ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА:

фармакодинамика. Механизм действия. Дабигатрана этексилат относится к низкомолекулярным пролекарствам, которые не обладают фармакологической активностью. После приема дабигатрана этексилат быстро всасывается и путем гидролиза, катализируемого эстеразой в плазме крови и печени, превращается в дабигатран. Дабигатран является мощным конкурентным обратимым прямым ингибитором тромбина и основным активным веществом в плазме крови.
Поскольку тромбин (сериновая протеаза) активирует превращение фибриногена в фибрин в системе свертывания крови, то его угнетение предотвращает образование тромба. Дабигатран также ингибирует свободный тромбин, связанный с фибриновым сгустком тромбин и вызванную тромбином агрегацию тромбоцитов.
Фармакодинамическое влияние. В исследованиях установлена тесная корреляция между концентрацией дабигатрана в плазме крови и выраженностью антикоагулянтного эффекта. Дабигатран удлиняет тромбиновое время (ТВ), время свертывания крови (ВСК) и активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ).
Калиброванный количественный тест на разведенное тромбиновое время (рТВ) показывает приблизительное значение концентрации дабигатрана в плазме крови, которое можно сравнить с ожидаемым. Если результат теста на рТВ находится на грани количественного определения или ниже, следует рассмотреть проведение дополнительных тестов для оценки коагуляционного гемостаза (ТВ, ВСК и АЧТВ).
С помощью определения ВСК можно обеспечить непосредственное измерение активности прямых ингибиторов тромбина.
Тест АЧТВ является широко распространенным и обеспечивает примерный показатель антикоагулянтной интенсивности, достигаемой дабигатраном. Однако тест АЧТВ имеет ограниченную чувствительность и не подходит для точного количественного определения антикоагулянтного действия, особенно при высоких концентрациях дабигатрана в плазме крови. Хотя высокие значения АЧТВ следует интерпретировать с осторожностью, они указывают на антикоагуляционный эффект у пациента.
Клиническая эффективность и безопасность
Этническое происхождение
Каких-либо клинически значимых различий среди пациентов, которые являются представителями народов Кавказа, афроамериканцев, латиноамериканцев, японцев или китайцев не наблюдалось.
В ходе клинических исследований продемонстрировано, что дабигатрана этексилат в дозе 110 мг 2 раза в сутки не уступает варфарину в предотвращении инсульта и системной эмболии у взрослых пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий (НФП) со сниженным риском внутримозгового кровоизлияния, общего или массивного кровотечения. Доза дабигатрана 150 мг 2 раза в сутки значительно снижает риск ишемического и геморрагического инсульта, смерти от сосудистых заболеваний, внутримозгового кровоизлияния и общего кровотечения по сравнению с варфарином. Частота массивных кровотечений при указанных дозах была сравнима с таковой варфарина. Частота инфаркта миокарда при применении дабигатрана этексилата в дозе 110 и 150 мг 2 раза в сутки по сравнению с варфарином практически не повышалась (отношение рисков 1,29; р=0,0929 и отношение рисков 1,27; р=0,1240 соответственно). Существенным положительным влиянием дабигатрана этексилата по сравнению с варфарином является улучшение контроля международного нормализованного отношения (МНО).
Пациенты с катетерной абляцией при фибрилляции предсердий. Проспективное открытое рандомизированное многоцентровое поисковое исследование со слепой центрально определенной конечной точкой оценки (RE-CIRCUIT) проведено с участием 704 пациентов, получавших стабильную антикоагулянтную терапию. В исследовании сравнивали непрерывную терапию дабигатрана этексилатом в дозе 150 мг 2 раза в сутки с непрерывной корригируемой по МНО терапией варфарином у пациентов с катетерной абляцией при пароксизмальной или постоянной фибрилляции предсердий. Из 704 пациентов, участвовавших в исследовании, 317 перенесли катетерную абляцию при фибрилляции предсердий во время непрерывной терапии дабигатраном, а 318 — во время непрерывной терапии варфарином. Все пациенты до проведения катетерной абляции обследованы с помощью метода трансэзофагеальной эхокардиографии. Первичной конечной точки (установленное массивное кровотечение по критериям ISTH) достигли 5 (1,6%) пациентов в группе дабигатрана этексилата и 22 (6,9%) пациента в группе варфарина (разница рисков –5,3%; 95% ДИ –8,4; –2,2; p=0,0009). В группе дабигатрана этексилата не было случаев инсульта/системной эмболии/транзиторной ишемической атаки (ТИА), тогда как в группе варфарина был один случай ТИА с момента проведения абляции и за период до 8 нед после абляции. Это поисковое исследование показало, что применение дабигатрана этексилата связано со значительным снижением частоты массивных кровотечений по сравнению с корригируемой по МНО терапией варфарином при абляции.
В ходе клинических исследований у пациентов, перенесших операцию по замене механического клапана сердца недавно (например во время стационарного лечения), и у пациентов, перенесших такую операцию более 3 мес назад, выявлено увеличение тромбоэмболических осложнений (главным образом инсульт и тромбоз искусственного клапана с клиническими проявлениями и/или бессимптомные) и больше случаев кровотечений при лечении дабигатрана этексилатом по сравнению с варфарином. У пациентов в ранний послеоперационный период массивные кровотечения проявляются в основном геморрагическим экссудатом в полости перикарда, особенно у лиц, которые начинали применение дабигатрана этексилата (например на 3-й день) после операции по замене клапана сердца (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).
Фармакокинетика
После перорального применения дабигатрана этексилат быстро и полностью превращается в дабигатран, который является активной формой в плазме крови. Преобразование пролекарственного средства дабигатрана этексилата путем катализируемого эстеразой гидролиза в активное вещество дабигатран является доминантной метаболической реакцией. Абсолютная биодоступность дабигатрана после перорального введения дабигатрана этексилата составляла около 6,5%.
После перорального применения дабигатрана этексилата фармакокинетический профиль дабигатрана в плазме крови характеризуется быстрым повышением концентрации с достижением C_max через 0,5–2 ч после введения.
Оцененное в ходе исследования всасывание дабигатрана этексилата через 1–3 ч после хирургической операции показало относительно низкие значения по сравнению с таковыми у здоровых добровольцев, демонстрируя ровный профиль AUC без высоких C_max в плазме крови. C_max в плазме крови достигается через 6 ч после применения в послеоперационный период вследствие сопутствующих факторов, таких как анестезия, желудочно-кишечный парез и хирургическое вмешательство, независимо от пероральной формы препарата. Дополнительное исследование показало, что медленное и замедленное всасывание обычно отмечается только в день хирургической операции. В последующие дни всасывание дабигатрана является быстрым, с достижением C_max в плазме крови через 2 ч после приема препарата.
Пища не влияет на биодоступность дабигатрана этексилата, но задерживает время достижения C_max в плазме крови на 2 ч. Значения C_max и AUC были пропорциональными дозе.
Пероральная биодоступность может увеличиться на 75% при однократном приеме и на 37% в равновесном состоянии при применении лекарственной формы в форме капсул, где пеллеты применяли без гидроксипропилметилцеллюлозы (ГПМЦ) в составе оболочки капсулы. Поэтому следует всегда сохранять целостность ГПМЦ-капсул при клиническом применении для предотвращения непреднамеренного повышения биодоступности дабигатрана этексилата (например высыпать на еду или в напитки) (см. ПРИМЕНЕНИЕ).
Распределение. Выявляли низкое (34–35%), независимое от концентрации, связывание дабигатрана с белками плазмы крови у человека. Объем распределения дабигатрана 60–70 л превышал объем общей жидкости организма, указывая на умеренное распределение дабигатрана в тканях.
Биотрансформация. Метаболизм и выведение дабигатрана изучали после однократного в/в введения дозы радиоактивно меченного дабигатрана здоровым добровольцам мужского пола. После в/в введения радиоактивный дабигатран главным образом выводился с мочой (85%). Выведение с калом составило 6% введенной дозы. После приема дабигатрана восстановление исходной радиоактивности до уровня 88–94% отмечено через 168 ч.
Дабигатран подвергается конъюгации, формируя фармакологически активные ацилглюкурониды. Существуют 4 позиционных изомера — 1-О, 2-О, 3-О, 4-О-ацилглюкурониды, каждый составляет <10% общего дабигатрана в плазме крови. Следы других метаболитов можно выявить только с помощью высокочувствительных аналитических методов. Дабигатран в основном выводится в неизмененном виде с мочой, со скоростью примерно 100 мл/мин, что соответствует скорости клубочковой фильтрации.
Выведение. Концентрация дабигатрана в плазме крови снижается биэкспоненциально со средним конечным Т_½ 11 ч у здоровых добровольцев пожилого возраста. После многократного приема терминальный Т_½ составлял примерно 12–14 ч. Т_½ не зависел от дозы. Т_½ удлиняется при снижении функции почек (табл. 1).
Особые группы пациентов. Почечная недостаточность. В I фазе исследований распределение (AUC) дабигатрана после перорального применения было примерно в 2,7 раза выше у добровольцев с умеренной почечной недостаточностью (клиренс креатинина — 30–50 мл/мин) по сравнению с таковым у добровольцев без почечной недостаточности. У небольшого количества добровольцев с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина — 10–30 мл/мин) распределение (AUC) дабигатрана было примерно в 6 раз выше и Т_½ примерно в 2 раза длиннее по сравнению с таковым у добровольцев без почечной недостаточности (см. ПРИМЕНЕНИЕ, ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ и ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Таблица 1. Т_½ дабигатрана в зависимости от функции почек

