Зарсио® раствор для инъекций и инфузий 48 млн МЕ шприц 0.5 мл №1

действующее вещество: филграстим (рекомбинантный человеческий гранулоцитарный колониестимулирующий фактор);

1 мл раствора содержит 60 млн ЕД (600 мкг) или 96 млн ЕД (960 мкг) филграстима;

предварительно заполненный шприц (шприц-доза) содержит 30 млн ЕД (300 мкг) или 48 млн ЕД (480 мкг) филграстима в 0,5 мл;

вспомогательные вещества: кислота глутаминовая, сорбит (Е 420), полисорбат 80, вода для инъекций.

Раствор для инъекций или инфузий.

Основные физико-химические свойства: прозрачный бесцветный или слегка желтоватый раствор.

Иммуностимуляторы. Колониестимулирующие факторы. Филграстим.

Код АТС L03А A02.

Фармакодинамика.

Активным веществом препарата является филграстим — рекомбинантный человеческий гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ). Филграстим имеет такую же биологическую активность, как и эндогенный человеческий Г-КСФ, и от последнего отличается тем, что представляет собой негликозилированный белок с дополнительным N-концевым остатком метионина. Филграстим, который получают по технологии рекомбинантной ДНК, выделяют из клеток бактерии Esherichia coli, в состав генетического аппарата которых введен ген, кодирующий белок Г-КСФ.

Человеческий гранулоцитарный колониестимулирующий фактор — гликопротеин — регулирует функционально активных нейтрофилов и их выход в кровь из костного мозга. Филграстим значительно увеличивает количество нейтрофилов в периферической крови уже в течение первых 24 часов после введения и одновременно приводит к некоторому увеличению количества моноцитов. Увеличение количества нейтрофилов при применении препарата в диапазоне рекомендуемых доз зависит от величины дозы. Их функциональные свойства нормальные или усиленные, о чем свидетельствуют результаты исследования хемотаксиса и фагоцитоза. После окончания лечения количество нейтрофилов в периферической крови снижается на 50% в течение 1–2 дней и до нормального уровня — в течение 1–7 дней.

Применение филграстима значительно уменьшает частоту, тяжесть и продолжительность нейтропении у больных после химиотерапии цитостатиками или миелоаблативной терапии с последующей пересадкой костного мозга. Применение филграстима, как первичное, так и после химиотерапии, активирует клетки-предшественники гемоцитов периферической крови (КПГПК). Эти аутологичные КПГПК можно забирать у больного и вводить ему после лечения цитостатиками в высоких дозах вместо пересадки костного мозга или как дополнение к ней. Введение КПГПК ускоряет восстановление кроветворения, уменьшает опасность геморрагических осложнений и потребность в переливании тромбоцитарной массы. У детей и взрослых с ТХН филграстим стабильно увеличивает количество нейтрофилов в периферической крови и снижает частоту инфекционных осложнений.

Фармакокинетика.

Как при внутривенном, так и при подкожном введении препарата наблюдается положительная линейная зависимость его концентрации в плазме крови от дозы. После подкожного введения рекомендуемых доз препарата концентрация в сыворотке крови превышает 10 нг/мл в течение 8–16 часов; объем распределения в крови составляет около 150 мл/кг. Как после подкожного, так и после внутривенного введения элиминация препарата из организма соответствует кинетике 1-го порядка. Среднее значение периода полувыведения филграстима из сыворотки крови составляет около 3,5 часов, а скорость клиренса составляет около 0,6 мл/мин на 1 кг. Непрерывное введение путем инфузии в течение 28 дней больным, которые выздоравливают после аутологичной пересадки костного мозга, не сопровождалось признаками кумуляции и увеличения периода полувыведения препарата.

Уменьшение продолжительности и тяжести нейтропении у пациентов, получающих интенсивную миелосупрессивную химиотерапию цитотоксическими препаратами по поводу злокачественных новообразований (за исключением хронического миелолейкоза и МДС) и уменьшение продолжительности нейтропении у больных, получающих высокодозную химиотерапию цитотоксическими препаратами с последующей аутологичной или аллогенной трансплантацией костного мозга.

Безопасность и эффективность применения филграстима подобные у взрослых и детей, получающих химиотерапию цитотоксическими средствами.

-  Препарат показан с целью мобилизации периферических стволовых клеток крови (ПСКК).

- Длительное применение показано детям и взрослым с тяжелой врожденной, циклической или идиопатической нейтропенией и нейтропенией с абсолютным количеством нейтрофилов < 0,5 × 10⁹/л с целью увеличения количества нейтрофилов и уменьшения частоты инфекций.

- Лечение устойчивой нейтропении (абсолютное количество нейтрофилов ≤ 1,0 × 10⁹/л) у пациентов с развернутой стадией ВИЧ-инфекции для снижения риска бактериальных инфекций, когда другие методы лечения нейтропении неуместны.

Противопоказания

 - Повышенная чувствительность к филграстиму, колониестимулирующему фактору, Escherichia coli или к любым вспомогательным веществам.

  -Тяжелая наследственная нейтропения (синдром Костмана) с цитогенетическими нарушениями и аутоиммунная нейтропения.

  -Терминальная стадия хронической почечной недостаточности (ХПН).

  -Хронический миелолейкоз и миелодиспластический синдром.

Безопасность и эффективность введения препарата Зарсио® в тот же день, что и миелосупрессивных цитотоксических химиопрепаратов, не установлены. Из-за чувствительности быстроделящихся миелоидных клеток к миелосупрессивной цитотоксической химиотерапии назначать Зарсио® в интервале 24 часа до или после введения этих препаратов не рекомендуется.

При одновременном назначении препарата Зарсио® и 5-фторурацила тяжесть нейтропении может усилиться. Взаимодействие с другими гемопоэтическими факторами роста и цитокинами неизвестно.

Поскольку литий стимулирует высвобождение нейтрофилов, возможно усиление действия препарата Зарсио® при комбинированном введении, но таких исследований не проводили.

Учитывая фармацевтическую несовместимость, нельзя смешивать препарат с 0,9% раствором натрия хлорида.

Препарат Зарсио® содержит сорбит, поэтому пациентам с редкой наследственной непереносимостью фруктозы не следует применять данный препарат.

