прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ).
Со стороны иммунной системы. Очень частые — инфузионные реакции4, ангионевротический отек; частые — повышенная чувствительность; единичные — анафилаксия; редкие — синдром лизиса опухоли, синдром высвобождения цитокинов4, сывороточная болезнь; частота неизвестна — острая обратимая тромбоцитопения, связанная с инфузией4.
Со стороны системы крови и лимфатической системы. Очень частые — лейкопения, нейтропения, фебрильная нейтропения, тромбоцитопения; частые — анемия, панцитопения, гранулоцитопения; нечастые — нарушение свертываемости крови, апластическая анемия, гемолитическая анемия, лимфаденопатия; редкие — временное повышение уровня IgM в сыворотке крови; частота неизвестна — поздняя нейтропения3.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения. Частые — бронхоспазм4, заболевания дыхательной системы, боль в груди, одышка, усиленный кашель, насморк, ринит, острая дыхательная недостаточность, легочные инфильтраты; нечастые — астма, облитерирующий бронхиолит, нарушение функции легких, гипоксия; единичные — интерстициальное заболевание легких7; редкие — дыхательная недостаточность4; частота неизвестна — легочные инфильтраты.
Со стороны организма в целом. Частые — раздражение глотки, ангионевротический отек, боль в спине, боль в грудной клетке, боль в области шеи, боль в очагах опухолей, гриппоподобный синдром, периферические отеки, мукозит, обморок, снижение массы тела, полиорганная недостаточность, синдром быстрого лизиса опухоли, лихорадка, дрожь, астения, головная боль, приливы; редкие — сывороточная болезнь, боль в месте инъекции, анафилактические реакции.
Со стороны пищеварительной системы. Очень частые — тошнота; частые — диспепсия, рвота, диарея, отсутствие аппетита, дисфагия, стоматит, запор, боль в животе, анорексия, раздражение горла, нарушение вкусовых ощущений; нечастые — желудочно-кишечная перфорация7, вздутие живота; редкие — желудочно-кишечное перфорация.
Со стороны сердечно-сосудистой системы. Частые — артериальная гипотензия, артериальная гипертензия, ортостатическая гипотензия, вазодилатация, тахикардия, аритмия (включая желудочковую и наджелудочковой тахикардии, трепетание предсердий), мерцание (фибрилляция предсердий)*, инфаркт миокарда*, 4 и 6, нарушения со стороны сердца*; нечастые — левожелудочковая недостаточность*, желудочковая и суправентрикулярная тахикардия*, стенокардия, миокардиальная ишемия*, брадикардия; редкие — тяжелые заболевания серця4 и 6, редко — васкулит, преимущественно кожный, лейкоцитокластический васкулит, венозный тромбоз, в т.ч. тромбоз глубоких вен нижних конечностей, сердечная недостаточность4 и 6. Единичные — тяжелые заболевания сердца4 и 6.
Со стороны нервной системы. Частые — головокружение, головная боль, парестезии, гипестезия, мигрень, возбуждение, бессонница, расширение сосудов, тревога; нечастые — дисгевзия; редкие -нейропатия черепно-мозговых нервов, периферическая нейропатия, паралич лицевого нерва5, снижение остроты зрения, слуха, поражение других органов чувств, ишемические нарушения мозгового кровообращения; частота неизвестна — краниальная нейропатия, потеря другой чувствительности5.
Со стороны психики. Частые — спутанность сознания; нечастые — депрессия, нервозность, чувство тревоги.
Нарушение обмена веществ и питания. Частые — гипергликемия, периферические отеки, повышение активности ЛДГ, гипокальциемия, декомпенсация сахарного диабета, снижение массы тела, отек лица.
Со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани. Частые — миалгия, артралгия, мышечный гипертонус, мышечные спазмы, остеоартрит, боль в суставах, боль, боль в спине, боль в шее.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки. Очень частые — зуд, сыпь, алопеция, раздражение кожи; частые — крапивница, повышенная потливость, ночная потливость, нарушения со стороны кожи; редкие — тяжелые буллезные кожные реакции, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла7) с возможным летальным исходом.