Уровень гломерулярной фильтрации (клиренс креатинина), мл/мин	Т_½, ч (gCV%; интервал)
≥80	13,4 (25,7%; 11,0–21,6)
≥50–<80	15,3 (42,7%; 11,7–34,1)
≥30–<50	18,4 (18,5%; 13,3–23,0)
<30	27,2 (15,3%; 21,6–35,0)

Кроме того, воздействие дабигатрана (в точке минимума и максимума) оценивали в проспективном открытом рандомизированном фармакокинетическом исследовании с участием пациентов с НФП с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина — 5–30 мл/мин), получавших дабигатрана этексилат 75 мг 2 раза в сутки.
В результате этого режима применения средняя геометрическая концентрация в точке минимума, измеренная непосредственно перед приемом следующей дозы, составляла 155 нг/мл (гКВ 76,9%), а средняя геометрическая C_max, измеренная через 2 ч после приема последней дозы, составляла 202 нг/мл (гКВ 70,6%).
Клиренс дабигатрана при гемодиализе исследовали с участием 7 пациентов с терминальной стадией болезни почек без фибрилляции предсердий. Диализ продолжительностью 4 ч проводился со скоростью диализата 700 мл/мин и скоростью кровотока 200 или 350–390 мл/мин. Это приводило к снижению концентрации дабигатрана на 50–60% соответственно. Количество лекарственного средства, которое выводится с помощью диализа, пропорционально скорости кровотока 300 мл/мин. Антикоагулянтная активность дабигатрана снижалась со снижением концентрации в плазме крови и не влияла на соотношение фармакодинамика/фармакокинетика.
Пациенты пожилого возраста. В I фазе специального фармакокинетического исследования у пациентов пожилого возраста отмечали повышение значений AUC на 40–60% и C_max на >25% по сравнению с таковым у пациентов молодого возраста. Влияние возраста на распределение дабигатрана подтверждено в ходе исследования RE-LY: примерно на 31% выше концентрация для пациентов в возрасте ≥75 лет и примерно на 22% ниже у пациентов в возрасте <65 лет по сравнению с таковыми показателями у пациентов в возрасте от 65 до 75 лет (см. ПРИМЕНЕНИЕ и ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Печеночная недостаточность. Не отмечено изменений в распределении дабигатрана у 12 пациентов с умеренной печеночной недостаточностью (классификация Чайлда — Пью, класс В) по сравнению с 12 пациентами группы контроля (см. ПРИМЕНЕНИЕ и ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Масса тела. Концентрация дабигатрана была примерно на 20% ниже у пациентов с массой тела >100 кг по сравнению с пациентами с массой тела 50–100 кг. Большинство (80,8%) добровольцев были в категории ≥50 и <100 кг без выявления четкой разницы в концентрации дабигатрана (см. ПРИМЕНЕНИЕ и ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ). По категории пациентов с массой тела <50 кг имеются ограниченные данные.
Пол. У лиц женского пола с фибрилляцией предсердий отмечали концентрацию в среднем на 30% выше во время и после приема препарата. Коррекции дозы не рекомендуется (см. ПРИМЕНЕНИЕ).
Расовая принадлежность. В фармакокинетике и фармакодинамике дабигатрана нет клинически значимых различий среди пациентов европеоидной, негроидной рас, латиноамериканского, японского или китайского происхождения.
Фармакокинетические взаимодействия. Исследования взаимодействия in vitro не показали угнетения или индуцирования главных изоэнзимов цитохрома Р450. Это подтверждено исследованиями in vitro с участием здоровых добровольцев, у которых не выявлено каких-либо взаимодействий между дабигатрана этексилатом и такими активными веществами, как аторвастатин (CYP 3A4), дигоксин (взаимодействие P-gp транспортера) и диклофенак (CYP 2C9).

ПОКАЗАНИЯ:

Прадакса капсулы 75 и 110 мг: первичное предотвращение венозных тромбоэмболических осложнений у пациентов, перенесших обширную ортопедическую операцию по замене тазобедренного или коленного сустава.
Прадакса капсулы 110 и 150 мг: предотвращение инсульта и системной эмболии у взрослых пациентов с НФП с одним или более факторов риска, таких как перенесенный инсульт или ТИА, возраст ≥75 лет, сердечная недостаточность (NYHA, класс ≥II), сахарный диабет или АГ.
Лечение пациентов с тромбозом глубоких вен (ТГВ) и легочной эмболией (ЛЭ) и предотвращение рецидивирующего ТГВ и ЛЭ у взрослых.

ПРИМЕНЕНИЕ:

первичное предотвращение венозного тромбоэмболизма (ВТЭ) в ортопедической хирургии. Рекомендуемые дозы препарата Прадакса и продолжительность лечения для первичного предотвращения ВТЭ в ортопедической хирургии приведены в табл. 2.
Таблица 2. Рекомендуемые дозы и продолжительность лечения для первичного предотвращения ВТЭ в ортопедической хирургии

Показатель	Начало лечения в день операции 1–4 ч после завершения операции	Поддерживающая доза, начиная с 1-го дня после операции	Продолжительность применения поддерживающей дозы
Пациенты после хирургической операции по замене коленного сустава	По 1 капсуле (по 110 мг) Прадакса	220 мг Прадакса 1 раз в сутки – 2 капсулы по 110 мг	10 дней
Пациенты после хирургической операции по замене тазобедренного сустава	По 1 капсуле (по 110 мг) Прадакса	220 мг Прадакса 1 раз в сутки – 2 капсулы по 110 мг	28–35 дней
Рекомендуемое снижение дозы
Пациенты с умеренными нарушениями функции почек (клиренс креатинина (CrCL) 30–50 мл/мин)	По 1 капсуле по 75 мг Прадакса	150 мг Прадакса 1 раз в сутки — 2 капсулы по 75 мг	10 дней (операции по замене коленного сустава) или 28–35 дней (операции по замене тазобедренного сустава)
Пациенты, которые одновременно применяют верапамил*, амиодарон, хинидин
Пациенты в возрасте от 75 лет

*Для пациентов с умеренными нарушениями функции почек, которые одновременно применяют верапамил — см. Особые группы пациентов.
Для обеих хирургических операций: если не состоялся гемостаз в области раневой поверхности, то начало лечения следует отложить. Если лечение не началось в день операции, тогда следует начать с 2 капсул в сутки.
Оценка функции почек (первичное предотвращение ВТЭ в ортопедической хирургии). Для всех пациентов: перед началом терапии препаратом Прадакса функцию почек следует оценить путем расчета клиренса креатинина для исключения лиц с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина <30 мл/мин) (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ, ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ и ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА, Фармакокинетика). Препарат Прадакса противопоказан пациентам с тяжелым нарушением функции почек.
Следует оценивать функцию почек при наличии подозрения на ухудшение функции почек при терапии (например при гиповолемии, дегидратации и сочетанном применении с определенными лекарственными средствами).
Для оценки функции почек (клиренс креатинина в мл/мин) использовали метод Кокрофта — Голта.
Пропущенная доза. Рекомендуется продолжить применение суточной дозы препарата Прадакса в то же время на следующий день. Не следует применять двойную дозу для компенсации пропущенной дозы.
Прекращение приема Прадакса. Лечение препаратом Прадакса нельзя прекращать без консультации с врачом. Пациенты должны быть предупреждены о необходимости связи с врачом в случае возникновения желудочно-кишечных симптомов, таких как диспепсия (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ).
Особые группы пациентов
Пациенты с нарушениями функции почек. Лицам с тяжелыми нарушениями функции почек (клиренс креатинина <30 мл/мин) лечение препаратом Прадакса противопоказано (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).
Пациентам с умеренными нарушениями функции почек (клиренс креатинина — 30–50 мл/мин) рекомендуется снижение дозы (см. табл. 1, ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ и Фармакодинамика).
Одновременное применение препарата Прадакса с ингибиторами Р-gp от легких до умеренных, например амиодароном, хинидином или верапамилом. Дозу препарата Прадакса следует снизить как указано в табл. 1 (также см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ и ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ). В этом случае препарат Прадакса и указанные лекарственные средства следует применять в одно и то же время.
Пациентам с умеренной почечной недостаточностью, применяющим одновременно дабигатрана этексилат и верапамил, следует снизить дозу препарата Прадакса до 75 мг/сут (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ и ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
Пациенты пожилого возраста. Пациентам пожилого возраста (>75 лет) рекомендовано снижение дозы (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ и Фармакодинамика).
Масса тела. Клинический опыт применения у пациентов с массой тела <50 или >110 кг при рекомендуемом режиме дозирования ограничен. С учетом имеющихся клинических и кинетических данных коррекции дозы не требуется (см. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА, Фармакокинетика), но рекомендуется тщательный клинический контроль (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Пол. С учетом имеющихся клинических и кинетических данных коррекции дозы не требуется (см. Фармакокинетика).
Способ применения. Капсулу можно принимать независимо от приема пищи. Капсулу проглатывать целиком, запивая стаканом воды для облегчения попадания в желудок. Пациентов следует предупредить о том, что нельзя открывать капсулу, поскольку это может повысить риск кровотечения (см. Фармакокинетика).
Предотвращение инсульта и системной эмболии у взрослых пациентов с НФП с одним или более факторами риска (предотвращение инсульта при НФП)
Лечение при ТГВ и ЛЭ и предотвращение рецидивирующего ТГВ и ЛЭ у взрослых
Таблица 3. Рекомендованные дозы при НФП, ТГВ и ЛЭ

