фармакодинамика. Улипристала ацетат — пероральный синтетический селективный модулятор прогестероновых рецепторов, характеризующийся тканеспецифическим частичным антипрогестероновым эффектом.
Механизм действия. Улипристала ацетат оказывает непосредственное влияние на эндометрий.
Улипристала ацетат оказывает прямое влияние на фибромиомы, уменьшая их размер путем угнетения пролиферации клеток и индукции апоптоза.
Фармакодинамика. Эндометрий. Если ежедневное применение препарата в дозе 5 мг начинается в течение менструального цикла, у большинства женщин (включая пациенток с миомой матки) очередная менструация сохраняется, а последующие не наступают до прекращения лечения.
После окончания лечения происходит восстановление менструального цикла в течение 4 нед.
Прямое влияние на эндометрий приводит к специфическим для этого класса препаратам гистологическим изменениям в эндометрии, так называемым PAEC (Progesterone Receptor Modulator Associated Endometrial Changes), связанным с модулятором прогестероновых рецепторов. Как правило, гистологическая картина представлена неактивным эпителием, слабо пролиферирующим, что сопровождается асимметрией роста стромы и эпителия и приводит к выраженным кистозным расширениям желез со смешанными эстрогенным (митотическим) и прогестагенным (секреторным) воздействием на эпителий. Такие изменения наблюдались примерно у 60% пациенток, принимавших улипристала ацетат в течение 3 мес. Эти изменения обратимы после прекращения терапии. Выявление таких изменений не следует ошибочно принимать за гиперплазию эндометрия.
Приблизительно у 5% пациенток репродуктивного возраста с тяжелыми менструальными кровотечениями утолщение эндометрия составляет более 16 мм.
Приблизительно у 10–15% пациенток, получающих улипристал ацетат, эндометрий может утолщаться (>16 мм) в ходе первого 3-месячного курса лечения. В случае повторных курсов терапии утолщение эндометрия отмечали с меньшей частотой (4,9% пациенток после второго курса терапии и 3,5% после четвертого). Это утолщение исчезает после прекращения приема препарата и восстановления менструаций. При сохранении утолщения эндометрия после восстановления менструаций во время периодов прерывания терапии или через 3 мес после окончания курсов терапии для исключения других заболеваний следует провести стандартное обследование.
Гипофиз. Суточная доза улипристала ацетата 5 мг подавляет овуляцию у большинства пациенток, что заметно по уровню прогестерона, составляющему ≈0,3 нг/мл.
Суточная доза улипристала ацетата 5 мг частично снижает содержание ФСГ в плазме крови, однако концентрация эстрадиола в плазме крови поддерживается на уровне средней фолликулярной фазы у большинства пациенток и соответствует таковой в группе плацебо.
Улипристала ацетат не оказывает влияния на концентрации тироксинсвязывающего глобулина (ТСГ), АКТГ или пролактина в плазме крови.
Клиническая эффективность и безопасность. Применение в предоперационный период. Эффективность фиксированных однократных суточных доз улипристала ацетата 5 и 10 мг оценивали в ходе двух рандомизированных двойных слепых 13-недельных исследованиях III фазы, в которые были включены пациентки с очень тяжелым менструальным кровотечением, связанным с фиброзными опухолями матки. Исследование 1 было двойным слепым и плацебо-контролируемым. Для участия в исследовании отбирали пациенток с признаками анемии (Hb <10,2 г/дл), которые дополнительно к основному лечению получали препараты железа (Fe²⁺) в дозе 80 мг перорально. В исследовании 2 проводилось сравнение с лейпрорелином (активный контроль), который назначался 1 раз в месяц в дозе 3,75 мг в/м. В этом исследовании применяли метод двойного маскирования (контроль с помощью двух плацебо). В обоих исследованиях менструальную кровопотерю оценивали при помощи графической шкалы оценки менструального кровотечения (Pictorial Bleeding Assessment Chart — PBAC). Сумма баллов по PBAC >100 в течение первых 8 дней после менструации считается признаком повышенной менструальной кровопотери.
В исследовании 1 статистически значимые различия наблюдали в показателях уменьшения объема менструальной кровопотери в пользу улипристала ацетата по сравнению с плацебо (табл. 1), что приводило к более быстрой и эффективной коррекции анемии по сравнению с приемом только препаратов железа. Аналогично у пациенток, применявших улипристала ацетат, отмечали более выраженное уменьшение размера миомы по результатам МРТ.
В исследовании 2 уменьшение менструальной кровопотери было сравнимым в группе пациенток, получавших улипристала ацетат и лейпрорелин — агонист гонадотропин-рилизинг гормона (ГнРГ). У большинства пациенток, получавших улипристала ацетат, отмечено прекращение кровотечения (аменорея) в течение 1-й недели терапии.
