вероятность возникновения побочных эффектов можно минимизировать, применяя минимальную эффективную дозу в течение короткого промежутка времени, необходимого для контроля симптомов. Врачи должны знать, что у некоторых пациентов обезболивание наступает только через 30 мин после введения.
Следует избегать одновременного применения кеторолака и других НПВП, а также селективных ингибиторов ЦОГ-2 (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).
Комбинированное применение кеторолака трометамола в/м и перорально у взрослых пациентов не должно превышать 2 дня.
При лечении пациентов с сердечной, почечной или печеночной недостаточностью, принимающих диуретики, или после хирургического вмешательства с гиповолемией, необходимо проводить тщательный контроль диуреза и функции почек.
Применение у пациентов пожилого возраста. У пациентов пожилого возраста (старше 65 лет) применение НПВП чаще вызывает нежелательные побочные реакции, особенно кровотечение и перфорацию ЖКТ, в том числе с летальным исходом (см. ПРИМЕНЕНИЕ).
Повышение такого рода риска, связанного с возрастом, характерно при применении всех НПВП. По сравнению с пациентами молодого возраста у этих пациентов увеличен плазменный Т_½ и снижен клиренс в плазме крови. Поэтому пожилым пациентам не рекомендуется назначать суточную дозу, превышающую 60 мг (см. ПРИМЕНЕНИЕ).
Влияние на пищеварительный тракт. Эпидемиологические данные свидетельствуют, что, по сравнению с некоторыми другими НПВП, применение кеторолака (особенно не по утвержденным показаниям и/или длительное время) может быть связано с повышенным риском нарушений органов пищеварительной системы. Кеторолака трометамол способен вызывать тяжелые побочные реакции со стороны пищеварительного тракта, например кровотечение, язву и перфорации ЖКТ. Эти побочные явления могут возникать у пациентов, применяющих кеторолака трометамол, в любое время после симптомов-предвестников или без них и могут иметь летальный исход. Риск появления серьезных с клинической точки зрения желудочно-кишечных кровотечений является дозозависимым. Но побочные явления могут возникать даже при непродолжительной терапии. Кроме наличия в анамнезе язвенной болезни, особенно с кровотечением или перфорацией, провоцирующими факторами являются одновременное применение пероральных кортикостероидов, антикоагулянтов, длительная терапия НПВП, курение, употребление алкогольных напитков, пожилой возраст и плохое состояние здоровья в целом. В таких случаях следует тщательно взвесить необходимость комбинировать НПВП с гастропротекторами, например с мизопростолом или ингибитором протонного насоса. Большинство спонтанных отчетов о явлениях со стороны пищеварительного тракта касались пациентов пожилого возраста или ослабленных пациентов, поэтому при лечении такой категории больных следует уделять им особое внимание и при возникновении подозрения кеторолак следует отменить. Пациентам из группы риска следует назначать альтернативный вид терапии, в которую не входят НПВП. Пациенты (особенно пожилого возраста) с диагностированными нарушениями ЖКТ в анамнезе должны сообщать о каждом абдоминальном симптоме (особенно кровотечения из ЖКТ). На упомянутые симптомы важно обратить усиленное внимание в начале лечения.
Если у пациента, который принимает кеторолак, диагностируются кровотечение или язва ЖКТ, препарат следует отменить.
Следует с осторожностью применять НПВП у пациентов с болезнью Крона и язвенным колитом в анамнезе из-за возможности ухудшения течения заболевания.
Анафилактические (анафилактоидные) реакции (такие как анафилаксия, бронхоспазм, гиперемия, сыпь, артериальная гипотензия, отек гортани и ангионевротический отек) могут появиться как у пациентов с ранее выявленной чувствительностью к ацетилсалициловой кислоте, другим НПВП или кеторолаку в/в, так и у тех, у кого ранее реакции повышенной чувствительности не отмечали. Такие реакции возможны у лиц с ангионевротическим отеком, бронхоспазмом в анамнезе (например с БА) или полипами в носу. Эти анафилактические реакции могут быть летальными. Поэтому таким пациентам с БА в анамнезе и пациентам с полным или частичным синдромом носовых полипов, ангионевротическим отеком или бронхоспазмом кеторолак применять нельзя (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).