Со стороны органов зрения. Частые — нарушение слезотечение, конъюнктивит; редкие — тяжелая потеря зрения.
Со стороны органов слуха и вестибулярного аппарата. Частые — боль и шум в ушах; частота неизвестна — потеря слуха.
Со стороны почек и мочевыделительной системы. Редкие — почечная недостаточность4.
Со стороны лабораторных показателей. Частые — повышение активности ЛДГ, гипокальциемия, гиперхолестеринемия, гиперкалиемия, бактериемия, снижен уровень IgG.
Общие нарушения и реакции в месте введения: очень частые — лихорадка, озноб, астения, головная боль; частые — боль в опухоли, приливы, недомогание, синдром простуды, слабость*, дрожь*, полиорганная недостаточность4*; единичные — боль в месте инфузии.
Для каждой побочной реакции показатель частоты рассчитывался на основе реакций всех степеней тяжести (от легкой до тяжелой), за исключением побочных реакций, обозначенных "*", показатель частоты которых рассчитывался на основе лишь тяжелых реакций (≥3 степени тяжести по общим критериям токсичности Национального института рака (NCI)).
1 В том числе реактивация и первичные инфекции; частота при применении режима R-FC (ритуксимаб-флударабин и циклофосфамид) при рецидивирующем/рефрактерном хроническом лимфолейкозе.
2 См. раздел «Инфекции» ниже.
3 См. раздел «Побочные реакции со стороны крови» ниже.
4 См. раздел «Инфузионные реакции» ниже. Редко сообщалось о случаях с летальным исходом.
5 Симптомы черепно-мозговой нейропатии. Наблюдалось в разное время в период до нескольких месяцев после завершения терапии ритуксимабом.
6 Наблюдалось преимущественно у пациентов с ранее перенесенными сердечными заболеваниями и/или кардиотоксической химиотерапией, а также ассоциировалось преимущественно со связанными с инфузией реакциями.
7 В том числе случаи с летальным исходом.
Монотерапия Реддитуксом.
У больных с высокой опухолевой нагрузкой (размеры одиночных очагов более 10 см в диаметре) частота тяжелых (III-IV степени) побочных реакций повышена.
Реакции на инфузию. Чаще развиваются во время первых инъекций. Частота инфузионных реакций снижается с 80% (из них 7% — III-IV степени тяжести) при первой инфузии до 40% при последующих инфузиях.
Инфекции. Ритуксимаб вызывает истощение В-клеток примерно у 70–80% пациентов, однако связанное с ним снижение иммуноглобулинов сыворотки имеет меньшая часть пациентов, частота инфекций при этом не превышает ожидаемой для этой группы больных.
Со стороны системы крови и лимфатической системы. Тяжелая (III-IV степени) нейтропения возникала у 4,2%, анемия — у 1,1%, тромбоцитопения — у 1,7% пациентов. В течение поддерживающей терапии ритуксимабом продолжительностью до 2 лет сообщалось о более высокой частоте лейкопении (5% против 2%, III-IV степени), нейтропении (10% против 4%, III-IV степени) по сравнению с базовыми значениями. Частота тромбоцитопении была низкой (1 <степени III-IV%) и не отличалась в группах лечения.
Со стороны сердечно-сосудистой системы. Побочные эффекты со стороны сердечно-сосудистой системы отмечались у 18,8%. Чаще всего наблюдались артериальная гипо- и гипертензия. Сообщалось о случаях аритмии степени 3 и 4 (включая вентрикулярную и суправентрикулярную тахикардия) и стенокардии. В течение поддерживающего лечения случаи сердечно-сосудистых расстройств степени 3 и 4 были сравнимыми у пациентов, получавших лечение ритуксимабом, и в группе наблюдения. Сообщалось о серьезных сердечно-сосудистых расстройствах (включая фибрилляцию предсердий, инфаркт миокарда, левожелудочковую недостаточность, миокардиальную ишемию) у 3% пациентов, которые лечились ритуксимабом по сравнению с <1% в группе наблюдения.
