Морфина сульфат (Morphine sulphate)
Морфина сульфат - 0,01 г
фармакодинамика. Действует как агонист на опиоидные рецепторы ЦНС, в частности на μ- и в меньшей степени на κ-рецепторы. Возбуждение μ-рецепторов приводит к супраспинальной анальгезии, респираторной депрессии, эйфории, возбуждение κ-рецепторов — спинальной анальгезии, миозу, седативному эффекту.
ЦНС. Имеет выраженный анальгезирующий и седативный эффект (снотворный и анксиолитический). Угнетает дыхание прямым действием на дыхательные центры ствола головного мозга. Подавляет кашлевой рефлекс прямым действием на кашлевой центр продолговатого мозга. Противокашлевой эффект может достигаться при применении доз ниже обычно применяемых для анальгезии. Вызывает миоз даже в полной темноте. Точечные зрачки — симптом наркотической передозировки, но он не патогномоничный (например, мостовые поражения ствола головного мозга геморрагического или ишемического происхождения могут привести к данному симптому). В состояниях передозировки морфина чаще миоза возникают мидриаз с гипоксией.
Пищеварительный тракт и другие гладкие мышцы. Повышает тонус гладких мышц, в частности антральной части желудка, кишечника, в результате чего замедляется движение пищевых масс, ослабляется перистальтика, что приводит к запору. Повышает тонус мочевого пузыря, бронхов, сфинктеров пищеварительного тракта, желчевыводящих путей. Может вызвать спазм сфинктера Одди, что приводит к повышению интрабилиарного давления.
Сердечно-сосудистая система. Приводит к высвобождению гистамина с последующей периферической вазодилатацией или без таковой, что вызывает зуд, прилив крови к лицу, покраснение глаз, повышенное потоотделение и/или ортостатическую гипотензию.
Эндокринная система. Опиоиды могут влиять на гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую и гипоталамо-гипофизарно-половую системы. Возможно повышение содержания пролактина в плазме крови, снижение уровня кортизола, эстрогена и тестостерона в плазме крови в сочетании с низкими или нормальными уровнями АКТГ, ЛГ или ФСГ. Данные гормональные изменения могут сопровождаться клиническими симптомами.
Другие фармакологические эффекты. В ходе исследований in vitro и на животных выявлены различные эффекты природных опиоидов, таких как морфин, на компоненты иммунной системы; клиническое значение этих данных остается неизученным.
Есть сообщения о том, что у самцов крыс морфин может снижать фертильность и повреждать хромосомы в половых клетках.
Фармакокинетика. Хорошо абсорбируется в пищеварительном тракте. Претерпевает пресистемную элиминацию. Кроме печени, метаболизируется в почках и слизистой оболочке кишечника. Главным мочевым метаболитом является морфин-3-глюкуронид, также образуется морфин-6-глюкуронид. T½ составляет 2,5–3 ч.
болевой синдром высокой интенсивности.
применяют внутрь. Режим дозирования устанавливают индивидуально.
Начальная доза препарата зависит от степени боли и особенностей предыдущего приема пациентом анальгетиков. Препарат следует применять в установленной врачом дозе каждые 4 ч. В случае усиления боли или развития толерантности к морфину необходимо повысить дозу препарата, используя дозировки 5 мг и 10 мг.
Для пациентов пожилого возраста может быть целесообразным снижение доз, применяемых для взрослых.
Пациентам, которые переходят с парентерального применения морфина на пероральный, необходимо повысить дозу, чтобы компенсировать снижение анальгезирующего эффекта, связанного с пероральным способом применения морфина. Обычно необходимость такого повышения дозы составляет 100%; для таких пациентов нужна индивидуальная коррекция дозы.
Для взрослых и детей в возрасте старше 12 лет, которые не применяли опиоиды, начальные дозы морфина, как правило, составляют 5–10 мг каждые 4 ч. Для пациентов с болью, которая не контролируется более слабыми опиоидами, начальная доза морфина обычно составляет 10 мг каждые 4 ч.
Детям в возрасте 3–5 лет назначают по 5 мг каждые 4 ч; 6–12 лет — по 5–10 мг каждые 4 ч.
Суточная доза морфина может быть повышена до 200 мг при условии контроля побочных реакций и возможности оказания неотложной специализированной помощи. В случае невозможности контроля боли установленной титрованием дозой и необходимости суточной дозы, превышающей 200 мг (обычно при хронической боли онкологической этиологии), требуется постоянный тщательный контроль состояния пациента (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ и ПЕРЕДОЗИРОВКА).
В случае послеоперационной боли у пациентов с массой тела до 70 кг назначают по 5 мг каждые 4 ч, пациентам с массой тела от 70 кг — по 10 мг каждые 4 ч. Пероральные формы морфина применяют с осторожностью в течение первых 24 ч после операции, учитывая динамику восстановления функции кишечника.