Препарат Зарсио® не следует применять пациентам с тяжелой врожденной нейтропенией, у которых развит лейкоз, и больным, имеющим признаки лейкемической трансформации.

Реакции гиперчувствительности, включая анафилактические реакции, которые наблюдались в начале или во время лечения, зафиксированные у пациентов, принимавших филграстим. Следует прекратить прием препарата Зарсио® пациентам с клинически значимыми реакциями гиперчувствительности.

Не следует применять препарат Зарсио® пациентам с повышенной чувствительностью к филграстиму или пегфилграстиму в анамнезе.

Как и при применении всех терапевтических белков, существует вероятность развития иммуногенности. Скорость возникновения антител к филграстиму обычно низкая. Связывающие антитела были обнаружены, как и при применении всех биопрепаратов; однако пока они не ассоциируются с нейтрализующим действием.

Нейтропения у больных, получающих цитотоксическую химиотерапию по поводу злокачественных заболеваний

Поскольку известно, что колониестимулирующие факторы гранулоцитов (Г-КСФ) способствуют росту миелоидных клеток in vitro, аналогичные эффекты могут наблюдаться in vivo.

Безопасность и эффективность применения препарата Зарсио® больным с миелодиспластическим синдромом и хроническим миелолейкозом не установлены, поэтому при этих заболеваниях применение препарата не показано. Особого внимания требует проведение дифференциального диагноза между бласт-трансформацией хронического миелолейкоза и острым миелолейкозом.

Поскольку данные о безопасности и эффективности препарата Зарсио® для больных с вторичным острым миелоцитарным лейкозом (ОМЛ) ограничены, препарат следует назначать с осторожностью.

Безопасность и эффективность введения филграстима у de novo больных ОМЛ в возрасте < 55 лет с благоприятным цитогенетическим прогнозом [t(8; 21), t(15; 17), и inv(16)] не установлены.

Особые предостережения относительно больных злокачественными новообразованиями

После приема филграстима редко наблюдались случаи спленомегалии и разрыва селезенки. Некоторые случаи разрыва селезенки были летальными. Пациентов, принимающих филграстим и жалующихся на боль в верхней левой части живота и/или в левом плече, следует проверить на наличие увеличение размеров селезенки или разрыва селезенки.

Лейкоцитоз

Количество лейкоцитов в крови достигает или превышает 100 × 10⁹/л менее чем у 5% больных, получающих дозу препарата более 0,3 млн ЕД/кг (3 мкг/кг) массы тела. Нет сведений о каких-либо побочных действиях, непосредственно обусловленных развитием лейкоцитоза такой степени тяжести. Однако, учитывая возможный риск, связанный с тяжелым лейкоцитозом, во время лечения препаратом Зарсио® необходимо регулярно контролировать количество лейкоцитов. Если количество лейкоцитов превысит 50 × 10⁹/л после достижения ожидаемого уровня, следует немедленно отменить препарат. В случае применения препарата для мобилизации ПСКК его необходимо отменить или сделать коррекцию дозы при увеличении количества лейкоцитов до > 70 × 10⁹/л.

Риск, связанный с повышением дозы химиотерапии.

Следует соблюдать особую осторожность при лечении больных со злокачественными новообразованиями, получающих высокие дозы цитостатиков, поскольку в этих случаях результативность лечения не установлена. Известно, что повышенные дозы химиопрепаратов проявляли более выраженную токсичность, приводя к развитию сердечно-сосудистых, легочных, неврологических и дерматологических побочных реакций.

Монотерапия препаратом Зарсио® не предотвращает развитие тромбоцитопении и анемии, обусловленных миелосупрессивной химиотерапией. В случае применения более высоких доз химиопрепаратов (например полные дозы в соответствии с назначенными схемами) риск тяжелой тромбоцитопении и анемии повышается.

Рекомендуется регулярно контролировать такие показатели клинического анализа крови как гематокрит и количество тромбоцитов. Следует соблюдать особую осторожность при применении однокомпонентных или комбинированных химиотерапевтических препаратов, которые могут вызвать тяжелую тромбоцитопению.

При применении препарата Зарсио® для мобилизации ПСКК было выявлено уменьшение степени тяжести и продолжительности тромбоцитопении, обусловленной миелосупрессивной или миелоаблативной химиотерапией.

Другие меры безопасности.

Эффективность препарата для больных со значительно сниженным количеством миелоидных клеток-предшественников не изучалась. Зарсио® повышает количество нейтрофилов путем воздействия, прежде всего, на клетки-предшественники нейтрофилов. Поэтому у больных со сниженным количеством клеток-предшественников (например, в результате интенсивной лучевой терапии, химиотерапии или в результате инфильтрации костного мозга опухолевыми клетками) количество создаваемых нейтрофилов может быть снижено.

Иногда у больных, получавших высокодозную химиотерапию с последующей трансплантацией аутологичного костного мозга, отмечали сосудистые нарушения, например окклюзию вен и нарушение водного обмена.

Существуют данные относительно развития реакции «трансплантат против хозяина» и летальных исходов у больных, получающих Г-КСФ после аллогенной трансплантации костного мозга.

Усиление гемопоэза в костном мозге в ответ на терапию ростовыми факторами ассоциируется с появлением преходящих патологических изменений, выявляемых при остеосцинтиграфии. Это следует учитывать при толковании диагностических изображений костей.

Мобилизация периферических стволовых клеток крови (ПСКК)

Нет ни одного рандомизированного сравнения двух рекомендуемых методов мобилизации (филграстим отдельно, или в сочетании с миелосупрессивной химиотерапией) в пределах одной популяции пациентов. Степень вариации между отдельными пациентами и между лабораторными анализами CD34+ клеток означает, что непосредственное сравнение различных исследований затруднено. Поэтому трудно рекомендовать оптимальный метод. Выбор метода мобилизации следует рассматривать в связи с общими целями лечения для отдельного пациента.

Предшествующее лечение цитотоксическими средствами

У больных, которым ранее проводили интенсивную миелосупрессивную терапию, на фоне применения препарата Зарсио® для мобилизации ПСКК может не происходить увеличение количества ПСКК до рекомендуемого минимального уровня (≥ 2,0 × 10⁶ CD34+ клеток/кг) или повышение скорости обновления тромбоцитов.