Пациенты в возрасте старше 65 лет.
Частота побочных реакций любой степени тяжести и побочных реакций степени 3 и 4 у пациентов пожилого возраста была близка к частоте у более молодых пациентов (<65 лет).
Высокая опухолевая нагрузки.
У пациентов с высокой опухолевой нагрузкой частота побочных реакций степени 3 и 4 была выше по сравнению с пациентами без высокой опухолевой нагрузки (25,6% против 15,4%). Частота побочных реакций любой степени была сходной в обеих этих группах пациентов.
Повторное лечение.
Количество пациентов, которые сообщили о побочных реакциях при повторном лечении с дополнительными курсами приема препарата, было близко к количеству пациентов, которые сообщили о побочных реакциях во время первичного лечения (побочные реакции любой степени и степени 3 и 4).
Комбинированное лечение с химиотерапией по схеме СНОР (R-CHOP).
Реакции на инфузию. Инфузионные реакции III и IV степени (возникшие во время или в 1-й день после инфузии Реддитукса) отмечались во время первого цикла R-CHOP примерно у 9% больных. До 8-го цикла R-CHOP частота реакций во время инфузии снизилась до <1%.
Инфекции. Часть больных с инфекциями III-IV степени и/или фебрильной нейтропенией в группе R-CHOP составляла 54,5%, а в группе CHOP — 50,5%. Суммарная частота инфекций II и-IV степени в группе R-CHOP составляла 44,6%, а в группе CHOP — 41,3%, при этом не было никакой разницы в заболеваемости системными бактериальными и грибковыми инфекциями.
Частота грибковых инфекций III-IV степени тяжести в группе R-CHOP была выше, чем в группе CHOP (4,5 и 2,6% соответственно); эта разница была обусловлена более высокой частотой местных кандидозов при терапии. Частота возникновения герпетической инфекции III-IV степени, в т.ч. с поражением глаз, была выше в группе R-CHOP (4,5%), чем в группе CHOP (1%). В 7 из 9 случаев, отмечались в группе R-CHOP, это заболевание возникало во время терапии.
Система кроветворения. После каждого цикла R-CHOP лейкопения и нейтропения III-IV степени отмечались чаще (88 и 97%), чем в группе CHOP (79 и 87% соответственно). Период до исчезновения всех гематологических нарушений в двух терапевтических группах был подобен.
Сердечно-сосудистая система. Частота нарушений сердечного ритма III и IV степени, главным образом суправентрикулярных аритмий (тахикардия, дрожь и фибрилляция предсердий), в группе R-CHOP была выше (5,9%), чем в группе CHOP (1%).
Нервная система. На этапе лечения во время первого цикла терапии у 4 больных (2%) группы R-CHOP, в которых были сердечно-сосудистые факторы риска, появились тромбоэмболические нарушения мозгового кровообращения. Не было разницы между лечебными группами относительно других тромбоэмболических событий. Для сравнения, 3 пациента (1,5%) из группы, получавшей СНОР — терапию, имели цереброваскулярные нарушения, возникшие в течение периода наблюдения.
Получены сообщения о случаях синдрома задней реверсивной энцефалопатии (СЗРЭ)/синдрома задней реверсивной лейкоэнцефалопатии (СЗРЛ) при аутоиммунных заболеваниях. Симптомы включали нарушения зрения, головную боль, судороги и изменение психического состояния с артериальной гипертензией или без нее. Диагноз СЗРЭ/СЗРЛ необходимо подтвердить путем томографии головного мозга. В зарегистрированных случаях имелись признанные факторы риска развития СЗРЭ/СЗРЛ, в том числе сопутствующая патология, гипертензия, иммуносупрессивная терапия и/или химиотерапия.
Дыхательная система. Сообщалось о случаях интерстициального заболевания легких, некоторые из них были летальными.