Показатель	Рекомендованная доза
Предотвращение инсульта и системной эмболии у взрослых пациентов с НФП с одним или более фактором риска (предотвращение инсульта при НФП)	Рекомендуемая доза Прадаксы составляет 300 мг по 1 капсуле 150 мг 2 раза в сутки
Лечение при ТГВ и ЛЭ и предотвращение рецидивирующего ТГВ и ЛЭ у взрослых	Рекомендуемая доза Прадаксы составляет 300 мг по 1 капсуле 150 мг 2 раза в сутки — после 5-дневной терапии парентеральным антикоагулянтом
Рекомендованное снижение дозы
Пациенты в возрасте старше 80 лет	Суточная доза Прадаксы составляет 220 мг — по 1 капсуле 110 мг 2 раза в сутки
Пациенты, одновременно применяющие верапамил
Рассмотреть снижение дозы
Пациенты в возрасте 75–80 лет	Суточную дозу Прадаксы 300 или 220 мг определяют на основе индивидуальной оценки тромбоэмболического риска и риска кровотечения
Пациенты с умеренной почечной недостаточностью (клиренс креатинина <30 мл/мин)
Пациенты с гастритом, эзофагитом или гастроэзофагеальным рефлюксом
Другие пациенты с повышенным риском кровотечения

В случае ТГВ/ЛЭ рекомендуется применять 220 мг Прадаксы по 1 капсуле 110 мг 2 раза в сутки. Данная доза базируется на фармакокинетическом и фармакодинамическом анализе и не исследовалась в клинических условиях.
См. информацию, приведенную ниже, и разделы ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ, ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ, Фармакодинамика и Фармакокинетика.
В случае непереносимости дабигатрана пациенты должны быть проинструктированы о необходимости немедленной консультации с врачом в отношении перехода на альтернативную приемлемую терапию с целью предупреждения инсульта и системной эмболии, связанной с фибрилляцией предсердий, и для лечения при ТГВ и ЛЭ.
Оценка функции почек до и во время применения Прадаксы
У всех пациентов и особенно у лиц пожилого возраста (>75 лет), поскольку почечную недостаточность часто могут выявлять у пациентов этой возрастной группы.
Перед началом терапии препаратом Прадакса функцию почек следует оценить путем расчета клиренса креатинина для исключения тяжелой почечной недостаточности (клиренс креатинина <30 мл/мин) (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ, ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ и Фармакокинетика).
Следует контролировать функцию почек при подозрении на ее ухудшение во время терапии (например при гиповолемии, дегидратации и сочетанном применении с определенными лекарственными средствами).
Дополнительные требования к пациентам с легкой и умеренной почечной недостаточностью и лиц в возрасте от 75 лет
Во время терапии препаратом Прадакса следует оценивать функцию почек минимум 1 раз в год или чаще при необходимости в определенных клинических ситуациях, если ожидается, что функция почек может снижаться или ухудшаться (например при гиповолемии, дегидратации, сочетанном применении с определенными лекарственными средствами и т.д.).
Для оценки функции почек (клиренс креатинина в мл/мин) использовали метод Кокрофта — Голта.
Длительность лечения
Таблица 4. Длительность лечения при НФП, ТГВ и ЛЭ

Показания	Длительность лечения
Инсульт при НФП	Применение препарата должно быть долговременным
ТГВ и ЛЭ	Продолжительность лечения определяют индивидуально после тщательной оценки соотношения пользы лечения и риска кровотечения (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ). Кратковременная терапия (не менее 3 мес) должна основываться на временных факторах риска (таких как недавняя операция, травма, иммобилизация), а длительная терапия – на постоянных факторах риска или идиопатическом ТГВ или ЛЭ

Показания

Длительность лечения

Инсульт при НФП

Применение препарата должно быть долговременным

ТГВ и ЛЭ

Продолжительность лечения определяют индивидуально после тщательной оценки соотношения пользы лечения и риска кровотечения (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Кратковременная терапия (не менее 3 мес) должна основываться на временных факторах риска (таких как недавняя операция, травма, иммобилизация), а длительная терапия – на постоянных факторах риска или идиопатическом ТГВ или ЛЭ

Пропущенная доза. Пропущенную дозу дабигатрана этексилата можно принять за 6 ч до установленного времени приема следующей дозы. Если до приема следующей дозы меньше 6 ч, пропущенную дозу принимать не следует.
Не следует принимать двойную дозу для компенсации пропущенных отдельных доз.
Прекращение приема Прадаксы. Лечение Прадаксой нельзя прекращать без консультации с врачом. Пациенты должны быть предупреждены о необходимости контакта с врачом в случае возникновения желудочно-кишечных симптомов, таких как диспепсия (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ).
Переход от приема препарата Прадакса к парентеральному антикоагулянту. Перед переходом от приема дабигатрана этексилата к парентеральному антикоагулянту рекомендуется подождать 12 ч после приема последней дозы (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
Переход от применения парентеральных антикоагулянтов на прием препарата Прадакса. После отмены парентерального антикоагулянта дабигатрана этексилат начинают принимать за 0–2 ч до времени предполагаемого применения следующей дозы парентерального антикоагулянта или в момент прекращения лечения парентеральным антикоагулянтом во время непрерывного лечения (например в/в нефракционированный гепарин (НФГ) — см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
Переход от применения препарата Прадакса на прием антагонистов витамина К. Условия перехода на антагонисты витамина К на основании клиренса креатинина:

клиренс креатинина ≥50 мл/мин, начало применения антагонистов витамина К — 3 дня до отмены применения Прадаксы;
клиренс креатинина ≥30–<50 мл/мин, начало применения антагонистов витамина К — 2 дня до отмены Прадаксы.