Некоторые цитотоксические средства проявляют особую токсичность относительно клеток-предшественников гемопоэза и негативно влияют на их мобилизацию. Длительное применение препаратов мелфалан, карбоплатин или кармустин (BCNU) перед мобилизацией клеток-предшественников может привести к ухудшению результатов. Однако одновременное применение мелфалана, карбоплатина или BCNU с филграстимом эффективно при мобилизации ПСКК. Если планируется трансплантация ПСКК, рекомендуется провести мобилизацию стволовых клеток на ранней стадии лечения больного. Особое внимание следует обратить на количество клеток-предшественников, активированных у таких больных до применения препаратов химиотерапии в высоких дозах. Если результаты мобилизации в соответствии с вышеприведенными критериями недостаточны, следует рассмотреть применение альтернативных методов лечения, не требующие использования клеток-предшественников.

Оценка количества мобилизованных периферических стволовых клеток крови

При проведении оценки количества ПСКК, мобилизованных у больных, получивших терапию с применением филграстима, особое внимание следует уделять методу количественного определения. Результаты проточного цитометрического анализа количества CD34+ клеток значительно отличаются в зависимости от примененной методологии определения, следовательно, следует с осторожностью относиться к результатам определения их количества, полученных в других лабораториях.

Результаты статистического анализа взаимосвязи количества введенных CD34+ клеток и скорости нормализации количества тромбоцитов после проведения химиотерапии с применением высоких доз химиопрепаратов свидетельствуют о сложной, но постоянной зависимости. Рекомендации относительно необходимости обеспечения минимального содержания на уровне ≥ 2,0 × 10⁶ CD34+ клеток/кг основываются на опубликованных данных об опыте адекватного восстановления гематологических показателей. При уровне, превышающем минимальный рекомендуемый, наблюдается быстрая нормализация, при уровне ниже рекомендуемого, - длительнее.

Особые меры безопасности для здоровых доноров, которые проходят мобилизацию ПСКК

Мобилизация ПСКК здоровых доноров влияет на состояние их здоровья и применяется исключительно для получения аллогенных стволовых клеток для трансплантации.

Доноры, которым проводят мобилизацию ПСКК для трансплантации, должны соответствовать стандартным требованиям по клиническим показаниям и результатам лабораторных анализов, предъявляемым к донорам стволовых клеток. Особое внимание следует обращать на показатели анализов крови и наличие инфекционных заболеваний. Безопасность и эффективность введения филграстима здоровым донорам до 16 и от 60 лет не оценивались.

Очень часто наблюдалась тромбоцитопения у пациентов, принимавших препарат Зарсио®. Поэтому следует тщательно контролировать количество тромбоцитов.

Транзиторная тромбоцитопения (количество тромбоцитов < 100 х 10⁹/л) после введения филграстима и лейкафереза наблюдалась у 35% пациентов. Среди них два случая снижения количества тромбоцитов < 50 х 10⁹/л были зафиксированы и отнесены к процедуре лейкафереза.

При необходимости проведения более чем одной процедуры лейкафереза особое внимание следует уделять донорам, содержание тромбоцитов у которых до начала лейкафереза составляет < 100 × 10⁹/л; как правило, проведение лейкафереза не рекомендуется при содержании тромбоцитов < 75 × 10⁹/л.

Лейкаферез не следует проводить донорам, которые нуждаются в антикоагулянтной терапии или с нарушениями гемостаза.

Дальнейшее введение филграстима следует отменить или уменьшить дозу в случаях возрастания лейкоцитов до уровня, превышающего 70 × 10⁹/л.

Мониторинг состояния доноров, которые получают Г-КСФ для мобилизации ПСКК, следует продолжать до нормализации гематологических показателей.

У здоровых доноров после введения Г-КСФ наблюдались временные цитогенные изменения. Значение этих изменений не определено.

Определение долговременной безопасности препарата при введении донорам продолжается. Риск содействия образованию злокачественных клонов миелоидных клеток не исключен. Центрам афереза рекомендуется проводить систематические обследования доноров стволовых клеток в период не менее 10 лет для обеспечения мониторинга показателей долговременной безопасности.

Часто наблюдаются случаи бессимптомной спленомегалии. Случаи разрыва селезенки у здоровых доноров и пациентов вследствие введения Г-КСФ наблюдались очень редко. Зафиксировано несколько случаев летального разрыва селезенки. Таким образом, необходим тщательный мониторинг размера селезенки (клиническое и ультразвуковое обследование). Следует исключить диагноз разрыва селезенки у доноров и/или пациентов, которые жалуются на боль в левой верхней части живота или в левом плече.

В период постмаркетинговых исследований поступали сообщения об очень редких случаях побочных явлений со стороны легких (кровохарканье, легочные кровотечения, инфильтрация легких, одышка и кислородная недостаточность). В случае подозрения или подтверждения побочного явления со стороны легких дальнейшее применение филграстима следует прекратить и оказать пациенту соответствующую медицинскую помощь.

У здоровых доноров обычно отмечалось одышка и другие побочные реакции со стороны дыхательной системы (кровохарканье, легочное кровотечение, инфильтраты в легких и гипоксия), которые регистрировались довольно редко. В случае предполагаемых или подтвержденных побочных эффектов, следует прекратить лечение филграстимом и оказать необходимую медицинскую помощь.

Трансплантация аллогенных ПСКК, мобилизованных введением филграстима

Данные свидетельствуют о том, что иммунологическому взаимодействию аллогенных ПСКК и реципиента присуща большая степень риска развития острой и хронической реакции «трансплантат против хозяина» по сравнению с трансплантацией костного мозга.

Особые меры безопасности для пациентов с ТХН

Исследование состава крови

Необходим тщательный мониторинг количества тромбоцитов, особенно в течение первых недель терапии с применением филграстима. При развитии тромбоцитопении у пациентов, то есть устойчивого снижения содержания тромбоцитов до уровня < 100000/мм³, дальнейшую терапию с применением филграстима следует временно отменить или снизить дозу.

Возможны и другие изменения формулы крови, в том числе анемия и преходящее повышение содержания миелоидных клеток-предшественников; необходим тщательный мониторинг формулы крови.

Трансформация в лейкоз или предлейкоз

Особая осторожность необходима при диагностике тяжелой хронической нейтропении, чтобы дифференцировать ее от других гематологических заболеваний, таких как апластическая анемия, миелодисплазия и миелолейкоз. До начала лечения следует провести развернутый анализ крови с определением лейкоцитарной формулы и количества тромбоцитов, а также определить морфологическую картину костного мозга и кариотип.