Желудочно-кишечный тракт. Желудочно-кишечная перфорация в некоторых случаях приводила к смерти пациентов, получавших лечение ритуксимабом по поводу неходжкинской лимфомы. В большинстве случаев ритуксимаб применяли с химиотерапией.
Уровни IgG.
В клинических исследованиях поддерживающего лечения ритуксимабом средние уровни IgG были ниже нижней границы нормального значения (LLN) (<7 г/л) после начального лечения в обеих группах: наблюдательной и ритуксимаба. В наблюдательной группе средний уровень IgG впоследствии увеличивался до уровня LLN, но оставался неизмененным в группе ритуксимаба в течение 2-летнего лечения, тогда как он уменьшился в наблюдательном группе (36% после 2 лет).
Комбинированное лечение с химиотерапией по схеме СVР (R-CVP).
Реакции на инфузию. Симптомы тяжелых или угрожающих жизни (III и IV степени) инфузионных реакций, которые возникали во время или в течение суток от начала инфузии, наблюдались у 9% больных, получавших лечение по схеме R-CVР.
Инфекции. Количество больных с инфекциями во время лечения и в течение 28 дней после его окончания в группе R-CVР составляло 33%, в группе CVР — 32%.
Система кроветворения. Нейтропения III-IV степени, которая возникла во время лечения, была зарегистрирована у 24% пациентов, получавших R-CVР, и у 14% пациентов, получавших CVР.
Сердечно-сосудистая система. Частота кардиологических проявлений была очень низкой (4% в группе R-CVР, 5% — для CVР).
Общая информация о гематологических побочных реакциях.
Более высокая частота нейтропении у пациентов, получавших ритуксимаб и химиотерапию, не была связана с более высокой частотой инфекций и инвазий сравнению с пациентами, получавшими только химиотерапию, и нейтропения не была пролонгированная в группе ритуксимаба. Некоторые случаи поздней нейтропении возникали более чем через 4 недели после последней инфузии ритуксимаба. В исследованиях ритуксимаба у пациентов с макроглобулинемией Вальденстрема обратимое повышение в сыворотке уровней IgM было отмечено после начала лечения, что могло ассоциироваться с синдромом гипервязкости крови и сопутствующими симптомами. Обратимое повышение уровня IgM обычно возвращалось как минимум до базового уровня течение 4 месяцев.
Общая информация о сердечно-сосудистых реакциях.
В исследованиях применения ритуксимаба в комбинации с химиотерапией частота случаев кардиальной аритмии степени 3 и 4, преимущественно желудочковой аритмии, например тахикардии и мерцания/фибрилляции предсердий была выше в группе R-CHOP (14 пациентов, 6,9%) по сравнению с группой CHOP (3 пациенты, 1,5%). Эти аритмии или возникли во время инфузии ритуксимаба, либо были связаны с такими состояниями, как лихорадка, инфекция, острый инфаркт миокарда, или с уже имеющимися респираторными и сердечно-сосудистыми заболеваниями. Разница между группой R-CHOP и группой CHOP не отмечено относительно других сердечных явлений 3 и 4 степени, включая сердечную недостаточность, заболевания миокарда и проявления ишемической болезни сердца.
Описание отдельных побочных реакций.
Инфекции.
Ритуксимаб индуцирует В-клеточное истощение примерно у 70–80% пациентов, но только у меньшей части пациентов применение препарата сопровождалось снижением уровня иммуноглобулинов в сыворотке крови.
