Если не указано иное, частота и тяжесть зарегистрированных побочных эффектов были в целом подобными у пациентов, получавших паклитаксел для лечения карциномы яичников или молочной железы, или ДРЛ. Возраст не влиял ни на один из наблюдаемых видов токсичности.

Миелосупрессия является наиболее распространенным побочным эффектом. Тяжелая нейтропения (<0,5 × 109/л) наблюдалась у 28% пациентов, но случаев лихорадки не зарегистрировано. Только у 1% пациентов наблюдалась тяжелая нейтропения течение ≥ 7 дней. Тромбоцитопения наблюдалась у 11% пациентов. У 3% пациентов уровень количества тромбоцитов составлял <50 × 109/л как минимум один раз в течение данного исследования. Анемия наблюдалась у 64% пациентов, но она была тяжелой (Hb <5 ммоль/л) только у 6% пациентов. Частота и тяжесть анемии связаны с базовыми показателями гемоглобина.

Сообщалось о синдроме диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови (ДВС-синдром), часто в сочетании с сепсисом или полиорганной недостаточностью.

Нейротоксичность, в основном периферическая нейропатия, вероятно, возникает часто и является более тяжелым побочным эффектом, развивающимся при инфузии 175 мг/м2 паклитаксела в течение 3 часов (в 85% случаев — нейротоксичность, в 15% случаев — тяжелая), чем при инфузии 135 мг/м2 паклитаксела в течение 24 часов (в 25% случаев — периферическая нейропатия, в 3% — тяжелая) в комбинации паклитаксела с цисплатином. Обнаружен очевидный рост частоты тяжелой нейротоксичности у пациентов с ДРЛ и карциномой яичников при лечении инфузии паклитаксела в течение 3 часов с последующим введением цисплатина. Периферическая нейропатия может возникать в течение первого курса лечения, а состояние может ухудшаться с повышением системного контакта с паклитакселом. Периферическая нейропатия требовала прекращения лечения паклитакселом в нескольких случаях. Сенсорные симптомы улучшаются или уменьшаются в течение нескольких месяцев после прекращения введения паклитаксела. Имеющаяся нейропатия в результате предыдущего лечения не является противопоказанием для лечения паклитакселом.

Артралгию или миалгию наблюдали у 60% пациентов, и у 13% пациентов она была тяжелой.

Серьезные реакции гиперчувствительности с возможным летальным исходом (определяемые как артериальная гипотензия, требует лечения, ангионевротический отек, синдром острой дыхательной недостаточности, требующий лечения бронходилататорами, или генерализованная крапивница) наблюдались у 2 пациентов (<1% всех пациентов). У 34% пациентов (17% всех курсов лечения) возникали легкие реакции гиперчувствительности. Такие легкие реакции, преимущественно приливы и сыпь, не нуждались лечения или отмены паклитаксела.

Реакции в месте инъекции при внутривенном введении могут привести к местному отеку, боли, эритеме и затвердеванию. Кровоизлияния могут привести к целлюлиту. Зарегистрировано несколько сообщений о шелушении и/или отслаивании кожи, связанном с кровоизлиянием. Также может изменяться цвет кожи. Зарегистрированы отдельные сообщения о кожных реакциях, так называемые местные воспалительные реакции в области предыдущих кровоизлияний после введения паклитаксела в другом месте. До сих пор не существует специфического лечения реакций транссудации.

Алопеция, которая начиналась внезапно, наблюдалась у 87% пациентов. Выраженная потеря ≥50% волос ожидается для большинства пациентов, у которых уже была алопеция.

В таблице 2 приведен перечень побочных эффектов, сопровождавших монотерапию паклитакселом в виде инфузии в течение 3 часов при метастатической болезни (клиническое исследование на 812 пациентах), и побочных эффектов, о которых сообщалось в ходе постмаркетингового применения паклитаксела.

Частота побочных эффектов представлена ниже согласно следующим критериям: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 и <1/10), нечасто (≥ 1/1000 и <1/100), редко (≥ 1/10000 и <1/1000), очень редко (<1/10000), частота неизвестна (невозможно оценить по имеющимся данным). В каждой группе побочные реакции приведены в порядке убывания серьезности.

Таблица 2

У пациентов с раком молочной железы, получавших паклитаксел для адъювантной терапии после лечения AЦ, наблюдались нейротоксичность, аллергические реакции, артралгия/миалгия, анемия, инфекция, лихорадка, тошнота/рвота и диарея чаще по сравнению с пациентами, которые получали только AЦ. Частота этих побочных реакций согласовывалась с монотерапией паклитакселом, как сообщалось выше.

Комбинированное лечение

Зарегистрирована высокая частота и более тяжелая форма нейротоксичности, артралгии/миалгии и гиперчувствительности у пациентов, получавших паклитаксел в виде 3 часовой инфузии с последующим введением цисплатина при химиотерапии первой линии карциномы яичников, чем у тех, кого лечили циклофосфамидом с последующим введением цисплатина. Миелосупрессия возникает не так часто и является более легкой при инфузии паклитаксела в течение 3 часов с последующим введением цисплатина по сравнению с лечением циклофосфамидом с последующим введением цисплатина.