Возникновение миелодиспластического синдрома (МДС) или лейкемии у пациентов с тяжелой хронической нейтропенией, участвовавших в клинических исследованиях результатов применения филграстима наблюдается редко (примерно в 3% случаев). Указанные нарушения наблюдались лишь у пациентов с врожденной нейтропенией. МДС и лейкоз являются частыми осложнениями заболевания, их связь с терапией с применением филграстима является неопределенной. Примерно у 12% пациентов (без цитогенетических нарушений до начала терапии) по результатам следующих анализов наблюдались отклонения, в том числе моносемия 7. В случаях возникновения у пациента с тяжелой хронической нейтропенией цитогенетических нарушений следует внимательно взвесить соотношение пользы и риска дальнейшего применения филграстима. Дальнейшее введение филграстима пациентам в случаях развития МДС или лейкемии следует отменить. Неизвестно, повышает ли долговременная терапия с применением филграстима у пациентов с тяжелой хронической нейтропенией риск цитогенетических нарушений, МДС или трансформации заболевания лейкемией. Морфологическое и ультразвуковое обследование костного мозга пациентов следует проводить регулярно, с интервалом примерно каждые 12 месяцев.

Другие особые меры предосторожности

Следует исключить другие причины возникновения нейтропении, например вирусные инфекции.

Увеличение селезенки является прямым следствием введения филграстима. У 31% пациентов, участвовавших в исследовании, наблюдалась спленомегалия, определенная по результатам пальпации. Увеличение объема, определенное по результатам радиографического обследования, происходит в начале терапии с применением филграстима, без дальнейшего роста. Снижение дозы тормозит или останавливает прогрессирование увеличения селезенки, 3% пациентов требовалась спленэктомия. Обследование для определения размеров селезенки следует проводить регулярно. Пальпация живота является достаточным методом для определения аномального увеличения объема селезенки.

Гематурия/протеинурия наблюдалась у небольшого количества пациентов. Для своевременного определения этих явлений необходимо регулярное проведение анализа мочи.

Показатели безопасности и эффективности при применении новорожденным и пациентам с аутоиммунной нейтропенией не определены.

ВИЧ-инфекция

Отмечались частые случаи спленомегалии после применения филграстима. Поэтому пациентов, которые получали филграстим и начали жаловаться на боль в левой верхней части живота и/или в плече, нужно обследовать на счет увеличения или разрыва селезенки.

Формула крови

Необходим тщательный мониторинг значения абсолютного количества нейтрофилов (АКН), особенно в период первых недель терапии с применением филграстима. У некоторых пациентов наблюдается очень быстрая реакция со значительным увеличением количества нейтрофилов в ответ на первую дозу филграстима. Рекомендуется ежедневное определение АНК в течение первых 2-3 дней введения филграстима. В дальнейшем, в течение первых 2 недель, определение АКН рекомендуется проводить минимум 2 раза в неделю, в дальнейшем - 1 раз в неделю и через каждые 2 недели в период проведения поддерживающей терапии. В период очередного введения филграстима индивидуально определенной дозой и дозой 30 млн ЕД/сут (300 мкг/сут) возможны большие колебания значения АНК пациента. Для определения минимальных (низких значений АКН) рекомендуется получать образцы крови пациента для анализа содержания АНК непосредственно перед плановым введением филграстима.

Риск, обусловленный применением лекарственных препаратов миелосупрессивного действия, повышенными дозами

Введение филграстима изолированно не исключает возможности возникновения тромбоцитопении и анемии, обусловленных миелосупрессивной химиотерапией. Вследствие получения химиопрепаратов в больших дозах или применение большего количества таких препаратов в сочетании с филграстимом риск развития тромбоцитопении и анемии у пациента может возрастать. Рекомендуется регулярно контролировать показатели формулы крови.

Инфекционные и злокачественные заболевания, которые вызывают миелосупрессии

Развитие нейтропении может быть следствием инфильтрации в костный мозг возбудителей оппортунистических инфекций, таких как представители бактерий Mycobacterium avium, или поражения его злокачественными новообразованиями, например лимфомой. В случае наличия у пациента инфекционных заболеваний или злокачественных новообразований, поражающих костный мозг, для устранения нейтропении, кроме введения филграстима, необходимо провести соответствующую терапию для лечения заболевания. Влияние филграстима на устранение нейтропении, вызванной инфекционными заболеваниями или злокачественными новообразованиями, поражающие костный мозг, ни определялось.

Другие меры предосторожности.

Необходимо исключить такие причины преходящей нейтропении как вирусные инфекции. Увеличение селезенки является вероятным эффектом, связанным с лечением Зарсио®. Во время клинических исследований у 31% больных при пальпации выявляли спленомегалию. При рентгенографии увеличение размеров селезенки выявляется сразу после начала лечения филграстимом и имеет тенденцию к стабилизации. Было отмечено, что уменьшение дозы Зарсио® замедляет или останавливает увеличение размера селезенки; у 3% больных может возникнуть необходимость спленэктомии. Необходимо регулярно контролировать размеры селезенки при клиническом осмотре.

У небольшого числа больных наблюдались гематурия/протеинурия. Для исключения этих проявлений следует регулярно проводить контроль общего анализа мочи.

Безопасность и эффективность применения препарата новорожденным и больным с аутоиммунной нейтропенией не установлены.

Снижение риска бактериальных инфекций и лечения устойчивой нейтропении у пациентов с развернутой стадией ВИЧ-инфекции

Количество клеток крови

Необходимо тщательно контролировать абсолютное количество нейтрофилов (АКН), особенно в течение первых недель терапии препаратом Зарсио®. У некоторых больных может отмечаться очень быстрое и значительное увеличение АКН при начальной дозе Зарсио®. В течение первых 2-3 суток применения препарата рекомендуется ежедневно определять АКН. В дальнейшем АКН следует проверять минимум 2 раза в неделю в течение первых 2 недель и затем каждую неделю или через неделю в течение всего курса поддерживающей терапии. В случае перерыва в приеме препарата Зарсио® в дозе 30 млн ЕД/сут (300 мкг/сут) у больных во время лечения может наблюдаться значительное колебание АКН. С целью определения минимального уровня АКН (надира) рекомендуется проводить контроль общего анализа крови перед каждым введением препарата Зарсио®.