Гематологические эффекты. Нельзя назначать кеторолак пациентам с нарушениями коагуляции. При одновременном применении кеторолака трометамола у пациентов, которые получают антикоагулянтную терапию, повышается риск возникновения кровотечения. Детальных исследований одновременного применения кеторолака и профилактических низких доз гепарина (2500–5000 ЕД каждые 12 ч) не проводили. Такой режим тоже может повышать риск появления кровотечения. Пациенты, которые уже принимают антикоагулянты или нуждаются во введении низких доз гепарина, не должны получать кеторолака трометамол. При введении кеторолака трометамола следует внимательно наблюдать за состоянием пациентов, принимающих другие средства, негативно влияющие на гемостаз. Клинические исследования доказали, что частота послеоперационного кровотечения составляет менее 1%. Кеторолак угнетает агрегацию тромбоцитов и увеличивает время кровотечения. У пациентов с нормальной функцией кровотечения ее время увеличивалось, но не превышало нормальный диапазон, составляющий 2–11 мин. В отличие от пролонгированного действия после приема ацетилсалициловой кислоты, функция тромбоцитов возвращается к норме в течение 24–48 ч после отмены кеторолака. Пациентам, которым делали операцию с высоким риском кровотечения или неполным гемостазом, кеторолака трометамол применять нельзя. Следует соблюдать осторожность в случаях, когда важен стабильный гемостаз, например при косметических или амбулаторно проведенных операциях, резекции предстательной железы или тонзиллэктомии. При применении кеторолака наблюдаются гематомы и другие признаки кровотечения из ран, а также кровотечение из носа.
Назначая кеторолак, следует принять во внимание его сходство с другими НПВП, которые ингибируют ЦОГ, и потенциальный риск кровотечения, особенно у пожилых пациентов. Кеторолака трометамол не является анестетиком и не обладает седативными или анксиолитическими свойствами.
Применение у пациентов с нарушением функции почек (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ). Как и другие НПВП, кеторолак подавляет синтез простагландинов и может оказывать токсическое воздействие на почки (например гломерулярный нефрит, интерстициальный нефрит, папиллярный некроз почек, нефротический синдром, ОПН), поэтому его следует с осторожностью применять у пациентов с нарушением функции почек или заболеваниями почек в анамнезе. К группе риска относятся пациенты с нарушенной функцией почек, гиповолемией, сердечной недостаточностью, нарушением функции печени, пациенты, принимающие диуретики, и пациенты пожилого возраста. Следует соблюдать осторожность в отношении пациентов, у которых в результате заболевания возможно уменьшение объема крови и/или кровотока в почках, где простагландины играют важную роль в сохранении перфузии. У таких пациентов применение НПВП может вызвать дозозависимое торможение синтеза простагландинов и почечную недостаточность.
Кеторолак может повысить уровень мочевины, креатинина и ионов калия в сыворотке крови, отклонения от нормы наблюдаются даже после введения одной дозы. После прекращения терапии НПВП состояние пациентов обычно нормализуется.
Пациенты с менее выраженным нарушением функции почек должны получать более низкие дозы кеторолака (не более 60 мг/сутки, в/м). За состоянием почек таких пациентов необходимо тщательно наблюдать. Перед началом лечения пациенты должны быть хорошо гидратированными. Недостаточное переливание жидкости/крови во время хирургических операций с последующей гиповолемией может привести к дисфункции почек, которая обостряется при введении кеторолака. Следует корректировать снижение объема межклеточной жидкости; необходим тщательный контроль уровня мочевины и креатинина в сыворотке крови и наблюдение за выведением мочи, пока объем крови не будет соответствовать норме. У пациентов, которым проводили гемодиализ, клиренс кеторолака был снижен примерно наполовину от нормы, а терминальный Т_½ увеличивался почти втрое.
Влияние на сердечно-сосудистую систему и сосуды головного мозга. Сообщения свидетельствуют о связи применения НПВП с задержкой жидкости в организме и отеком. Поэтому за состоянием пациентов с АГ и/или незначительной и умеренной сердечной недостаточностью в анамнезе необходимо пристально наблюдать. Чтобы минимизировать потенциальный риск развития побочных кардиоваскулярных осложнений у пациентов, применяющих НПВП, следует применять минимальную эффективную дозу в течение кратчайшего возможного промежутка времени. Кеторолака трометамол можно назначать пациентам с неконтролируемой АГ, застойной сердечной недостаточностью, установленной ИБС, заболеваниями периферических артерий и/или сосудов головного мозга только после тщательной оценки всех преимуществ и недостатков такого лечения. Также необходимо взвешивать целесообразность назначения кеторолака перед началом длительного лечения пациентов группы риска развития сердечно-сосудистых заболеваний (например с АГ, гиперлипидемией, сахарным диабетом, а также курильщиков). Клинические исследования и эпидемиологические данные свидетельствуют о том, что применение некоторых НПВП, особенно в высоких дозах и в течение длительного времени, может ассоциироваться с незначительным повышением риска артериальных тромбоэмболических осложнений, таких как инфаркт миокарда или инсульт. Нельзя исключить такой риск и для кеторолака.