Поскольку Прадакса может повышать МНО, то этот показатель будет лучше отображать эффект антагонистов витамина К только через 2 дня после прекращения применения препарата Прадакса. До этого момента показатель МНО следует оценивать с осторожностью.
Переход с применения антагонистов витамина К на применение препарата Прадакса. Применение антагонистов витамина К следует прекратить. Прадаксу можно применять, как только МНО составит <2.
Кардиоверсия. Пациенты могут применять Прадаксу при кардиоверсии.
Катетерная абляция при фибрилляции предсердий (предотвращение инсульта при НФП). Катетерная абляция может быть проведена у пациентов, получающих препарат Прадакса в дозе 150 мг 2 раза в сутки. Лечение препаратом Прадакса не требуется прерывать (см. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА, Фармакодинамика).
Особые группы пациентов
Пациенты пожилого возраста. Особенности подбора дозы для этой категории пациентов — см. табл. 3.
Пациенты с риском кровотечения. Пациентов с повышенным риском кровотечения (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ, ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ, Фармакокинетика) следует тщательно контролировать клинически (в отношении признаков кровотечения или анемии). Коррекция дозы возможна по решению врача после оценки соотношения потенциальной пользы/риска для каждого пациента (см. табл. 3). Тест на коагуляцию (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ) может помочь выявить пациентов с повышенным риском кровотечения, вызванного чрезмерным воздействием дабигатрана. При выявлении чрезмерного воздействия дабигатрана у пациентов с высоким риском кровотечения рекомендуется сниженная доза (220 мг) дабигатрана — по 1 капсуле 110 мг 2 раза в сутки. В случае клинически значимого кровотечения лечение следует прекратить.
Пациентам с гастритом, эзофагитом или гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью может быть назначено снижение дозы из-за повышенного риска массивных желудочно-кишечных кровотечений (см. табл. 3 и ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Нарушение функции почек. Лечение пациентов с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина <30 мл/мин) препаратом Прадакса противопоказано (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).
Пациентам с легким нарушением функции почек (клиренс креатинина — 50–80 мл/мин) коррекции дозы не требуется. Для пациентов с умеренным нарушением функции почек (клиренс креатинина — 30–50 мл/мин) рекомендуемая доза составляет 300 мг — по 1 капсуле 150 мг 2 раза в сутки. Однако для пациентов с высоким риском кровотечений возможно снижение дозы Прадаксы до 220 мг — по 1 капсуле 110 мг 2 раза в сутки (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ и Фармакокинетика). Для пациентов с нарушением функции почек рекомендуется тщательное клиническое наблюдение.
Одновременное применение препарата Прадакса с ингибиторами Р-гликопротеина от слабых до умеренных, например с амиодароном, хинидином или верапамилом. Не требуется корригировать дозу при одновременном применении с амиодароном или хинидином (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ, ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ, Фармакокинетика).
Пациентам, принимающим одновременно верапамил, рекомендуется снижение дозы (см. табл. 3, ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ и ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ). В этом случае Прадаксу и верапамил следует применять в одно и то же время.
Масса тела. Коррекции дозы не требуется (см. Фармакокинетика), но рекомендован тщательный клинический контроль пациентов с массой тела <50 кг (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Пол. Коррекции дозы не требуется (см. Фармакокинетика).
Способ применения. Капсулу можно принимать независимо от приема пищи. Капсулу следует проглатывать целиком, запивая стаканом воды для облегчения попадания в желудок. Пациентов следует предупредить о том, что нельзя открывать капсулу, поскольку это может повысить риск кровотечения (см. Фармакокинетика).
Дети. Отсутствует обоснование применения Прадаксы у пациентов педиатрического профиля по показаниям: предотвращение инсульта и системной эмболии у лиц с НФП, лечение при ТГВ и ЛЭ.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ:

известная повышенная чувствительность к дабигатрану или дабигатрана этексилату, или к любому из ингредиентов препарата.
Тяжелые нарушения функции почек (клиренс креатинина <30 мл/мин) (см. ПРИМЕНЕНИЕ).
Активные клинически значимые кровотечения. Повреждение или состояние, которое рассматривается как значимый фактор риска значительных кровотечений, таких как имеющаяся или недавняя желудочно-кишечная язва, наличие злокачественных опухолей с высоким риском кровотечения, недавние повреждения головного или спинного мозга, хирургическая операция на спинном мозге или офтальмологическая хирургическая операция, недавнее внутримозговое кровотечение, известное или подозреваемое эзофагеальное варикозное расширение сосудов, артериовенозные мальформации, сосудистые аневризмы или значительная интраспинальная или интрацеребральная сосудистая патология.
Одновременное применение любого антикоагулянтного лекарственного средства, такого как НФГ, низкомолекулярные гепарины (НМГ) (эноксапарин, дальтепарин и др.), производные гепарина (фондапаринукс и др.), пероральные антикоагулянты (варфарин, ривароксабан, апиксабан и др.), за исключением случаев перехода с/или на антикоагулянтную терапию (см. ПРИМЕНЕНИЕ), или когда НФГ применяют в дозах, необходимых для поддержания открытого центрального венозного или артериального катетера (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
Нарушение функции печени или заболевание печени, которое может повлиять на выживаемость. Одновременное лечение системным кетоконазолом, циклоспорином, итраконазолом и дронедароном (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
Искусственный клапан сердца. Требует антикоагулянтной терапии.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ:

резюме профиля безопасности. Безопасность препарата Прадакса оценивали в основном исследовании по предотвращению инсульта и системной эмболии у пациентов с фибрилляцией предсердий, в двух активно контролируемых исследованиях лечения пациентов с ТГВ и ЛЭ и одном активно контролируемом исследовании по предупреждению ТГВ и ЛЭ. В этих четырех исследованиях ІІІ фазы Прадаксу принимали 16 709 пациентов (табл. 5).
Таблица 5. Количество пациентов, принимавших Прадаксу в максимальной дозе в ІІІ фазе исследований

Показатель	Количество пациентов, принимавших Прадаксу	Максимальная доза, мг/сут
Предотвращение инсульта и системной эмболии у пациентов с фибрилляцией предсердий	6059 5983	300 220
Лечение при ТГВ и ЛЭ (RE-COVER, RE-COVER II)	2553	300
Предупреждение ТГВ и ЛЭ (RE-MEDY, RE-SONATE)	2114	300

В целом у 22% пациентов с фибрилляцией предсердий, получавших препарат для предотвращения инсульта и системной эмболии (длительное применение более 3 лет), у 14% пациентов, получавших терапию по поводу ТГВ и ЛЭ, и у 15% пациентов, получавших препарат для предотвращения ТГВ и ЛЭ, отмечали побочные реакции.
Наиболее частой побочной реакцией было кровотечение, возникшее приблизительно у 16,6% пациентов с фибрилляцией предсердий, которые длительное время получали лечение с целью предотвращения инсульта и системной эмболии, и у 14,4% пациентов, получавших лечение по поводу ТГВ/ЛЭ. Поскольку группы пациентов, получавших лечение по трем показаниям, не являются сопоставимыми, и случаи кровотечений распределены по системам органов, краткая характеристика массивных и любых кровотечений разделена по показаниям и приведена в табл. 7–12.
Хотя в клинических исследованиях частота была низкой, массивные или тяжелые кровотечения могут иметь место и, в зависимости от локализации, вызвать потерю трудоспособности, угрожающие жизни состояния или летальный исход.
В табл. 6 приведены побочные реакции, выявленные у пациентов в ходе исследования предотвращения инсульта и системной эмболии, а также лечения и предотвращения ТГВ и ЛЭ, по системам органов и частоте. Частота определяется как очень частые (≥1/10), частые (≥1/100–<1/10), нечастые (≥1/1000–<1/100), редкие (≥1/10 000–<1/1000), редкие (<1/10 000), неизвестные (нельзя установить по имеющимся данным).
Таблица 6. Побочные реакции, выявленные у пациентов в ходе исследования предотвращения инсульта и системной эмболии, а также лечения и предотвращения ТГВ и ЛЭ, по системам органов и частоте

Класс систем органов/ побочная реакция	Частота
Класс систем органов/ побочная реакция	Предотвращение инсульта и системной эмболии у пациентов с фибрилляцией предсердий	Лечение и предотвращение ТГВ/ЛЭ
Со стороны системы крови и лимфатической системы
Анемия	Часто	Нечасто
Снижение уровня гемоглобина	Нечасто	Неизвестно
Тромбоцитопения	Нечасто	Редко
Снижение гематокрита	Редко	Неизвестно
Со стороны иммунной системы
Гиперчувствительность	Нечасто	Нечасто
Высыпания	Нечасто	Нечасто
Зуд	Нечасто	Нечасто
Анафилактические реакции	Редко	Редко
Ангионевротический отек	Редко	Редко
Крапивница	Редко	Редко
Бронхоспазм	Неизвестно	Неизвестно
Со стороны нервной системы
Внутричерепное кровоизлияние	Нечасто	Редко
Со стороны сосудистой системы
Гематома	Нечасто	Нечасто
Кровоизлияние	Нечасто	Нечасто
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения
Носовое кровотечение	Часто	Часто
Кровохаркание	Нечасто	Нечасто
Со стороны пищеварительной системы
Желудочно-кишечное кровотечение	Часто	Часто
Абдоминальная боль	Часто	Нечасто
Диарея	Часто	Нечасто
Диспепсия	Часто	Часто
Тошнота	Часто	Нечасто
Ректальное кровотечение	Нечасто	Часто
Геморроидальное кровотечение	Нечасто	Нечасто
Желудочно-кишечная язва	Нечасто	Нечасто
Гастроэзофагит	Нечасто	Нечасто
Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь	Нечасто	Нечасто
Рвота	Нечасто	Нечасто
Дисфагия	Нечасто	Редко
Со стороны гепатобилиарной системы
Нарушение функции печени/отклонения от нормы лабораторных показателей функции печени	Нечасто	Нечасто
Повышение уровня АлАТ	Нечасто	Нечасто
Повышение уровня АсАТ	Нечасто	Нечасто
Повышение уровня ферментов печени	Редко	Нечасто
Гипербилирубинемия	Редко	Неизвестно
Со стороны кожи и подкожной клетчатки
Кровоизлияние на коже	Часто	Часто
Со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани
Гемартроз	Редко	Нечасто
Со стороны мочевыделительной системы
Кровотечение из органов мочеполовой системы, включая гематурию	Часто	Часто
Общие нарушения
Кровоизлияние в месте инъекции	Редко	Редко
Кровоизлияние в месте введения катетера	Редко	Редко
Повреждения и осложнения при проведении процедур
Травматическое кровоизлияние	Редко	Нечасто
Кровоизлияние в месте разреза	Редко	Редко