Риск, обусловленный применением высоких доз миелосупрессивных лекарственных средств.

Монотерапию препаратом Зарсио® не применять для предотвращения развития тромбоцитопении и анемии на фоне приема миелосупрессивных препаратов. В случае применения более высоких доз или одновременно нескольких миелосупрессивных лекарственных средств в сочетании с терапией Зарсио® риск развития тромбоцитопении и анемии повышается. Рекомендуется регулярный контроль общего анализа крови.

Развитие миелосупрессии вследствие инфекций или опухолевых новообразований

Нейтропения может быть обусловлена поражением костного мозга при оппортунистических инфекциях, вызванных возбудителями Mycobacterium avium complex или злокачественными новообразованиями, например лимфомой. При обнаружении инфильтративного поражения костного мозга воспалительного происхождения или злокачественного новообразования одновременно с применением препарата Зарсио® для лечения нейтропении необходимо назначить соответствующую терапию диагностированных заболеваний. Эффективность применения Зарсио® при лечении нейтропении, обусловленной поражением костного мозга инфекционного генеза или опухолевыми новообразованиями, не установлена.

Другие меры предосторожности

Есть данные о редких случаях нежелательного воздействия на органы дыхания, в частности по развитию интерстициальной пневмонии на фоне применения Г-КСФ. Больные, которые недавно перенесли инфильтративное заболевание легких или пневмонию, могут иметь высокий риск. Появление таких симптомов как кашель, повышение температуры тела и одышка в сочетании с выявленным инфильтративным поражением легких при рентгенологическом исследовании и признаками прогрессирующей дыхательной недостаточности позволяют предположить наличие респираторного дистресс-синдрома взрослых (РДСВ). В случае обнаружения РДСВ применение препарата Зарсио® следует прекратить и назначить соответствующее лечение.

У больных с сопутствующей костной патологией и остеопорозом при длительном (более 6 месяцев) применении препарата Зарсио® рекомендуется регулярно контролировать плотность костной ткани.

Пациенты, которые являются носителями «серповидных клеток», и пациенты с серповидноклеточной анемией

У больных с серповидноклеточной анемией отмечаются случаи развития острого гемолитического криза (увеличение количества измененных клеток), иногда с летальным исходом. Таким больным необходимо с осторожностью назначать препарат Зарсио® и в ходе терапии тщательно контролировать соответствующие клинические и лабораторные показатели, обращая особое внимание на возможное увеличение селезенки и развитие тромбоза кровеносных сосудов.

При рентгенографии костной ткани в динамике выявлено повышение гемопоэтической активности костного мозга в ответ на терапию фактором роста. Эти данные следует учитывать при анализе результатов рентгенографии костей.

Сообщалось о случаях синдрома повышенной проницаемости капилляров после применения Г-КСФ, который характеризуется гипотонией, гипоальбуминемией, отеками и гемоконцентрацией. Пациенты, у которых появились признаки синдрома повышенной проницаемости капилляров, нуждаются в тщательном наблюдении, симптоматической терапии, включая реанимационные мероприятия.

Гломерулонефрит был зарегистрирован у пациентов, получающих филграстим. Как правило, гломерулонефрит проходит после снижения дозы или отмены филграстима. Рекомендуется периодически проводить анализ мочи.

С целью улучшения отслеживаемости Г-КСФ, название вводимого лекарственного средства должно быть четко указано в файле пациента.

Пациенты с повышенной чувствительностью к латексу.

Защитный копачок содержит производное натурального каучукового латекса. Хотя в самом лекарственном средстве не содержится натурального каучукового латекса. Безопасность применения продукта у пациентов, чувствительных к латексу не проводилось.

Терапию Зарсио® можно проводить в лечебных учреждениях, где есть необходимое диагностическое оборудование. Врачи должны иметь опыт применения лекарственных средств, содержащих гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ) и лечения больных с гематологическими заболеваниями.

Процедуры мобилизации и афереза следует проводить при взаимодействии с врачами, которые имеют соответствующий опыт и возможность необходимого мониторинга клеток-предшественников гемопоэза.

Нейтропения у больных, получающих цитотоксическую химиотерапию по поводу злокачественных заболеваний.

Рекомендуемая суточная доза составляет 0,5 млн ЕД/кг (5 мкг/кг) массы тела 1 раз в сутки. Первую дозу препарата следует вводить не ранее чем через 24 часа после курса цитотоксической химиотерапии. Препарат применять, пока общее количество нейтрофилов в клиническом анализе крови не превысит ожидаемый уровень и не достигнет нормы. После химиотерапии по поводу солидных опухолей, лимфом и лимфолейкоза длительность лечения до достижения указанных значений составляет до 14 дней. После индукционной и консолидационной терапии острого миелоидного лейкоза продолжительность лечения может быть значительно увеличена (до 38 дней) в зависимости от вида, дозы и схемы примененной цитотоксической химиотерапии.

У пациентов, получающих цитотоксическую химиотерапию, преходящее увеличение количества нейтрофилов обычно наблюдается через 1-2 суток после начала лечения Зарсио®. Но для достижения стабильного терапевтического эффекта необходимо продолжать терапию пока количество нейтрофилов не превысит ожидаемый минимум и не достигнет нормы. Не рекомендуется преждевременно отменять лечения до превышения количеством нейтрофилов ожидаемого минимума.

Способ введения

Препарат Зарсио® применять в виде подкожных инъекций или инфузий в течение 30 минут 1 раз в сутки. В большинстве случаев преобладает подкожный путь введения. При внутривенном введении однократной дозы продолжительность эффекта препарата может сокращаться. Клиническая значимость этих данных относительно применения многократных доз препарата не установлена. Выбор способа введения зависит от особенностей конкретной клинической ситуации и определяется для каждого больного в отдельности.

Больные, которые получают миелоаблативную терапию с последующей трансплантацией костного мозга.

Рекомендованная начальная доза препарата Зарсио® - 1 млн ЕД/кг (10 мкг/кг) массы тела в сутки. Первую дозу следует вводить не ранее чем через 24 часа после проведения цитотоксической химиотерапии, и не позднее чем через 24 часа после трансплантации костного мозга.