О случаях локализованной кандидозной инфекции, а также о случаях опоясывающего лишая сообщалось с более высокой частотой в группах пациентов, которые в ходе рандомизированных исследований получали лечение ритуксимабом. Тяжелые инфекции развились примерно у 4% пациентов, получавших препарат в качестве монотерапии. Более высокая частота инфекций в целом, в том числе инфекций 3 или 4 степени, наблюдалась на фоне поддерживающего лечения ритуксимабом в течение периода продолжительностью до 2 лет по сравнению с группой наблюдения. Не отмечалось кумулятивной токсичности относительно инфекций, зарегистрированных в течение двухлетнего периода лечения. Кроме того, при лечении ритуксимабом сообщалось о других серьезных вирусных инфекциях (первое появление, реактивация или обострение) в некоторых случаях с летальным исходом. Большинство пациентов получали лечение ритуксимабом в комбинации с химиотерапией или в рамках программы трансплантации гемопоэтических стволовых клеток. Примерами таких серьезных вирусных инфекций являются инфекции, вызванные вирусами герпеса (цитомегаловирус, вирус ветряной оспы и вирус простого герпеса), вирусом Джона Канингема (JC) (прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ)) и вирусом гепатита С. Случаи ПМЛ с летальным исходом, возникающие после прогрессирования заболевания и повторного лечения, также наблюдались во время клинических исследований. Поступали сообщения о случаях реактивации вируса гепатита В, большинство из которых наблюдались у пациентов, получавших лечение препаратом в комбинации с цитотоксической химиотерапией. Прогрессирования саркомы Капоши наблюдалось у пациентов с уже имеющейся саркомой Капоши, получавших лечение ритуксимабом. Указанные случаи наблюдались при применении препарата по незарегистрированным показаниям, а большинство пациентов были ВИЧ-положительными.
Побочные реакции со стороны крови.
В клинических исследованиях монотерапии ритуксимабом, который вводился пациентам в течение 4 недель, отклонения в анализе крови наблюдались в меньшем количестве пациентов и обычно были легкими и имели обратимый характер. Тяжелая (степени 3/4) нейтропения возникала у 4,2% пациентов, анемия — у 1,1%, а тромбоцитопения — у 1,7% пациентов. Во время поддерживающего лечения ритуксимабом в течение периода до 2 лет про лейкопению (5% против 2%, степень 3/4) и нейтропению (10% против 4%, степень 3/4) сообщалось чаще, чем в группе наблюдения. Частота тромбоцитопении была низкой (<1%, степень 3/4) и не отличалась между группами лечения. Однако высокая частота нейтропении у пациентов, получавших лечение ритуксимабом с химиотерапией, не ассоциировалась с высокой частотой развития инфекций и паразитарных заболеваний по сравнению с пациентами, получавшими только химиотерапию. Нет сообщений о различиях относительно частоты анемии и тромбоцитопении. Сообщалось об отдельных случаях поздней нейтропении, которая развивалась более чем через четыре недели после последней инфузии препарата. В исследованиях препарата с участием пациентов с макроглобулинемией Вальденстрема наблюдалось преходящее повышение уровня IgM в сыворотке крови после начала лечения, которое может сопровождаться повышением вязкости крови и сопутствующими симптомами. Транзиторное повышение уровня IgM обычно возвращалось по крайней мере до начального уровня в течение 4 месяцев.
Побочные реакции со стороны сердечно-сосудистой системы.
Сообщалось про реакции со стороны сердечно-сосудистой системы во время клинических исследований монотерапии ритуксимабом у 18,8% пациентов, при этом чаще всего в сообщениях говорилось о явлениях артериальной гипотензии и артериальной гипертензии. Во время инфузий сообщалось о случаях аритмии 3 или 4 степени (в том числе желудочковая и наджелудочковая тахикардия) и стенокардии. На фоне поддерживающего лечения частота нарушений со стороны сердца 3/4 степени была сопоставимой у пациентов, получавших лечение препаратом, и в группе наблюдения. О серьезных нежелательных явлениях со стороны сердца (включая фибрилляцию предсердий, инфаркт миокарда, левожелудочковую недостаточность, ишемию миокарда) сообщалось в 3% пациентов, получавших препарат, по сравнению с
Органы дыхания.
Сообщалось о случаях интерстициального заболевания легких, некоторые с летальным исходом.
Неврологические нарушения.