Размер трех самых больших миом оценивали с помощью УЗИ в конце курса лечения (13-я неделя) и в течение еще 25 нед последующего наблюдения у пациенток, которым не выполняли гистерэктомии или миомэктомии. Уменьшение размера миом продолжалось в течение периода последующего наблюдения у пациенток, получавших улипристала ацетат, а в группе лейпрорелина выявлено некоторое возобновление роста миом.
Таблица 1. Результаты первичной и выборочные результаты вторичной оценки показателей эффективности в клинических исследованиях III фазы

Показатель	Исследование 1			Исследование 2
Показатель	Плацебо (n=48)	Улипристала ацетат, 5 мг/сут (n=95)	Улипристала ацетат, 10 мг/сут (n=94)	Лейпрорелин, 3,75 мг/мес (n=93)	Улипристала ацетат, 5 мг/сут (n=93)	Улипристала ацетат, 10 мг/сут (n=95)
Менструальное кровотечение. Медиана РВАС на начало исследования	376	386	330	297	286	271
Менструальное кровотечение. Медиана изменений на 13-й неделе	–59	–329	–326	–274	–268	–268
Пациентки с аменореей на 13-й неделе	3 (6,3%)	69 (73,4%)¹	76 (81,7%)²	74 (80,4%)	70 (75,3%)	85 (89,5%)
Пациентки, у которых менструальное кровотечение нормализовалось (РВАС <75) на 13-й неделе	9 (18,8%)	86 (91,5%)¹	86 (92,5%)¹	82 (89,1%)	84 (90,3%)	93 (97,95)
Медиана измененией объема миомы от начала исследования до 13-й недели^а	+3,0%	–21,2%³	–12,3%⁴	–53,5%	–35,6%	–42,1%

^аВ исследовании 1 изменение общего объема миомы по сравнению с исходным значением оценивали при помощи МРТ. В исследовании 2 размеры трех самых больших миом определяли с помощью УЗИ. Значения, выделенные жирным шрифтом, указывают на значительные различия при сравнении улипристала ацетата и контроля. Все отмеченные различия были в пользу улипристала ацетата.
Значения p: ¹ <0,001; ² 0,037; ³ <0,002; ⁴ <0,006.
Долгосрочное (многократное интермиттирующее) применение. Долгосрочная эффективность однократных фиксированных доз улипристала ацетата 5 или 10 мг определена в двух исследованиях III фазы, в которых оценивали максимум четыре 3-месячных курса интермиттирующей терапии у пациенток с тяжелыми менструальными кровотечениями, связанными с фиброзными опухолями матки. Исследование 3 представляло собой открытое исследование с оценкой применения улипристала ацетата в дозе 10 мг, в котором после каждого 3-месячного курса терапии следовали 10 дней двойной слепой терапии прогестином или плацебо. Исследование 4 представляло собой рандомизированное двойное слепое клиническое исследование с оценкой применения улипристала ацетата в дозах 5 или 10 мг.
В ходе исследований 3 и 4 отмечена эффективность в отношении контроля симптомов миомы матки (например маточное кровотечение) и уменьшение размеров миомы после 2-го и 4-го курса лечения.
В исследовании 3 эффективность лечения наблюдали в течение >18 мес многократной курсовой терапии (4 курса с применением дозы 10 мг 1 раз в сутки): на момент окончания 4-го курса терапии у 89,7% пациенток зарегистрирована аменорея.
В исследовании 4 у 61,9 и 72,7% пациенток зарегистрирована аменорея на момент окончания 1-го и 2-го курса терапии (дозы 5 и 10 мг соответственно, p=0,032), у 48,7 и 60,5% пациенток аменорея зарегистрирована на момент окончания всех четырех курсов терапии (дозы 5 и 10 мг соответственно; p=0,027). Согласно оценке, в конце 4-го курса терапии аменорея зарегистрирована у 158 (69,6%) и 164 (74,5%) пациенток соответственно (p=0,290) (табл. 2).
Таблица 2. Результаты первичной и выборочные результаты вторичной оценки показателей эффективности в долгострочных клинических исследованиях III фазы

Показатель	После завершения 2-го курса лечения (2 курса по 3 мес)			После завершения 4-го курса лечения (4 курса по 3 мес)
Показатель	Исследование 3^а	Исследование 4		Исследование 3	Исследование 4
Пациентки, которые начали 2-й или 4-й курс терапии	10 мг/сут n=132	5 мг/сут n=213	10 мг/сут n=207	10 мг/сут n=107	5 мг/сут n=178	10 мг/сут n=176
Пациентки с аменореей^b,c	n=131	n=205	n=197	n=107	n =227	n=220
Пациентки с аменореей^b,c	116 (88,5%)	152 (74,1%)	162 (82,2%)	96 (89,7%)	158 (69,6%)	164 (74,5%)
Пациентки с контролируемым кровотечением^b,c,d	Не применимо	n=199	n=191	Не применимо	n= 202	n=192
Пациентки с контролируемым кровотечением^b,c,d	Не применимо	175 (87,9%)	168 (88,0%)	Не применимо	148 (73,3%)	144 (75,0%)
Медиана изменений объема миомы от начального значения	–63,2%	–54,1%	–58,0%	–72,1%	–71,8%	–72,7%

^aОценка 2-го курса терапии соответствует периоду 2-го курса терапии плюс одно менструальное кровотечение.