После максимального снижения числа нейтрофилов (надира) суточную дозу препарата Зарсио® необходимо скорректировать в зависимости от изменения количества нейтрофилов (см. таблицу).

Подбор дозы Зарсио® в ответ на достижение надира.

Способ введения

Препарат растворять в 20 мл 5% раствора глюкозы и применять в виде короткой инфузии в течение 30 минут длительной подкожной или внутривенной инфузии в течение 24 часов.

Мобилизация периферических стволовых клеток крови (ПСКК) у пациентов, получающих миелосупрессивную или миелоаблативную терапию с последующей аутологичной трансфузией ПСКК

Больные, которые получают миелосупрессивную или миелоаблативную терапию с последующей аутологичной трансплантацией ПСКК.

Для мобилизации ПСКК при применении препарата Зарсио® качестве монотерапии рекомендуемая доза составляет 1 млн ЕД/кг (10 мкг/кг) массы тела в сутки в течение 5-7 суток подряд в виде длительной подкожной инфузии в течение 24 часов. Проводить 1-2 сеанса лейкафереза на 5-е и 6-е сутки. В некоторых случаях дополнительно проводить 1 сеанс лейкафереза. Не следует менять дозу препарата до завершающего лейкафереза.

Для мобилизации ПСКК после миелосупрессивной химиотерапии рекомендуемая доза Зарсио® составляет 0,5 млн ЕД/кг (5 мкг/кг) массы тела в сутки ежедневно, начиная с первого дня после завершения курса химиотерапии пока количество нейтрофилов не превысит ожидаемый минимум и не достигнет нормы. Лейкаферез следует проводить в течение периода роста АКН с < 0,5 × 10⁹/л до > 5 × 10⁹/л. Больным, которые не получали интенсивной химиотерапии, проводить 1 сеанс лейкафереза. В отдельных случаях рекомендуется проводить дополнительные сеансы лейкафереза.

Мобилизация ПСКК у здоровых доноров перед аллогенной трансплантацией ПСКК.

Для мобилизации ПСКК перед аллогенной трансплантацией ПСКК для здоровых доноров рекомендуемая доза Зарсио® составляет 1 млн ЕД/кг (10 мкг/кг) массы тела в сутки в течение 4-5 суток подряд. Лейкаферез проводить с 5 суток в случае необходимости продолжать до 6 суток с целью получения 4 × 10⁶ CD34+ клеток/кг массы тела реципиента.

Способ введения

Перед инфузией препарат растворять в 20 мл 5% раствора глюкозы.

Длительная терапия для увеличения количества нейтрофилов и уменьшения частоты и продолжительности инфекционных осложнений у детей и взрослых с тяжелой наследственной, периодической или идиопатической нейтропенией (ТХН)

Наследственная нейтропения

Рекомендуемая начальная доза – 1,2 млн ЕД/кг (12 мкг/кг) массы тела в сутки путем однократного введения препарата или мелкими дозами.

Идиопатическая и периодическая нейтропения

Рекомендуемая начальная доза – 0,5 ЕД/кг (5 мкг/кг) массы тела в сутки однократно или мелкими дозами.

Подбор дозы

Препарат Зарсио® вводить ежедневно до достижения и стабильного превышения показателя количества нейтрофилов 1,5 × 10⁹/л. После достижения терапевтического эффекта определять минимальную эффективную дозу для поддержания этого уровня. Для поддержания необходимого количества нейтрофилов требуется длительное ежедневное введение препарата. Через 1-2 недели лечения начальную дозу можно удвоить или наполовину уменьшить в зависимости от эффективности терапии. В дальнейшем каждые 1-2 недели проводить индивидуальную коррекцию дозы для стабилизации среднего количества нейтрофилов в диапазоне от 1,5 × 10⁹/л до 10 × 10⁹/л. Больным с тяжелыми инфекциями можно применить схему с более быстрым увеличением дозы. Безопасность применения филграстима при длительном лечении больных дозами Зарсио®, выше 2,4 млн ЕД (24 мкг/кг) в сутки, не установлена.

Снижение риска бактериальных инфекций и лечения устойчивой нейтропении у пациентов с развернутой стадией ВИЧ-инфекции

Восстановление числа нейтрофилов

Рекомендованная начальная доза препарата – 0,1 ЕД/кг (1 мкг/кг) массы тела в сутки с увеличением дозы до 0,4 ЕД (4 мкг/кг) массы тела в сутки путем однократного введения препарата до нормализации количества нейтрофилов (АКН > 2,0 × 10⁹/л). Нормализация количества нейтрофилов обычно наступает через 2 суток. В редких случаях (< 1% пациентов) для восстановления числа нейтрофилов доза препарата может быть увеличена до 1 млн ЕД/кг (10 мкг/кг массы тела в сутки).

Поддержание нормального количества нейтрофилов

После достижения терапевтического эффекта поддерживающая доза составляет 300 мкг/сут 2-3 раза в неделю по альтернативной схеме (через день). В дальнейшем может быть необходима индивидуальная коррекция дозы и длительное применение препарата для поддержания среднего количества нейтрофилов > 2 × 10⁹/л.

Особые категории больных

Коррекция дозы не требуется пациентам с тяжелой печеночной или почечной недостаточностью, так как ни фармакокинетические и фармакодинамические показатели оказались сходными с таковыми у здоровых добровольцев.

Особых рекомендаций по применению препарата Зарсио® пациентам пожилого возраста нет.

Рекомендации перед применением

Перед применением препарата проводить визуальный контроль содержимого предварительно заполненного шприца. Раствор должен быть прозрачным, без частиц. Кратковременное воздействие низких температур не влияет отрицательно на стабильность препарата. Препарат не содержит консервантов. Чтобы избежать микробной контаминации, следует учитывать, что препарат Зарсио® в предварительно заполненном шприце предназначен только для однократного применения. При хранении и для амбулаторного использования, можно извлечь средство с холодильника и хранить при комнатной температуре (не выше 25 °C) однократно в течение 72 часов. По истечении этого времени не следует снова ставить в холодильник, а необходимо уничтожить.

Рекомендации по разведению препарата.