Прекращение лечения. Внезапное прекращение лечения опиоидами может вызвать абстинентный синдром. Поэтому прекращение лечения следует проводить путем постепенного понижения дозы.
повышенная чувствительность к компонентам препарата; нарушение дыхания вследствие угнетения дыхательного центра; боль в животе неясной этиологии (острый живот); черепно-мозговая травма; склонность к бронхоспазму; паралитическая кишечная непроходимость; задержка опорожнения желудка; тяжелая печеночная недостаточность; одновременный прием ингибиторов МАО; внутричерепная гипертензия; инсульт; эпилептический статус; кахексия; острая алкогольная интоксикация; делирий; лихорадка.
при применении препарата в рекомендуемых дозах наиболее распространенными побочными эффектами морфина является тошнота, рвота, запор и сонливость. При длительном применении препарата тошнота и рвота не характерны. Если такие реакции возникают, прием морфина можно сочетать с соответствующей симптоматической терапией.
Ниже приведены побочные эффекты с указанием частоты: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10 000, <1/1000), очень редко (<1/10 000), неизвестно (нельзя оценить на основании имеющихся данных).
Со стороны иммунной системы: неизвестно — аллергические реакции, анафилактические реакции.
Психические нарушения: часто — спутанность сознания, бессонница; нечасто — ажитация, эйфория, галлюцинации, изменения настроения; неизвестно — наркотическая зависимость, дисфория, расстройства мышления.
Со стороны нервной системы: часто — головокружение, головная боль, непроизвольные сокращения мышц, сонливость; редко — судороги, парестезии, обморок, миоклонус; неизвестно — гипералгезия, аллодиния, гипергидроз.
Со стороны органа зрения: нечасто — зрительные расстройства; неизвестно — миоз.
Со стороны органа слуха: нечасто — вертиго.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто — пальпитация, покраснение лица, артериальная гипотензия; неизвестно — брадикардия, тахикардия, АГ.
Со стороны дыхательной системы: нечасто — бронхоспазм, отек легких, угнетение дыхания; неизвестно — уменьшение выраженности кашля.
Со стороны пищеварительной системы: очень часто — тошнота; часто — боль в животе, анорексия, запор, сухость во рту, рвота; нечасто — диспепсия, кишечная непроходимость, нарушение восприятия вкуса, повышение уровня печеночных ферментов; неизвестно — билиарная боль, обострение панкреатита.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто — гипергидроз, сыпь; нечасто — крапивница.
Со стороны мочеполовой системы: нечасто — задержка мочи; неизвестно — спазм мочеточника, аменорея, снижение либидо, эректильная дисфункция.
Общие нарушения: часто — астенические состояния, зуд; нечасто — слабость, периферический отек; неизвестно — развитие толерантности к препарату, абстинентный синдром.
Наркотическая зависимость и абстинентный синдром (синдром отмены). Применение опиоидных анальгетиков может быть связано с развитием физической и психологической зависимости или толерантности. Внезапное прекращение лечения или применения опиоидных антагонистов может повлечь за собой развитие абстинентного синдрома, иногда синдром отмены может развиваться в промежутках времени между приемами доз.
Физические симптомы синдрома отмены: ломота в теле, тремор, синдром беспокойных ног, диарея, колики в брюшной полости, тошнота, гриппоподобные симптомы, тахикардия, мидриаз.
Психологические симптомы синдрома отмены: дисфория, чувство тревоги, раздражительность. Одним из факторов развития наркотической зависимости является тяга к наркотикам.
главным риском при передозировке опиоидов является угнетение дыхания. Следует внимательно следить за состоянием пациентов на предмет появления признаков и симптомов угнетения дыхания и седации. В связи с этим пациенты и лица, которые за ними ухаживают, должны быть проинформированы об этих симптомах (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
Как и при применении всех наркотических средств, необходимо снизить дозу для пациентов пожилого возраста, в случае гипотиреоза, заболеваний почек и хронических заболеваний печени. Применять с осторожностью при нарушениях функции дыхания, тяжелой форме БА (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ), судорожных расстройствах (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ), артериальной гипотензии с гиповолемией, тяжелой форме легочного сердца, пациентам с опиоидной зависимостью, пациентам с опиоидной зависимостью, болезнями желчевыводящих путей, панкреатитом, воспалительными заболеваниями кишечника, гипертрофией предстательной железы. Препарат нельзя применять, если существует вероятность возникновения паралитической кишечной непроходимости (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ). Если в течение применения препарата подозревается или возникает кишечная непроходимость, то прием препарата следует немедленно прекратить.
Морфин может снизить судорожный порог у пациентов с эпилепсией в анамнезе (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).