При химиотерапии первой линии рака молочной железы с метастазами наблюдались более тяжелые случаи нейтропении, анемии, периферической невропатии, артралгии/миалгии, астении, лихорадки и диареи. Чаще указанные случаи возникали, если паклитаксел (220 мг/м2) вводили 3-часовой инфузией через 24 часа после введения доксорубицина (50 мг/м2) по сравнению со стандартным лечением ФДЦ (500 мг/м2 5-фторурацила, 50 мг/м2 доксорубицина, 500 мг/м2 циклофосфамида). Реже наблюдали такие побочные эффекты как тошнота и рвота, и они были легче при схеме лечения паклитакселом (220 мг/м2)/доксорубицином (50 мг/м2) по сравнению со стандартной схемой лечения ФДЦ. Применение кортикостероидов, возможно, способствовало уменьшению количества побочных эффектов, а также облегчению тошноты и рвоты в группе, получавшей паклитаксел/доксорубицин.

При введении паклитаксела с трастузумабом в виде инфузии в течение 3 часов для лечения первой линии пациентов с карциномой молочной железы с метастазами следующие побочные эффекты зарегистрированы чаще, чем при монотерапии паклитакселом (без учета отношения к паклитакселу или трастузумабу): сердечная недостаточность (8% против 1% ), инфекция (46% против 27%), озноб (42% против 4%), лихорадка (47% против 23%), кашель (42% против 22%), сыпь (39% против 18%), артралгия (37% против 21%), тахикардия (12% против 4%), диарея (45% против 30%), артериальная гипертензия (11% против 3%), носовое кровотечение (18% против 4%), акне (11% против 3%), простой герпес (12% против 3%), случайная травма (13% против 3%), бессонница (25% против 13%), ринит (22% против 5%), синусит (21% против 7%) и реакции в месте инъекции (7% против 1%). Некоторые из указанных различий частоты могут быть отнесены к большему количеству и продолжительности курсов лечения комбинацией паклитаксела/трастузумаба по сравнению с монотерапией паклитакселом. Зарегистрированы сообщения о тяжелых побочных эффектах при применении подобных схем лечения паклитакселом/трастузумабом и при монотерапии паклитакселом.

При введении доксорубицина в комбинации с паклитакселом при лечении карциномы молочной железы с метастазами наблюдали атипичное сокращение сердца (уменьшение фракции выброса левого желудочка ≥ 20%) у 15% пациентов по сравнению с 10% пациентов, получавших стандартную схему лечения ФДЦ. Застойную сердечную недостаточность наблюдали у <1% как при лечении паклитакселом/доксорубицином, так и при стандартном лечении ФДЦ. Введение трастузумаба в комбинации с паклитакселом у пациентов, которые предварительно получали антрациклины, показало рост частоты и тяжести сердечной дисфункции по сравнению с монотерапией паклитакселом. Все пациенты реагировали на соответствующее лечение, за исключением этих редких случаев.

Зарегистрированные сообщения о случаях радиационного пневмонита у пациентов, получавших сопутствующую лучевую терапию.

Связана со СПИДом саркома Капоши

За исключением гематологических и печеночных побочных эффектов, частота и тяжесть побочных эффектов в целом подобны у больных саркомой Капоши и пациентов, получавших монотерапию паклитакселом для лечения других солидных опухолей.

Со стороны крови и лимфатической системы

Миелосупрессия была основным видом ограничивающей дозу токсичности. Нейтропения является важнейшим видом гематологической токсичности. Во время начального лечения тяжелая нейтропения встречается (<0,5 × 109/л) у 20% пациентов. В течение всего периода лечения тяжелую нейтропению наблюдали у 39% пациентов. Нейтропению наблюдали в течение > 7 дней у 41% пациентов и в течение 30–35 дней у 8% пациентов. В течение 35 дней данная нейтропения исчезала у всех обследованных пациентов. Частота нейтропении 4 степени тяжести, которая продолжалась > 7 дней, составила 22%.

Зарегистрированы сообщения о случаях нейтропенической лихорадки, связанной с лечением паклитакселом, у 14% пациентов и в 1,3% курсов лечения. Зарегистрировано 3 летальных случая сепсиса (2,8%) при введении паклитаксела, которые были связаны с данным лекарственным средством.

У 50% пациентов наблюдали тромбоцитопению, и она была тяжелой (<50 × 109/л) в 9% случаев. Только у 14% возникало снижение количества тромбоцитов <75 × 109/л, как минимум один раз в ходе лечения. Зарегистрированы сообщения о случаях кровотечения, связанного с паклитакселом, у <3% пациентов.

Анемию (Hb <11 г/дл) наблюдали у 61% пациентов, и она была тяжелой (Hb <8 г/дл) в 10% случаев. 21% пациентов нуждались трансфузии эритроцитов.

Гепатобилиарные расстройства

Среди пациентов (> 50% принимали ингибитор протеазы) с функцией печени с нормальными основными показателями у 28% был повышен уровень билирубина, у 43% — повышенный уровень щелочной фосфатазы и у 44% — повышен уровень АСТ (СГОТ). Для каждого из указанных параметров рост был выраженным в 1% случаев.

Отчетность о подозреваемых нежелательных реакциях

Отчетность о подозреваемых нежелательных реакциях лекарственного средства после получения регистрационного удостоверения имеет важное значение. Это позволяет продолжать мониторинг соотношения польза/риск лекарственного средства. Просьба к медицинским специалистам сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях в соответствии с национальным законодательством.

Паклимедак (Paclimedac)