Препарат Зарсио® можно вводить в разбавленном виде в 5% растворе глюкозы. Разведение в концентрации менее 0,2 млн ЕД/мл (2 мкг/мл) не рекомендуется. При разведении в концентрации 1,5 ЕД/мл (15 мкг/мл) необходимо дополнительно ввести человеческий альбумин до достижения концентрации 2 мг/мл. Например, для достижения объема раствора 20 мл и общей дозы Зарсио® 30 млн ЕД (300 мкг/мл) необходимо дополнительное введение раствора альбумина в объеме 0,2 мл (20% раствор).

При разведении в растворе глюкозы препарат поглощается стеклом и другими материалами, используемыми для инфузии. Запрещено использовать раствор хлорида натрия для разведения препарата.

Предпочтительные участки тела для подкожного введения Зарсио® показаны на рисунке:

При применении в детской практике больным с ТХН и онкологическими заболеваниями профиль безопасности Зарсио® не отличался от таковых у взрослых. Безопасность и эффективность применения препарата новорожденным не установлены.

Рекомендации по дозировке для больных детского возраста такие же, как для взрослых, получающих миелосупрессивную цитотоксическую химиотерапию.

Частота возникновения побочных реакций классифицируется следующим образом: очень частые (≥ 1/10); частые (≥ 1/100, <1/10); нечастые (≥ 1/1000, <1/100); единичные (≥ 1/10000, <1/1000); редкие (<1/10000).

Наиболее частыми побочными явлениями на фоне терапии с применением филграстима является боль в костях и мышцах от низкой до средней степени тяжести (наблюдается у 10% пациентов). Боль в костях и мышцах, как правило, устраняется при приеме стандартных обезболивающих средств.

При мобилизации ПСКК у здоровых доноров частой побочной реакцией была скелетно-мышечная боль.

Лейкоцитоз наблюдался у доноров. Также после приема филграстима у доноров отмечались тромбоцитопения и лейкаферез. Сообщалось об увеличении селезенки и разрыве селезенки. Некоторые случаи разрыва селезенки были летальными.

У пациентов с ТХН частыми побочными реакциями на фоне терапии с применением филграстима были боли в костях, общая скелетно-мышечная боль и увеличение селезенки. Миелодиспластический синдром (МДС) или лейкоз наблюдались у пациентов с врожденной нейтропенией, получавших филграстим.

Синдром повышенной проницаемости капилляров, который представляет угрозу жизни при отсутствии немедленного лечения, фиксировался нечасто (≥1/1000 до <1/100) у пациентов со злокачественными опухолями, которые проходили курс химиотерапии, и у здоровых доноров, которые проходили процедуру мобилизации периферических стволовых клеток крови после применения гранулоцитарных колониестимулирующих факторов человека.

В клинических исследованиях у пациентов с ВИЧ-инфекцией побочными реакциями, которые были расценены как связанные с применением филграстима, были только скелетно-мышечная боль, боль в костях и миалгия.

Аллергические реакции у пациентов наблюдались при первом или последующих введениях филграстима, чаще при внутривенном введении препарата. В некоторых случаях симптомы появлялись вновь при проведении провокационной пробы свидетельствует о причинно-следственной связи. В случаях серьезных аллергических реакций в дальнейшем филграстим пациенту применять не следует.

Побочные реакции, которые наблюдались у пациентов с онкологическими заболеваниями.

Со стороны крови и лимфатической системы

Нечастые: разрыв селезенки, увеличение селезенки, кризиса серповидных клеток.

Со стороны иммунной системы

Частые: аллергические реакции, в том числе анафилактические реакции, сыпь, крапивница, ангионевротический отек, одышка и артериальная гипотензия.

Нечастые: реакции «трансплантат против хозяина»

Со стороны обмена веществ и питания

Очень частые: увеличение содержания мочевой кислоты в крови, повышение уровня лактатдегидрогеназы в крови, снижение аппетита.

Нечастые: псевдоподагра.

Со стороны нервной системы

Очень частые: головная боль.

Со стороны сосудистой системы

Частые: артериальная гипотензия.

Нечастые: нарушение сосудов, в том числе заболевания, вызванные окклюзией вен, и нарушение баланса жидкости в организме, синдром повышенной проницаемости капилляров.

Со стороны кожи и подкожных тканей

Очень частые: сыпь, аллопеция.

Нечастые: синдром Свита, кожный васкулит.

Со стороны респираторной системы, органов грудного и медиастинального отделов

Очень частые: боль в ротоглотке, кашель, одышка.

Частые: кровохаркание.

Нечастые: острый респираторный дистресс-синдром, дыхательная недостаточность, отек легких, интерстициальное заболевание легких, формирование инфильтратов в легких, легочное кровотечение.

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Очень частые: диарея, рвота, запор, тошнота.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительных тканей

Очень частые: боль в мышцах и костях.

Нечастые: обострение ревматоидного артрита.

Со стороны почек и мочевыводящих путей

Частые: дизурия.

Нечастые: патологические изменения в анализе мочи, гломерулонефрит.

Лабораторные показатели

Очень частые: повышение концентрации в крови щелочной фосфатазы, лактатдегидрогеназы (ЛДГ), γ-глутамилтрансферазы (ГГТ), мочевой кислоты (обратимое, дозозависимое, легкой или средней степени тяжести).

Общие нарушения и реакции в месте введения

Очень частые: астения, слабость, воспаление слизистых оболочек, боль.

Частые: боль в груди.

Введение филграстима не повышало частоты побочных явлений, обусловленных цитотоксической химиотерапией. К побочным явлениям, которые наблюдались с одинаковой частотой у пациентов, получавших филграстим/химиотерапию, и пациентов, получавших плацебо/химиотерапию, относятся тошнота и рвота, аллопеция, диарея, утомляемость, анорексия, мукозиты, головная боль, кашель, сыпь на коже, боль в груди, общая слабость, боль в горле, запор и неопределенная боль.

У пациентов, которым проводили химиотерапию с введением высоких доз препаратов с последующей трансплантацией аутологичного костного мозга, наблюдались нарушения со стороны сосудистой системы. Причинно-следственной связи реакции с применением филграстима не установлено. Имеются сообщения об отдельных случаях синдрома Свита (острый лихорадочный непрофильный дерматоз) у пациентов с онкологическими заболеваниями. Однако с учетом того, что большинство из этих пациентов страдали лейкемией, заболеванием, которое часто приводит к синдрому Свита, причинно-следственная связь с применением филграстима подтверждено не была.