Описание отдельных побочных реакций
Кровотечения. Согласно фармакологическому режиму действия, применение Прадаксы может быть ассоциировано с повышенным риском скрытого или явного кровотечения, которое может возникнуть в любых тканях или органах. Симптомы и тяжесть (включая фатальные последствия) зависят от локализации и степени или распространения кровотечения и/или анемии. В ходе клинических исследований кровотечения из слизистой оболочки (например желудочно-кишечные, мочеполовые) отмечали чаще при более длительном лечении Прадаксой в сравнении с терапией антагонистами витамина К. Таким образом, в дополнение к достаточному клиническому наблюдению, лабораторные проверки показателей гемоглобина/гематокрита важны для выявления скрытых кровотечений. Риск кровотечений может возрастать у определенных групп пациентов, например у лиц с умеренным нарушением функции почек и/или у пациентов с сопутствующей терапией, которая влияет на гемостаз, или сильными ингибиторами P-gp (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ, Риск кровотечения). На геморрагические осложнения могут указывать слабость, бледность, головокружение, головная боль или отеки неясного происхождения, одышка и шок по невыясненным причинам.
Сообщалось об осложнениях кровотечений, таких как компартмент-синдром и ОПН вследствие гипоперфузии, при применении Прадаксы. Поэтому вероятность кровотечения следует учитывать при оценке состояния любого пациента, применяющего антикоагулянты. Специфический препарат обратного действия для дабигатрана — идаруцизумаб — можно применять в случае возникновения неконтролируемого кровотечения (см. ПЕРЕДОЗИРОВКА).
Предотвращение инсульта и системной эмболии у пациентов с фибрилляцией предсердий с одним или несколькими факторами риска. В табл. 7 приведены данные о случаях кровотечений от массивных до любых в базовых исследованиях предотвращения инсульта и системной эмболии у пациентов с фибрилляцией предсердий.
Таблица 7. Данные о случаях кровотечений от массивных до любых в базовых исследованиях предотвращения инсульта и системной эмболии у пациентов с фибрилляцией предсердий

Показатель, n (%)	Дабигатрана этексилат		Варфарин
Показатель, n (%)	110 мг 2 раза в сутки	150 мг 2 раза в сутки	Варфарин
Количество рандомизованных пациентов, n	6015	6076	6022
Массивное кровотечение	347 (2,92)	409 (3,40)	426 (3,61)
внутричерепное кровотечение	27 (0,23)	39 (0,32)	91 (0,77)
желудочно-кишечное кровотечение	134 (1,13)	192 (1,60)	128 (1,09)
летальное кровотечение	26 (0,22)	30 (0,25)	42 (0,36)
Незначительное кровотечение	1566 (13,16)	1787 (14,85)	1931 (16,37)
Любое кровотечение	1759 (14,78)	1997 (16,60)	2169 (18,39)

Клинические преимущества дабигатрана относительно предотвращения инсульта и системной эмболии и снижения риска внутримозгового кровотечения по сравнению с таковыми при применении варфарина зафиксированы в индивидуальных субгруппах, например с почечной недостаточностью, по возрасту, одновременному применению других лекарственных средств, таких как антитромбоцитарные средства или ингибиторы Р-gp. Определенная субгруппа пациентов имеет повышенный риск массивного кровотечения при применении антикоагулянтов, следовательно, чрезмерный риск кровотечения в связи с применением дабигатрана возможен вследствие желудочно-кишечного кровотечения, которое может возникнуть в течение 3–6 мес после начала терапии Прадаксой.
Лечение при ТГВ и ЛЭ и предотвращение рецидивирующего ТГВ и ЛЭ у взрослых (ТГВ/ЛЭ).
В табл. 8 приведены данные о случаях кровотечений, которые наблюдались в ходе объединенных основных исследований по лечению ТГВ/ЛЭ. В объединенных исследованиях начальные конечные точки безопасности массивных кровотечений, массивных или клинически значимых кровотечений и любых кровотечений были значимо ниже по сравнению с таковыми при применении варфарина при номинальном уровне альфа 5%.
Таблица 8. Данные о случаях кровотечений, которые наблюдались в ходе объединенных основных исследований по лечению ТГВ/ЛЭ

Показатель	Прадакса 150 мг 2 раза в сутки	Варфарин	Отношение риска дабигатрана по сравнению с варфарином (95% ДИ)
Количество пациентов, включенных в анализ безопасности, n	2456	2462
Массивные кровотечения	24 (1,0%)	40 (1,6%)	0,60 (0,36–0,99)
Внутричерепное кровотечение	2 (0,1%)	4 (0,2%)	0,50 (0,09–2,74)
Массивное желудочно-кишечное кровотечение	10 (0,4%)	12 (0,5%)	0,83 (0,36–1,93)
Кровотечение, опасное для жизни	4 (0,2%)	6 (0,2%)	0,66 (0,19–2,36)
Массивное кровотечение/клинически значимое кровотечение	109 (4,4%)	189 (7,7%)	0,56 (0,45–0,71)
Любое кровотечение	374 (14,4%)	503 (20,4%)	0,67 (0,59–0,77)
Любое желудочно-кишечное кровотечение	70 (2,9%)	55 (2,2%)	1,27 (0,90–1,82)

Кровотечения для обоих методов лечения оценивали после первого применения Прадаксы или варфарина после окончания парентеральной терапии (только период перорального лечения). Приведенные данные включают все случаи кровотечений, выявленных при применении Прадаксы. Для варфарина включены все случаи кровотечений, кроме наблюдаемых в течение переходного периода с парентеральной терапии на варфарин.
В табл. 9 приведены данные о случаях кровотечений, отмеченных в ходе объединенных основных исследований по предотвращению ТГВ/ЛЭ. Некоторые кровотечения были значимо ниже по сравнению с таковыми при применении варфарина при номинальном уровне альфа 5%.
Таблица 9. Данные о случаях кровотечений, отмеченных в ходе объединенных основных исследований по предотвращению ТГВ/ЛЭ

Показатель	Прадакса 150 мг 2 раза в сутки	Варфарин	Отношение риска дабигатрана по сравнению с варфарином (95% ДИ)
Количество пациентов, включенных в анализ безопасности, n	1430	1426	–
Массивные кровотечения	13 (0,9%)	25 (1,8%)	0,54 (0,25–1,16)
Внутричерепное кровотечение	2 (0,1%)	4 (0,3%)	Не рассчитано*
Массивное желудочно-кишечное кровотечение	4 (0,3%)	8 (0,5%)	Не рассчитано*
Кровотечение, опасное для жизни	1 (0,1%)	3 (0,2%)	Не рассчитано*
Массивное кровотечение/клинически значимое кровотечение	80 (5,6%)	145 (10,2%)	0,55 (0,41–0,72)
Любое кровотечение	278 (19,4%)	373 (26,2%)	0,71 (0,61–0,83)
Любое желудочно-кишечное кровотечение	45 (3,1%)	32 (2,2%)	1,39 (0,87–2,20)

*Отношение риска не оценивали, поскольку не выявлено случаев ни в одной группе пациентов.
В табл. 10 приведены данные о случаях кровотечений, выявленных в ходе основного исследования по предотвращению ТГВ/ЛЭ. Уровень комбинации массивных кровотечений/клинически значимых кровотечений и уровень любых кровотечений был значимо ниже при номинальном уровне альфа 5% по сравнению с пациентами, получавшими плацебо, и пациентами, получавшими Прадаксу.
Таблица 10. Данные о случаях кровотечений, выявленных в ходе основного исследования по предотвращению ТГВ/ЛЭ

Показатель	Прадакса 150 мг 2 раза в сутки	Плацебо	Отношение риска дабигатрана по сравнению с варфарином (95% ДИ)
Количество пациентов, включенных в анализ безопасности, n	684	659
Массивные кровотечения	2 (0,3%)	0	Не рассчитано*
Внутричерепное кровотечение	0	0	Не рассчитано*
Массивное желудочно-кишечное кровотечение	2 (0,3%)	0	Не рассчитано*
Кровотечение, опасное для жизни	0	0	Не рассчитано*
Массивное кровотечение/клинически значимое кровотечение	36 (5,3%)	13 (2,0%)	2,69 (1,43–5,07)
Любое кровотечение	72 (10,5%)	40 (6,1%)	1,77 (1,20–2,61)
Любое желудочно-кишечное кровотечение	5 (0,7%)	2 (0,3%)	2,38 (0,46–12,27)

*Отношение риска не оценивали, поскольку не выявлено случаев ни в одной группе пациентов.
Сообщения о подозреваемых побочных реакциях. Сообщения о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства важны. Это позволяет продолжать мониторинг соотношения польза/риск применения лекарственного средства. Работники учреждений здравоохранения обязаны сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях в соответствии с действующим законодательством.

ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ:

риск кровотечения. Прадаксу следует с осторожностью применять в случае высокого риска кровотечения или одновременного применения с лекарственными средствами, влияющими на гемостаз путем угнетения агрегации тромбоцитов. Во время лечения Прадаксой может возникнуть кровотечение любой локализации. При снижении уровня гемоглобина и/или гематокрита по неустановленным причинам или снижении АД необходимо провести поиск источника кровотечения.
При возникновении угрозы для жизни или при неконтролируемом кровотечении, когда необходимо быстрое прекращение антикоагулянтного эффекта, может быть назначен специфический препарат обратного действия Праксбайнд (идаруцизумаб).
В исследовании применение препарата Прадакса ассоциировалось с высоким уровнем массивных желудочно-кишечных кровотечений. Повышенный риск отмечен у лиц пожилого возраста (≥ 75 лет) при применении дабигатрана 150 мг 2 раза в сутки. Дополнительные факторы риска (табл. 11) включают одновременное применение с ингибиторами агрегации тромбоцитов, такими как клопидогрел и ацетилсалициловая кислота (АСК), или с НПВП, а также наличие эзофагита, гастрита или гастроэзофагеального рефлюкса.
Факторы риска
Таблица 11. Дополнительные факторы, которые могут повысить риск кровотечения

Фармакодинамические и кинетические факторы	Возраст ≥75 лет
Факторы повышения уровня дабигатрана в плазме крови	Значительные: умеренная почечная недостаточность (клиренс креатинина – 30–50 мл/мин). Сильные ингибиторы Р-gp (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ и ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ): одновременное применение с ингибиторами Р-gp от слабых до умеренных (такими как амиодарон, посаконазол, хинидин, верапамил и тикагрелор) (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ). Незначительные: недостаточная масса тела (<50 кг)
Фармакодинамические взаимодействия (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ)	АСК и другие ингибиторы агрегации тромбоцитов, такие как клопидогрел, НПВП, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) или селективные ингибиторы обратного захвата норадреналина (СИОЗН). Другие лекарственные средства, которые могут ухудшать гемостаз
Заболевания/процедуры с риском возникновения кровотечений	Врожденные или приобретенные нарушения свертываемости крови. Тромбоцитопения или функциональные дефекты тромбоцитов. Недавняя биопсия или массивная травма. Бактериальный эндокардит. Эзофагит, гастрит или гастроэзофагеальный рефлюкс

Данные по категории пациентов с массой тела <50 кг ограничены (см. Фармакокинетика).
Профилактика и управление рисками кровотечений
Лечение при геморрагических осложнениях — см. ПЕРЕДОЗИРОВКА.
Оценка соотношения польза/риск. Повреждения, состояния, процедуры и/или фармакотерапия (например НПВП, антиагрегационными препаратами, СИОЗС и СИОЗН, см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ и ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ), повышающие риск значительных кровотечений, требуют тщательной оценки соотношения польза/риск. Прадаксу следует применять только в случае, когда польза преобладает над риском кровотечений.
Тщательное клиническое наблюдение. Рекомендуется тщательное клиническое наблюдение в отношении возникновения признаков кровотечения или анемии в течение периода лечения, особенно при сочетании факторов риска (см. табл. 11). Следует проявлять особую бдительность при одновременном применении Прадаксы с верапамилом, амиодароном, хинидином или кларитромицином (ингибиторами P-gp) и при возникновении кровотечения, особенно у лиц с повреждением почек легкой и умеренной степени тяжести (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ). Тщательное наблюдение в отношении возникновения признаков кровотечений рекомендуется пациентам, одновременно применяющим НПВП (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
Отмена Прадаксы. Пациенты, у которых развилась ОПН, должны прекратить применение Прадаксы (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).
При возникновении тяжелого кровотечения следует прекратить лечение и установить источник кровотечения, также можно рассмотреть применение специфического препарата обратного действия Праксбайнд (идаруцизумаб) (см. ПЕРЕДОЗИРОВКА, Управление геморрагическими осложнениями).
Снижение дозы. Может быть рассмотрена целесообразность или рекомендовано снижение дозы, как указано в разделе ПРИМЕНЕНИЕ.
Применение ингибиторов протонной помпы (ИПП). Для предотвращения желудочно-кишечных кровотечений можно рассмотреть целесообразность применения ИПП.
Лабораторные параметры свертывания. Хотя Прадакса в целом не требует мониторинга противосвертывающей системы, однако определение антикоагулянтного эффекта, связанного с дабигатраном, может быть полезным для выявления чрезмерно высокого распределения дабигатрана при наличии дополнительных факторов риска. Такие показатели, как рТВ, ВСК и АЧТВ, могут быть полезными, но результаты следует интерпретировать с осторожностью из-за различий между тестами (см. Фармакодинамика). Тест МНО является недостоверным у пациентов, применяющих Прадаксу: наблюдались случаи ложноположительного повышения МНО. Поэтому тест МНО проводить не следует. В табл. 12 приведены пороговые нижние значения коагуляционного теста, которые могут быть связаны с повышенным риском кровотечений (см. Фармакодинамика).
Таблица 12. Пороговые значения коагуляционного теста, которые могут быть связаны с повышенным риском кровотечений

Тест	Показания
Тест	Инсульт при НФП, ТГВ/ЛЭ
рТВ, нг/мл	>200
ВСК (х-кратная ВГН)	>3
АЧТВ (х-кратная ВГН)	>2
МНО	Не следует проводить

Применение фибринолитических средств для лечения при остром ишемическом инсульте. Применение фибринолитических средств для лечения при остром ишемическом инсульте может быть рассмотрено, если результаты анализа рТВ, ВСК или АЧТВ не превышают ВГН.
Хирургическое и оперативное вмешательство. Пациенты, применяющие препарат Прадакса и подвергающиеся хирургическим или инвазивным процедурам, имеют повышенный риск кровотечения. Поэтому хирургическое вмешательство может потребовать временного прекращения применения препарата Прадакса.
Пациенты могут применять препарат Прадакса при кардиоверсии. Лечение препаратом Прадакса (150 мг 2 раза в сутки) не следует прерывать пациентам с фибрилляцией предсердий при катетерной абляции (см. ПРИМЕНЕНИЕ).
При временном прекращении лечения в связи с хирургическим вмешательством следует обеспечить мониторинг антикоагуляции. Клиренс дабигатрана у пациентов с почечной недостаточностью может занять больше времени (см. Фармакокинетика). Следует соблюдать осторожность при любых процедурах. В таких случаях тест на коагуляцию (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ и Фармакодинамика) может помочь определить нарушения гемостаза.
Неотложная хирургия или срочные процедуры. Применение препарата Прадакса следует временно прекратить. Если необходимо быстрое устранение антикоагулянтного эффекта, может быть назначен специфический препарат обратного действия Праксбайнд (идаруцизумаб).
Действие, обратное терапии дабигатраном, ведет к риску развития тромбоза у пациентов. Применение Прадаксы можно восстановить через 24 ч после введения Праксбайнда (идаруцизумаба), если клиническое состояние пациента стабильно и достигнут адекватный гемостаз.
Хирургическое и оперативное вмешательство при подострых состояниях. Применение препарата Прадакса следует временно прекратить. Хирургическое или оперативное вмешательство по возможности следует проводить не ранее чем через 12 ч от последнего приема дабигатрана. Если хирургическое вмешательство отложить нельзя, риск кровотечения может повыситься. Требуется оценить соотношение риска кровотечения и экстренности вмешательства перед применением препарата.
Плановая операция. По возможности применение Прадаксы следует прекратить не менее чем за 24 ч до инвазивных или хирургических процедур. Для пациентов с повышенным риском кровотечения или в случае серьезной операции, когда может потребоваться проведение гемостаза, необходимо рассмотреть возможность отмены Прадаксы зa 2–4 дня до проведения операции.
Таблица 13. Правила прекращения применения перед инвазивными или хирургическими процедурами

Функция почек (клиренс креатинина, мл/мин)	Предполагаемый Т_½ (ч)	Применение препарата Прадакса следует прекратить до планового хирургического вмешательства
Функция почек (клиренс креатинина, мл/мин)	Предполагаемый Т_½ (ч)	Высокий риск кровотечения или значительного оперативного вмешательства	Стандартный риск
≥80	≈13	За 2 сут	За 1 сут (24 ч)
≥50–<80	≈15	За 2–3 сут	За 1–2 сут
≥30–<50	≈18	За 4 сут	За 2–3 сут (>48 ч)