^bПациентки с недостающими данными для аменореи и контролируемых кровотечений были исключены из анализа.
^cn и % даны с учетом выбывших пациенток.
^dКонтролируемое кровотечение определено как отсутствие эпизодов тяжелого кровотечения и максимум 8 дней кровотечения (без учета дней незначительных выделений) в течение последних 2 мес курса терапии.
Во всех исследованиях III фазы (включая и исследования долгосрочной интермиттирующей терапии) среди 789 пациенток зарегистрировано 7 случаев развития гиперплазии (0,89%), подтвержденной результатами патоморфологического исследования. В перерывах между курсами лечения и при восстановлении менструаций в большинстве случаев происходило спонтанное исчезновение всех ранее зарегистрированных изменений эндометрия. Во время последующих курсов терапии частота развития гиперплазии не повышалась, включая данные о 340 женщинах, принимавших 5 или 10 мг улипристала ацетата до 4 курсов, и ограниченные данные о 43 женщинах, принимавших 10 мг улипристала ацетата до 8 курсов. Зарегистрированные значения частоты соответствуют таковым в контрольных группах и данным научных публикаций в отношении женщин этой возрастной группы в пременопаузальный период (средний возраст — 40 лет).
Педиатрическая популяция. Европейское агентство по лекарственным средствам отменило обязательство по предоставлению результатов исследования препарата Эсмия во всех подгруппах педиатрической популяции относительно лейомиомы матки (информация о применении у детей предоставлена в разделе Дети).
Фармакокинетика. Всасывание. После однократного приема внутрь в дозе 5 или 10 мг улипристала ацетат быстро всасывается. Через ≈1 ч после приема C_max вещества в плазме крови достигает 23,5±14,2 и 50,0±34,4 нг/мл соответственно. AUC_0–∞ составляет 61,3±31,7 и 134,0±83,8 нг/ч/мл соответственно. Улипристала ацетат быстро трансформируется в фармакологически активный метаболит, при этом через 1 ч после приема C_max составляет 9,0±4,4 и 20,6±10,9 нг/мл, AUC_0–∞ — 26,0±12,0 и 63,6±30,1 нг/ч/мл соответственно.
Применение улипристала ацетата в дозе 30 мг вместе с завтраком с высоким содержанием жиров приводит к снижению средней C_max на ≈45%, увеличению времени достижения C_max (с медианы 0,75–3 ч) и повышению AUC_0-∞ на 25% по сравнению с приемом натощак. Такие же результаты получены по активному моно-N-деметилированному метаболиту. Этот кинетический эффект пищи не расценивается как значимый для ежедневного приема таблеток улипристала ацетата.
Распределение. Улипристала ацетат в высокой степени (>98%) связывается с белками плазмы крови, включая альбумин, α₁-кислый гликопротеин, ЛПВП и ЛПНП.
Улипристала ацетат и его активный N-деметилированный метаболит проникают в грудное молоко; среднее соотношение AUC_t для молока/плазмы крови составляет 0,74±0,32 для улипристала ацетата.
Биотрансформация/выведение. Улипристала ацетат быстро превращается в моно-N-деметилированный и затем в ди-N-деметилированный метаболит. Данные in vitro показывают, что этот процесс происходит в системе цитохрома P450 с участием изофермента 3A4 (CYP 3A4).
Выведение. Основной путь выведения — через кишечник, <10% вещества выделяется почками. Конечный Т_½ улипристала ацетата после однократного приема 5 или 10 мг составляет ≈38 ч, средний клиренс ≈100 л/ч.
Данные in vitro показывают, что в клинически значимых концентрациях улипристала ацетат и его активный метаболит не ингибируют изоферменты CYP 1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 и 3A4, а также не индуцируют изофермент CYP 1A2. Таким образом, применение улипристала ацетата не должно влиять на клиренс препаратов, которые метаболизируются при участии этих изоферментов.
Данные in vitro показывают, что улипристала ацетат и его активный метаболит не являются субстратами P-гликопротеина (ABCB1).
Отдельные популяции. У женщин с нарушением функции почек или печени фармакокинетические исследования с применением улипристала ацетата не проводили. Исходя из того что метаболизм улипристала ацетата опосредован цитохромом P450, ожидается влияние печеночной недостаточности на выведение улипристала ацетата, что приведет к повышению его экспозиции (см. ПРИМЕНЕНИЕ и ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Препарат Эсмия противопоказан пациенткам с нарушением функции печени (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ И ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).