Побочные реакции, которые наблюдались у пациентов с ТХН

Со стороны системы кроветворения и лимфатической системы

Очень частые: анемия, спленомегалия в отдельных случаях прогрессирующая.

Частые: разрыв селезенки, тромбоцитопения.

Нечастые: нарушение функции селезенки, криз серповидных клеток.

Со стороны нервной системы

Очень частые: головная боль.

Со стороны респираторной системы

Очень частые: носовые кровотечения.

Со стороны пищеварительного тракта

Часто: диарея.

Со стороны пищеварительной системы

Очень частые: гепатомегалия.

Со стороны кожи и подкожных тканей

Очень частые: сыпь.

Частые: кожный васкулит (при длительном применении), аллопеция.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительных тканей

Очень частые: скелетно-мышечная боль, включая боль в костях, боли в спине, артралгия, боль в мышцах, боль в конечностях, костно-мышечная боль, скелетно-мышечная боль в груди, боли в шее.

Частые: остеопороз.

Со стороны почек и мочевыводящих путей

Частые: гематурия, гломерулонефрит.

Нечастые: протеинурия.

Общие нарушения и нарушения в месте введения

Частые: боль в месте введения.

Лабораторные показатели

Очень частые: повышение концентрации в крови щелочной фосфатазы, ЛДГ, мочевой кислоты, глюкозы (временное, средней тяжести).

Побочные реакции, которые наблюдались у здоровых доноров, которым проводили мобилизацию ПСКК

Со стороны иммунной системы

Нечастые: аллергические реакции высокой степени тяжести: анафилактические реакции, ангионевротический отек, крапивница, сыпь на коже.

Со стороны системы кроветворения и лимфатической системы

Очень частые: лейкоцитоз (концентрация лейкоцитов > 50 × 10⁹/л), тромбоцитопения (концентрация тромбоцитов < 100 × 10⁹/л временная).

Частые: спленомегалия (как правило, бессимптомная, наблюдается также и у пациентов с онкологическими заболеваниями).

Нечастые: нарушение функции селезенки, разрыв селезенки, криз серповидных клеток.

Со стороны нервной системы

Очень частые: головная боль.

Со стороны дыхательной системы

Частые: одышка.

Нечастые: кровохарканье, легочные кровотечения, легочный инфильтрат, кислородная недостаточность.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительных тканей

Очень частые: боль в мышцах и костях (от низкой до средней степени тяжести, временный).

Нечастые: обострение ревматоидного артрита и симптомов артрита.

Лабораторные показатели

Частые: повышение концентрации в крови щелочной фосфатазы и лактатдегидрогеназы (ЛДГ) (временное, незначительное).

Нечастые: повышение концентрации в крови аспартатаминотрансферазы (АсАТ) и мочевой кислоты (временное, незначительное).

Со стороны сосудистой системы

Нечастые: синдром капиллярной потери.

Со стороны почек и мочевыводящих путей

Нечастые: гломерулонефрит.

В некоторых случаях наблюдались побочные явления со стороны легких, что приводило к дыхательной недостаточности или респираторному дистресс-синдрому взрослых (РДСВ), иногда летальным. Поступали сообщения об очень редких случаях побочных явлений со стороны легких (кровохарканье, легочные кровотечения, инфильтрация легких, одышка и кислородная недостаточность) у здоровых доноров.

Побочные реакции, которые наблюдались у пациентов с ВИЧ-инфекциями

Со стороны системы кроветворения и лимфатической системы

Частые: нарушение функции селезенки, спленомегалия.

Нечастые: криз серповидных клеток.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительных тканей

Очень частые: боль в мышцах и костях (от низкой до средней степени тяжести).

Со стороны почек и мочевыводящих путей

Редкие: гломерулонефрит.

Во всех случаях степень увеличения селезенки у пациентов с ВИЧ-инфекцией была от низкой до средней по результатам врачебного обследования, клиническое течение нарушения имело доброкачественный характер; у одного из пациентов был диагностирован гиперспленизм, ни одному из пациентов не проведена спленэктомия. Поскольку увеличение селезенки является частым осложнением у пациентов с ВИЧ-инфекцией и наблюдается с разной степенью тяжести у большинства пациентов, страдающих СПИДом, причинно-следственная связь с применением филграстима остается невыясненной.

Иммуногенность. Согласно данным четырех клинических исследований с участием здоровых добровольцев и пациентов с онкологическими заболеваниями ни у одного из них в результате введения препарата Зарсио® не наблюдалось образования анти-РГ-КСФ антител.

Описание отдельных побочных реакций

Реакции «трансплантат против хозяина» и летальные случаи наблюдались у пациентов, получавших Г-КСФ, после аллогенной трансплантации костного мозга.

В постмаркетинговый период сообщалось о случаях синдрома капиллярной потери на фоне приема гранулоцитарных колониестимулирующих факторов человека. Они обычно отмечались у больных с поздними стадиями заболевания, сепсисом, у пациентов, получавших многокомпонентную химиотерапию или проходивших процедуру афереза.

Дети с ТХН

Сообщалось о случаях уменьшение минеральной плотности костной ткани и остеопороза у детей с тяжелой хронической нейтропенией, получавших длительное лечение филграстимом. Частота возникновения этого нежелательного явления в рамках клинических исследований оценивалась как распространенная.

3 года.

Хранить при температуре 2–8 °С в оригинальной упаковке. Не замораживать.

Хранить в недоступном для детей месте.

После разведения раствор стабилен в течение 24 часов при температуре 2–8 °С. С микробиологической точки зрения раствор следует использовать немедленно.

По 0,5 мл раствора в предварительно заполненном шприце из прозрачного бесцветного стекла, оснащенном поршнем с серым резиновым уплотнителем, инъекционной иглой, серым резиновым защитным колпачком, внешним колпачком из полипропилена и защитным устройством для предотвращения повреждения иглой после применения, в блистерной упаковке.

По 1 или 5 блистерных упаковок в картонной коробке.

По рецепту.

Выпуск серии

Сандоз ГмбХ — Бизнес подразделение технологическая разработка и производство биологических лекарственных средств Шафтенау (БТДМ ГНС).

Биохемиштрассе 10 6336 Лангампфен, Австрия.