Применение у пациентов с нарушением функции печени. Кеторолака трометамол следует с осторожностью назначать пациентам с нарушением функции печени или заболеваниями печени в анамнезе. У пациентов с нарушением функции печени вследствие цирроза клиренс кеторолака и терминальный Т_½ клинически значимо не меняется. Возможно повышение одного или нескольких показателей печеночных проб. Значительное повышение (более чем в 3 раза выше нормы) активности АлАТ и АсАТ в сыворотке крови наблюдалось у менее чем 1% пациентов. Кроме того, были сообщения о единичных случаях тяжелых печеночных реакций, включая желтуху и летальный фульминантный гепатит, некроз печени и печеночную недостаточность, в некоторых случаях — летальные. Кеторолак следует отменять в случае появления клинических симптомов развития заболевания печени или системных проявлений (например эозинофилия, сыпь).
Респираторная система. Следует контролировать состояние пациента в связи с вероятностью развития бронхоспазма.
Системная красная волчанка и смешанные заболевания соединительной ткани. У пациентов с системной красной волчанкой и различными смешанными заболеваниями соединительной ткани повышается риск развития асептического менингита.
Дерматологическая патология. В связи с применением НПВП в очень редких случаях были сообщения о серьезных кожных реакциях, такие как эксфолиативный дерматит, синдром Стивенса — Джонсона, синдром Лайелла. Самый высокий риск этих реакций возникает в начале курса лечения, причем первые проявления отмечаются в большинстве случаев в течение первого месяца лечения. Пациентам следует прекратить лечение при первом появлении сыпи, повреждении слизистых оболочек или других проявлениях гиперчувствительности.
Задержка жидкости и отеки. Сообщалось о задержке жидкости и отеках при применении кеторолака, поэтому его следует назначать с осторожностью пациентам с сердечной декомпенсацией, АГ или подобными состояниями.
Это лекарственное средство содержит менее 1 ммоль (23 мг)/дозу натрия, то есть практически свободно от натрия. Это лекарственное средство содержит небольшое количество этанола (алкоголя) — менее 100 мг/дозу.
Применение в период беременности или кормления грудью. Применение кеторолака трометамола противопоказано в период беременности, во время схваток и родов в связи с известным воздействием НПВП на сердечно-сосудистую систему плода.
Беременность. Безопасность применения при беременности не доказана. Доказано, что кеторолак преодолевает плацентарный барьер и попадает также в организм плода. В связи с этим кеторолака трометамол противопоказан в период беременности и во время родов. Ингибирование синтеза простагландинов может негативно повлиять на беременность и/или развитие эмбриона/плода. Данные эпидемиологических исследований указывают на повышенный риск спонтанного аборта, сердечных аномалий и гастрошизис после применения ингибиторов синтеза простагландинов на ранних сроках беременности. Абсолютный риск сердечных аномалий повысился с менее 1 до 1,5%. Считается, что этот риск возрастает с повышением дозы и продолжительности терапии. Исследования на животных показали, что применение ингибиторов синтеза простагландинов приводит к более частой потере оплодотворенной яйцеклетки до имплантации и прерыванию беременности после имплантации, а также повышает риск смерти эмбриона и плода. Кроме того, получены сообщения о более частом развитии различных аномалий, в том числе сердечно-сосудистых, у животных, получавших ингибитор синтеза простагландинов в период органогенеза. В период беременности все ингибиторы синтеза простагландинов могут вызвать у плода кардиопульмональную токсичность (с преждевременным закрытием ductus arteriosus и легочной гипертензией), нарушения функции почек, которые могут прогрессировать до почечной недостаточности с развитием oligohydramnion (уменьшение количества амниотической жидкости). В конце беременности для матери и новорожденного эти лекарства могут увеличить время кровотечения из-за антиагрегантного действия, которое может проявиться даже в случае применения очень низких доз; ингибировать сокращения матки, что может привести к задержке родов или затяжным родам. Поэтому применение кеторолака противопоказано в течение всей беременности.
Кормление грудью. Кеторолак в небольшом количестве проникает в грудное молоко, поэтому Кетанов противопоказан в период кормления грудью.
Фертильность. При применении других ингибиторов синтеза ЦОГ/простагландинов прием кеторолака может негативно влиять на фертильность; не рекомендуется применять женщинам, планирующим беременность. Женщинам, имеющим проблемы с оплодотворением или обследующимся в связи с бесплодием, следует прекратить применение кеторолака.
Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или другими механизмами. На период лечения необходимо воздерживаться от потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенного внимания и быстроты психомоторных реакций, в связи с возможным развитием побочных реакций со стороны нервной системы. Некоторые пациенты во время лечения кеторолаком могут испытывать головокружение, усталость, сонливость, вертиго, нарушение зрения, бессонницу и депрессию.