Во время терапии (начальная фаза лечения в составе терапии по схеме R-CHOP не более 8 циклов) у пациентов, получавших лечение по схеме R-CHOP, все с факторами риска для сердечно-сосудистой системы, на фоне первого цикла лечения развились острые расстройства мозгового кровообращения тромбоэмболического генеза. Различий между группами лечения по частоте других тромбоэмболических явлений не было. Для сравнения, у пациентов в группе лечения по схеме СНОР наблюдались цереброваскулярные явления, развившиеся во время периода последующего наблюдения. Сообщалось о синдроме реверсивной задней энцефалопатии/синдроме реверсивной задней лейкоэнцефалопатии. Симптомы включали зрительные расстройства, головная боль, эпилепсию и изменения психического состояния, которые сопровождались или не сопровождались артериальной гипертензией. Диагноз синдрома реверсивной задней энцефалопатии/синдрома реверсивной задней лейкоэнцефалопатии требует подтверждения с помощью томографии головного мозга. В случаях, о которых сообщалось, отмечались определенные факторы риска развития синдрома реверсивной задней энцефалопатии/синдрома реверсивной задней лейкоэнцефалопатии, в том числе основное заболевание пациента, артериальная гипертензия, иммуносупрессивная терапия и/или химиотерапия.
Со стороны желудочно-кишечного тракта.
В некоторых случаях у пациентов, получавших препарат для лечения неходжкинской лимфомы, наблюдалась перфорация желудочно-кишечного тракта, иногда с летальным исходом. В большинстве таких случаев препарат назначался вместе с химиотерапией.
Уровни IgG.
В клинических исследованиях поддерживающего лечения ритуксимабом при рецидивирующей/рефрактерной фолликулярной лимфоме медиана уровня IgG находилась ниже нижней границы нормального значения (LLN) (<7 г/л) после индукционного лечения как в группе наблюдения, так и в группе лечения. В группе наблюдения медиана уровня IgG в дальнейшем возрастала, достигая значения выше LLN, но оставалась неизменной в группе лечения ритуксимабом. Доля пациентов с уровнем IgG ниже LLN составляла около 60% в группе приема ритуксимаба в течение 2 лет периода лечения, тогда как в группе наблюдения отмечено ее снижение (36% после 2 лет).
У детей, получавших лечение ритуксимабом, наблюдалось небольшое число случаев гипогаммаглобулинемии (спонтанных и описанных в литературных источниках), которые иногда были тяжелыми и требовали длительной заместительной терапии иммуноглобулином. Последствия длительного истощения В-клеток у детей неизвестны.
Со стороны кожи.
Очень редко сообщалось о случаях токсического эпидермального некролиза (синдром Лайелла) и синдрома Стивенса — Джонсона, некоторые из них имели летальный исход.
Субпопуляции пациентов (монотерапия препаратом Реддитукс).
Пациенты пожилого возраста (≥65 лет): частота побочных реакций всех степеней тяжести и побочных реакций степени 3/4 у пациентов пожилого возраста была близка к частоте у более молодых пациентов (<65 лет).
Высокая опухолевая нагрузка.
У пациентов с высокой опухолевой нагрузкой частота побочных реакций 3/4 степени была выше по сравнению с пациентами без высокой опухолевой нагрузки (25,6% против 5,4%). Частота побочных реакций всех степеней была сходной в обеих группах пациентов.
Повторное лечение.
Количество пациентов, которые сообщили о побочных реакциях при повторном лечении с дополнительными курсами приема ритуксимаба, было близко к количеству пациентов, которые сообщили о побочных реакциях во время первичного лечения (побочные реакции всех степеней и 3/4 степени).
3 года.
Хранить в недоступном для детей, защищенном от света месте при температуре 2–8 °С. Не замораживать.
По 10 мл (100 мг) или по 50 мл (500 мг) во флаконе; по 1 флакону в картонной коробке; по 1 картонной коробке в пластиковом мешке.
По рецепту.
Д-р Редди'с Лабораторис Лтд, Индия.
Участок № 47, с. Бачупали, Бачупали Мандал, округ Медчал Малкайгири, Телангана, Индия.
Сообщить о побочной реакции или отсутствии эффективности при применении лекарственного средства Вы можете по телефонам (круглосуточно): +380 44 207 51 97 или +380 50 414 39 39; а также по электронной почте: [email protected]