Спинальная анестезия/эпидуральная анестезия/люмбальная пункция. Такие процедуры, как спинномозговая анестезия, могут потребовать полного функционирования системы гемостаза.
Риск возникновения спинномозговой или эпидуральной гематомы может повыситься в случае травматичной или повторной пункции и длительного послеоперационного применения эпидуральных катетеров. Первую дозу Прадаксы следует принимать не ранее чем через 2 ч после удаления катетера. Такие пациенты нуждаются в тщательном наблюдении для исключения неврологических симптомов и симптомов спинномозговой или эпидуральной гематомы.
Послеоперационная фаза. Применение дабигатрана этексилата следует восстановить после проведения инвазивных процедур или хирургического вмешательства, как только позволит клиническая ситуация и будет достигнут достаточный уровень гемостаза.
Пациентам с риском развития кровотечения или лицам с риском чрезмерного воздействия, особенно с умеренной почечной недостаточностью (клиренс креатинина — 30–50 мл/мин), терапию следует проводить с осторожностью (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ и Фармакодинамика).
Пациенты с высоким риском смертности вследствие оперативного вмешательства и с наследственными факторами риска тромбоэмболических осложнений. Данные по эффективности и безопасности применения Прадаксы для этой группы пациентов ограничены, поэтому терапию следует проводить с осторожностью.
Нарушение функции печени. Пациенты с повышенным уровнем ферментов печени >2 ВГН были исключены из клинических исследований по предотвращению венозных тромбоэмболических осложнений после обширной операции по замене тазобедренного или коленного сустава. Из-за отсутствия опыта лечения прием дабигатрана этексилата для этой группы пациентов не рекомендуется.
Лицам с печеночной недостаточностью или заболеванием печени, которые могут влиять на выживаемость, применение препарата противопоказано (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).
Взаимодействие с индукторами Р-gp. Следует избегать одновременного применения индукторов Р-gp ввиду возможного снижения концентрации дабигатрана (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ и Фармакокинетика).
Инфаркт миокарда. Согласно данным клинического исследования RE-LY (предотвращение инсульта при НФП: дабигатрана этексилат — 110 мг 2 раза в сутки, дабигатрана этексилат 150 мг — 2 раза в сутки и варфарин) максимальный абсолютный риск инфаркта миокарда отмечали в таких подгруппах с подобным относительным риском: пациенты с инфарктом миокарда в анамнезе, лица в возрасте ≥65 лет с сахарным диабетом или заболеванием коронарной артерии, пациенты с фракцией выброса левого желудочка <40% и лица с умеренной почечной недостаточностью. Кроме того, повышенный риск инфаркта миокарда выявляли у пациентов, принимающих одновременно АСК с клопидогрелом или только клопидогрел.
Согласно данным исследований ТГВ/ЛЭ, более высокая частота инфаркта миокарда отмечена у пациентов, применявших дабигатрана этексилат, чем у получавших варфарин: 0,4 и 0,2% соответственно в краткосрочных и 0,8 и 0,1% — в длительных исследованиях.
Согласно данным другого исследования, в котором оценивали дабигатрана этексилат и плацебо, частота инфаркта миокарда составила 0,1% у пациентов, применявших дабигатрана этексилат, и 0,2% — у получавших плацебо.
Больные раком (ТГВ/ЛЭ). Эффективность и безопасность применения препарата Прадакса для данной группы пациентов не исследовали.
Особые указания по применению. При извлечении капсулы Прадакса из блистера необходимо соблюдать следующие правила: отделить один блистер от другого вдоль перфорированной линии; вынимать твердую капсулу из блистера непосредственно перед приемом, снимая при этом фольгу с блистера, а не продавливая ее капсулой.
Женщины репродуктивного возраста. Женщинам репродуктивного возраста следует избегать беременности в течение лечения Прадаксой.
Беременность. Соответствующие данные по применению препарата Прадакса у беременных отсутствуют.
Кормление грудью. Не имеется клинических данных о влиянии дабигатрана на детей на грудном вскармливании. В качестве предосторожности кормление грудью следует прекратить.
Фертильность. Данные о влиянии на фертильность отсутствуют.
Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами. Прадакса не оказывает или оказывает незначительное влияние на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами.

ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ:

взаимодействия транспортера. Дабигатрана этексилат является субстратом для транспортера Р-gp. Одновременное применение ингибиторов Р-gp (табл. 14) ожидаемо приведет к повышению концентрации дабигатрана в плазме крови.
Если не указано иначе, рекомендуется тщательное клиническое наблюдение (относительно признаков кровотечения или анемии) при одновременном применении дабигатрана и сильных ингибиторов Р-gp. Возможно снижение дозы дабигатрана при применении в комбинации с некоторыми ингибиторами Р-gp (см. ПРИМЕНЕНИЕ, ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ, ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ и ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА).
Таблица 14. Взаимодействия транспортера

Ингибиторы Р-gp
Одновременное применение противопоказано (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ)
Кетоконазол	Кетоконазол повышает общее значение AUC_0-∞ и C_max дабигатрана в 2,38 и 2,35 раза соответственно после приема дозы 400 мг и в 2,53 и 2,49 раза – соответственно после многократного приема 400 мг кетоконазола 1 раз в сутки
Дронедарон	При одновременном применении дабигатрана этексилата и дронедарона общие значения AUC_0-∞ и C_max дабигатрана повышались примерно в 2,4 и 2,3 раза соответственно после многократного приема дронедарона в дозе 400 мг 2 раза в сутки и примерно в 2,1 и 1,9 раза – соответственно после однократного приема в дозе 400 мг
Итраконазол, циклоспорин	С учетом результатов in vitro возможен эффект, подобный таковому при применении кетоконазола
Одновременное применение не рекомендуется
Такролимус	Установлено in vitro, что такролимус обладает таким же уровнем ингибирующего воздействия на Р-gp, как и итраконазол и циклоспорин. Применение дабигатрана этексилата с такролимусом клинически не исследовано. Однако ограниченные клинические данные по применению с другим субстратом Р-gp (эверолимус) позволяют предположить, что ингибирование P-gp такролимусом слабее, чем с сильными ингибиторами Р-gp
Предостережения, которые следует принимать во внимание при одновременном применении (см. ПРИМЕНЕНИЕ и ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ)
Верапамил		При одновременном применении дабигатрана этексилата (150 мг) и верапамила для перорального применения C_max и AUC дабигатрана увеличивались в зависимости от времени приема и лекарственной формы верапамила (см. ПРИМЕНЕНИЕ и ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ). Наиболее сильное действие дабигатрана отмечали при приеме первой дозы верапамила с немедленным высвобождением, которую применяли за 1 ч до приема дабигатрана этексилата (увеличение C_max примерно в 2,8 раза и AUC – примерно 2,5 раза). Выраженность эффекта постепенно уменьшалась при приеме верапамила замедленного высвобождения (увеличение C_max примерно в 1,9 раза и AUC – примерно в 1,7 раза) или многократном введении доз верапамила (увеличение C_max примерно в 1,6 раза и AUC – примерно в 1,5 раза). Значимого взаимодействия не наблюдалось при приеме верапамила через 2 ч после приема дабигатрана этексилата (увеличение C_max примерно в 1,1 раза и AUC – примерно в 1,2 раза). Это объясняется полным всасыванием дабигатрана через 2 ч
Амиодарон		При одновременном применении дабигатрана этексилата с однократной дозой амиодарона 600 мг объем и скорость всасывания амиодарона и его активного метаболита диэтаноламина существенно не изменялись. AUC и C_max увеличились примерно в 1,6 и 1,5 раза соответственно. С учетом длительного T_½ амиодарона возможность взаимодействия может существовать несколько недель после отмены амиодарона (см. ПРИМЕНЕНИЕ и ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ)
Хинидин		Хинидин применяли в дозе 200 мг каждые 2 ч до общей дозы 1000 мг. Дабигатрана этексилат применяли 2 раза в сутки в течение 3 дней, на 3-й день — с хинидином или без него. AUC_τ,ss и C_max,ss дабигатрана увеличились в целом в 1,53 и 1,56 раза соответственно при одновременном применении хинидина (см. ПРИМЕНЕНИЕ и ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ)
Кларитромицин		При одновременном применении здоровыми добровольцами кларитромицина (500 мг 2 раза в сутки) с дабигатрана этексилатом наблюдали повышение значений AUC примерно в 1,19 раза и C_max – примерно в 1,15 раза
Тикагрелор		При одновременном применении одной дозы дабигатрана этексилата (75 мг) с максимальной начальной дозой тикагрелора (180 мг) значения AUC и C_max дабигатрана повышались в 1,73 и 1,95 раза соответственно. После многократного введения тикагрелора (90 мг 2 раза в сутки) воздействие дабигатрана повышалась в 1,56 и 1,46 раза для AUC и C_max соответственно. Одновременное применение нагрузочной дозы тикагрелора 180 мг и дабигатрана этексилата 110 мг (в равновесном состоянии) повышает значения AUC и C_max дабигатрана в 1,49 и 1,65 раза соответственно по сравнению с таковыми в случае применения только дабигатрана этексилата. Если максимальную начальную дозу 180 мг тикагрелора принимали через 2 ч после применения 110 мг дабигатрана этексилата (в равновесном состоянии), повышение значений AUC_τ,ss и C_max,ss дабигатрана снижалось до 1,27 и 1,23 раза соответственно по сравнению с таковыми в случае применения только дабигатрана этексилата. Такое смешанное применение рекомендуется для начала применения тикагрелора в нагрузочной дозе. Сочетанное применение 90 мг тикагрелора 2 раза в сутки (поддерживающая доза) с 110 мг дабигатрана этексилата повышает значения AUC_τ,ss и C_max,ss дабигатрана в 1,26 и 1,29 раза соответственно по сравнению с таковыми в случае применения только дабигатрана
Посаконазол		Посаконазол также в определенной степени ингибирует P-gp, но клинические исследования не проводились. При сочетанном применении Прадаксы с посаконазолом следует проявлять осторожность
Индукторы Р-gp. Следует избегать одновременного применения
Рифампицин, экстракт зверобоя (зверобой продырявленный), карбамазепин или фенитоин		Следует избегать одновременного применения из-за возможного снижения концентрации дабигатрана. Передозировка рифампицина в дозе 600 мг 1 раз в сутки в течение 7 дней снижает общую C_max дабигатрана и общее распределение на 65,5 и 67% соответственно. Индуцирующее влияние снизилось, что привело к распределению дабигатрана, близкого к стандартному, на 7-й день после прекращения терапии рифампицином. Дальнейшее повышение биодоступности не наблюдалось после следующих 7 дней
Ингибиторы протеазы, такие как ритонавир. Одновременное применение не рекомендуется
Ритонавир и его комбинации с другими ингибиторами протеазы		Влияют на Р-gp (и как ингибиторы, и как индукторы). Исследования не проводились, поэтому их одновременное применение с Прадаксой не рекомендуется
Р-gp субстрат
Дигоксин		В ходе исследования, проведенного с участием 24 здоровых добровольцев, при одновременном применении Прадаксы и дигоксина не наблюдалось каких-либо изменений относительно дигоксина и клинически значимых изменений в распределении дабигатрана