Не применять в течение 4 ч до проведения пациентам дополнительных обезболивающих мероприятий (в том числе хирургического вмешательства, нервной блокады). В случае необходимости продолжения лечения препаратом дозу следует скорректировать с учетом послеоперационного состояния пациента. Препарат следует применять с осторожностью в предоперационный период и в течение первых 24 ч после операции. У пациентов после абдоминальных оперативных вмешательств применять препарат можно только после восстановления нормального функционирования кишечника.
Рифампицин при сопутствующем применении снижает уровень морфина в плазме крови (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ). Поэтому следует контролировать анальгезирующий эффект морфина и корректировать дозы морфина во время и после лечения рифампицином.
Антитромботические лекарственные средства для перорального применения, ингибирующие P2Y12-рецепторы. В течение первых суток одновременного применения ингибиторов P2Y12-рецепторов и морфина наблюдали снижение терапевтической эффективности лекарственных средств, ингибирующих P2Y12-рецепторы (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
Острый грудной синдром у пациентов с серповидноклеточной анемией. Из-за возможной связи между развитием острого грудного синдрома и применением морфина у пациентов с серповидноклеточной анемией, получавших морфин во время вазоокклюзивного криза, необходимо тщательно наблюдать за пациентами на предмет появления симптомов.
Недостаточность надпочечников. Опиоидные анальгетики могут вызвать недостаточность надпочечников, которая имеет обратимый характер, требующий контроля состояния пациента и проведения заместительной терапии глюкокортикоидами (см. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА). Симптомами недостаточности надпочечников могут быть, в частности, тошнота, рвота, потеря аппетита, повышенная утомляемость, слабость, головокружение или низкое АД.
Снижение уровней половых гормонов и повышение уровня пролактина. Длительное применение опиоидных анальгетиков может быть связано со снижением уровней половых гормонов и повышением уровня пролактина (см. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА). Симптомы включают снижение либидо, импотенцию или аменорею.
Риск, связанный с одновременным применением седативных лекарственных средств, таких как бензодиазепины или лекарственные средства с сходным с бензодиазепинным действием). Сопутствующее применение морфина и седативных лекарственных средств, таких как бензодиазепины или лекарственные средства с подобным бензодиазепинным действием, может привести к седации, угнетению дыхания, комы и летального исхода (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ). Поэтому назначение морфина в сочетании с седативными средствами возможно только в тех случаях, когда отсутствуют альтернативные варианты лечения. Если одновременное применение морфина и седативных лекарственных средств необходимо, следует применять самые низкие эффективные дозы, а продолжительность лечения должна быть как можно короче.
Развитие зависимости и абстинентного синдрома. Применение опиоидных анальгетиков может быть связано с развитием физической и/или психологической зависимости или толерантности (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ). Риск повышается при повышении дозы и увеличении длительности лечения. Минимизировать потенциальный риск можно путем подбора дозы морфина или лекарственной формы и путем постепенного прекращения применения морфина. Резкое прекращение лечения может вызвать абстинентный синдром (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ). Если пациент больше не нуждается в терапии морфином, дозу лекарственного средства следует снижать постепенно, чтобы предотвратить абстинентный синдром. При длительном применении лекарственного средства возможно развитие толерантности, что может привести к необходимости постепенного повышения дозы для достижения надлежащего уровня обезболивания.
Морфин имеет такие же риски злоупотребления, как и другие сильные опиоидные агонисты. Морфином могут злоупотреблять лица с латентной или явной склонностью к наркомании. Морфин следует применять с особой осторожностью пациентам с алкогольной и наркотической зависимостью в анамнезе.
Случаи гипералгезии, когда повышение дозы не приводит к анальгезирующему эффекту, могут наблюдаться, в частности, при применении высоких доз морфина. В таком случае необходимо либо снизить дозу морфина, либо заменить его другим опиоидным лекарственным средством.
Парентеральное введение лекарственных форм, предназначенных для перорального применения, может привести к летальному исходу.
У пациентов с редкими наследственными формами непереносимости галактозы, дефицитом лактазы или глюкозо-галактозной мальабсорбцией не следует применять препарат из-за содержания лактозы моногидрата.
Применение в период беременности и кормления грудью. Не применяют во время беременности и родов из-за риска неонатальной дыхательной депрессии. Применение в период кормления грудью не рекомендуется, так как морфин проникает в грудное молоко.
За состоянием новорожденных, матери которых получали опиоидные анальгетики во время беременности, следует наблюдать в отношении появления признаков неонатального абстинентного синдрома. Лечение может включать опиоидную и поддерживающую терапию.
По данным доклинических исследований, морфин может снижать фертильность (см. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА).
Дети. Не назначают детям в возрасте до 3 лет.
Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами. Лечение препаратом может привести к седации, поэтому рекомендуется воздержаться от управления транспортными средствами или работы с другими механизмами в течение применения препарата.
морфин следует применять с осторожностью у пациентов, которые одновременно получают другие депрессанты ЦНС, включая седативные или снотворные препараты, общие анестетики, фенотиазины, другие транквилизаторы (бензодиазепины или лекарственные средства с подобным бензодиазепину действием), миорелаксанты, антигипертензивные препараты и алкоголь. Комбинация данных средств с обычной дозой морфина может привести к угнетению дыхания, артериальной гипотензии, глубокой седации, коме или летальному исходу вследствие усиления угнетающего действия на ЦНС. Дозы и длительность сочетанного лечения следует ограничить (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Морфин может вызвать увеличение AUC габапентина при их одновременном применении. Состояние пациентов следует тщательно контролировать, чтобы вовремя выявить признаки угнетения ЦНС (в частности сонливость); дозирование габапентина или морфина следует соответственно снизить.
Агонисты/антагонисты опиоидных рецепторов (например бупренорфин, налбуфин, пентазоцин) не следует применять у пациентов, которые получили курс терапии чистыми опиоидными агонистами.
Лекарственные средства, которые блокируют действие ацетилхолина (антигистаминные, противопаркинсонические, противорвотные средства и т.п.), могут взаимодействовать с морфином, усиливая антихолинергические побочные эффекты.
Циметидин подавляет метаболизм морфина.
Известно, что ингибиторы МАО взаимодействуют с наркотическими анальгетиками, что вызывает возбуждение или торможение ЦНС с гипер- или гипотензивными кризами. Препарат не следует принимать одновременно с ингибиторами МАО или в течение 2 нед после прекращения их применения.
Плазменную концентрацию морфина можно снизить рифампицином.
У пациентов с острым коронарным синдромом, получавших морфин, наблюдалось увеличение периода до наступления терапевтического эффекта пероральных антитромботических лекарственных средств, ингибирующих P2Y12-рецепторы, и снижение выраженности их терапевтического действия. Это взаимодействие может быть связано с пониженной моторикой ЖКТ на фоне применения морфина и других опиоидов. Данные указывают на потенциальную возможность снижения эффективности ингибиторов P2Y12-рецепторов при их одновременном применении с морфином (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ), клиническая значимость этих данных неизвестна. Для пациентов с острым коронарным синдромом, для которых невозможно отменить лечение морфином и для которых быстрое ингибирование P2Y12-рецепторов крайне необходимо, рекомендуется применение ингибиторов P2Y12-рецепторов, предназначенных для парентерального введения.
Несмотря на отсутствие данных фармакокинетических исследований сочетанного применения ритонавира с морфином, известно, что ритонавир индуцирует печеночные ферменты, которые катализируют глюкуронизацию морфина, что может снижать концентрацию морфина в плазме крови.
симптомы: точечные зрачки, вялость скелетных мышц, брадикардия, угнетение дыхания, артериальная гипотензия, в тяжелых случаях — циркуляторная недостаточность, кома. Передозировка может привести к смерти. Сообщалось о случаях рабдомиолиза, который прогрессирует до почечной недостаточности. Дыхательная недостаточность может привести к летальному исходу. Возможна аспирационная пневмония.
Лечение. Первоначально необходимо обеспечить пациенту свободный доступ воздуха и применить принудительную или контролируемую вентиляцию легких.
Пациентам без угнетения дыхания может быть целесообразно применение внутрь активированного угля при условии, если необходимая доза (50 г для взрослых, 1 г/кг для детей) будет принята в течение 1 ч после передозировки.
Чистые опиоидные антагонисты являются специфическим антидотом при отравлении опиоидами. При необходимости можно применять другие поддерживающие мероприятия.
При тяжелой передозировке морфина в/в ввести налоксон 0,8 мг. При необходимости инъекции повторяют каждые 2–3 мин или вводят налоксон инфузионно 2 мг в 500 мл физиологического р-ра или в 5% р-ре глюкозы (0,004 мг/мл). Скорость инфузии должна зависеть от предварительно введенной болюсной дозы и отвечать реакции пациента. Налоксон имеет относительно короткий период действия, поэтому состояние пациента необходимо тщательно контролировать до полного восстановления дыхательной функции.
При менее тяжелой передозировке в/в ввести налоксон 0,2 мг. При необходимости инъекции повторяют каждые 2 мин с шагом 0,1 мг.
При передозировке морфина при отсутствии дыхательной или циркуляторной депрессии налоксон не следует применять. Налоксон следует вводить осторожно пациентам с физической зависимостью от морфина, поскольку резкая и полная отмена опиоидных эффектов может спровоцировать обострение абстинентного синдрома.
при температуре не выше 25 °С.