Антикоагулянты и лекарственные средства, противодействующие агрегации тромбоцитов. Лекарственные средства, терапия которыми не исследовалась или опыт применения которых ограничен, и лекарственные средства, способные повысить риск кровотечений при одновременном применении с препаратом Прадакса: антикоагулянты, такие как НФГ, НМГ и производные гепарина (фондапаринукс, дезирудин), тромболитики и антагонисты витамина К, ривароксабан и другие пероральные антикоагулянты (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ)), лекарственные средства, препятствующие агрегации тромбоцитов, такие как антагонисты рецепторов GPIIb/IIIa, тиклопидин, празугрель, тикагрелор, декстран и сульфинпиразон (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Согласно ограниченным данным исследования RE-LY, у пациентов с фибрилляцией предсердий одновременное применение других пероральных или парентеральных антикоагулянтов с дабигатрана эксилатом и варфарином повышает частоту значительных кровотечений примерно в 2,5 раза, главным образом в ситуациях при переходе с одного антикоагулянта на другой (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).
НФГ можно применять в дозах, необходимых для поддержания открытого центрального венозного или артериального катетера (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).
Таблица 15. Взаимодействие с антикоагулянтами и лекарственными средствами, препятствующими агрегации тромбоцитов

НПВП	Применение НПВП в течение короткого времени для периоперационной анальгезии не связано с повышением риска кровотечения при одновременном применении с дабигатрана этексилатом. При длительном применении в ходе исследования НПВП с дабигатрана этексилатом и варфарином риск кровотечения повышается примерно на 50%
Клопидогрел	В исследовании у молодых здоровых добровольцев мужского пола одновременное применение дабигатрана этексилата и клопидогрела не привело к увеличению времени капиллярного кровотечения по сравнению с таковым при монотерапии клопидогрелом. Кроме того, показатели AUC_τ,ss и C_max,ss дабигатрана и ингибирующее влияние дабигатрана на агрегацию тромбоцитов оставались неизмененными по сравнению с таковыми при комбинированной терапии и соответствующей монотерапии. При дозе 300 или 600 мг клопидогрела значения AUC_τ,ss и C_max,ss дабигатрана повышались на примерно 30–40% (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ)
АСК	Данные исследований показывают, что одновременное применение 81 и 325 мг АСК с дабигатрана этексилатом в дозе 150 мг 2 раза в сутки может повысить риск массивных кровотечений с 12% до 18 и 24% соответственно (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ)
НМГ	Одновременное применение НМГ, таких как эноксапарин и дабигатрана этексилат, не исследовалось. После перехода с 3-дневной терапии эноксапарином в дозе 40 мг 1 раз в сутки через 24 ч после приема последней дозы эноксапарина воздействие дабигатрана было несколько ниже, чем после применения только дабигатрана этексилата (разовая доза 220 мг). Более высокую активность анти-FXa/FIIa отмечали после применения дабигатрана этексилата с претерапией эноксапарином по сравнению с применением только дабигатрана этексилата. Это происходит вследствие предшествующего применения эноксапарина и не является клинически значимым. Претерапия эноксапарином не влияла на другие антикоагуляционные показатели дабигатрана

Таблица 16. Другие взаимодействия

СИОЗС, СИОЗН
СИОЗС, СИОЗН	СИОЗС и СИОЗН повышали риск развития кровотечения во время исследования во всех группах лечения
Вещества, влияющие на желудочный рН
Пантопразол	При одновременном применении Прадаксы и пантопразола отмечали снижение AUC дабигатрана на 30%. Пантопразол и другие ИПП одновременно применяли с Прадаксой в клинических исследованиях. Сочетанное применение ИПП не снижало эффективности препарата Прадакса
Ранитидин	Одновременное применение ранитидина и Прадаксы не оказывало клинически значимого влияния на объем всасывания дабигатрана

Взаимодействия, связанные с метаболическим профилем дабигатрана этексилата и дабигатрана.
Дабигатрана этексилат и дабигатран не метаболизируются системой цитохрома P450 и не оказывают какого-либо влияния на ферменты цитохрома P450 in vitro. Поэтому не ожидается взаимодействия дабигатрана этексилата или дабигатрана с лекарственными средствами, которые метаболизируются системой цитохрома Р450.

ПЕРЕДОЗИРОВКА:

дозы Прадаксы, превышающие рекомендуемые, повышают риск развития кровотечения.
В случае подозрения на передозировку определить риск кровотечения может тест на коагуляцию (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ и ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА). Калиброванный количественный тест или повторное измерение разведенного тромбинового теста дают возможность прогнозировать время достижения определенного уровня дабигатрана (см. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА), также в качестве дополнительной меры можно начать проведение диализа.
Чрезмерное противодействие свертыванию крови может требовать прекращения лечения препаратом Прадакса. Поскольку дабигатран выделяется преимущественно почками, следует поддерживать адекватный диурез.
Ввиду низкого связывания с белками плазмы крови, дабигатран может выводиться с помощью диализа; клинический опыт применения диализа ограничен (см. Фармакокинетика).
Управление геморрагическими осложнениями. В случае геморрагических осложнений лечение следует прекратить и установить источник кровотечения. Следует рассмотреть необходимость проведения соответствующей терапии в зависимости от клинической ситуации, например хирургического гемостаза или восстановления ОЦК.
При возникновении угрозы для жизни или при неконтролируемом кровотечении, когда необходимо быстрое устранение антикоагулянтного эффекта, применяют специфический препарат обратного действия Праксбайнд (идаруцизумаб) с антагонистическим эффектом в отношении фармакодинамического влияния Прадаксы.
Можно рассмотреть целесообразность применения концентратов коагуляционных факторов (активированных или неактивированных). Существуют некоторые экспериментальные данные о роли указанных агентов в реверсировании антикоагулянтного эффекта дабигатрана, но данные относительно их пользы в клинических проявлениях, а также возможного риска возобновления симптомов тромбоэмболии очень ограничены. После применения предложенных концентратов коагуляционных факторов результаты коагуляционных тестов могут быть недостоверными, следует проявлять осторожность при их оценке. Также требуется соблюдать осторожность при применении концентратов тромбоцитов, если имеется тромбоцитопения или применялись антитромбоцитарные лекарственные средства пролонгированного действия. Симптоматическое лечение проводят по рекомендациям врача.
В случае значительного кровотечения может быть проведена консультация специалиста по коагуляции (при наличии такого специалиста).

УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ:

в сухом, недоступном для детей месте при температуре не выше 25 °С.

Аналоги Прадакса® (Pradaxa)

Аналоги Прадакса^® (Pradaxa)