Медогрель (Medogrel)

Клопидогрел - 75 мг

фармакодинамика. Клопидогрел селективно подавляет связывание АДФ с рецептором на поверхности тромбоцита и последующую активацию комплекса GPIIb/IIIa под действием АДФ и таким образом подавляет агрегацию тромбоцитов. Для образования активного ингибирования агрегации тромбоцитов необходима биотрансформация клопидогрела. Клопидогрел также подавляет агрегацию тромбоцитов, индуцированную другими агонистами, путем блокирования повышения активности тромбоцитов освобожденным АДФ. Клопидогрел необратимо модифицирует АДФ-рецепторы тромбоцитов. Итак, тромбоциты, вошедшие во взаимодействие с клопидогрелом, изменяются до конца их жизненного цикла. Нормальная функция тромбоцитов восстанавливается со скоростью, соответствующей скорости обновления тромбоцитов.
С первого дня применения повторных суточных доз 75 мг препарата происходит существенное замедление АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов. Это действие прогрессивно усиливается и стабилизируется в период между 3-м и 7-м днями. При стабильном состоянии средний уровень угнетения агрегации под действием суточной дозы 75 мг составляет 40–60%. Агрегация тромбоцитов и продолжительность кровотечения возвращаются к исходному уровню в среднем через 5 дней после прекращения лечения.
Фармакокинетика.
Всасывание. После приема разовой и многоразовых кратных доз 75 мг/сут клопидогрел быстро всасывается. C_max в плазме крови неизмененного клопидогрела (около 2,2–2,5 нг/мл после однократной дозы 75 мг перорально) достигались примерно через 45 мин после приема. Абсорбция составляет не менее 50% по данным экскреции метаболитов клопидогрела с мочой.
Распределение. Клопидогрел и основной (неактивный) метаболит, циркулирующий в крови, in vitro обратимо связываются с белками плазмы крови (98 и 94% соответственно). Эта связь остается ненасыщаемой in vitro в пределах широкого диапазона концентраций.
Метаболизм. Клопидогрел экстенсивно метаболизируется в печени. In vitro и in vivo существует два основных пути его метаболизма: один происходит с участием эстераз и приводит к гидролизу с образованием неактивного производного карбоновой кислоты (которое составляет 85% от всех метаболитов, циркулирующих в плазме крови), а в другой вовлечены ферменты системы цитохрома P450. Сначала клопидогрел превращается в промежуточный метаболит 2-оксо-клопидогрел. В результате дальнейшего метаболизма 2-оксо-клопидогрела образуется тиоловое производное — активный метаболит. In vitro этот метаболический путь опосредованный ферментами CYP 3A4, CYP 2C19, CYP 1A2 и CYP 2B6. Активный метаболит клопидогрела (тиоловое производное), который был выделен in vitro, быстро и необратимо связывается с рецепторами на тромбоцитах, тем самым препятствуя агрегации тромбоцитов.
Выведение. Через 120 ч после приема внутрь меченного ¹⁴C-клопидогрела у человека около 50% метки выводилось с мочой и около 46% из калом. После приема разовой дозы 75 мг T_½ клопидогрела составляет около 6 ч. T_½ основного (неактивного) метаболита, циркулирующего в крови, составляет 8 ч после однократного и многократного применения препарата.
Фармакогенетика. CYP 2C19 участвует в образовании как активного метаболита, так и промежуточного метаболита 2-оксо-клопидогрела. Фармакокинетика активного метаболита клопидогрела и антитромбоцитарные эффекты, по данным измерения агрегации тромбоцитов ex vivo, отличаются в зависимости от генотипа CYP 2C19.
Аллель CYP 2C19*1 соответствует полностью функционирующему метаболизму, тогда как аллели CYP 2C19*2 и CYP 2C19*3 соответствуют нефункционирующему метаболизму. Аллели CYP 2C19*2 и CYP 2C19*3 ответственны за большинство аллелей, ослабляют функцию у пациентов европеоидной (85%) и монголоидной (99%) расы со сниженным метаболизмом. Другие аллели, ассоциированные с отсутствующим или ослабленным метаболизмом, отмечаются значительно реже. К ним относятся CYP 2C19*4, *5, *6, *7, и *8. Пациент со сниженным метаболизмом имеет два нефункциональных аллеля, как указано выше.

профилактика проявлений атеротромбоза у взрослых:

• у больных, перенесших инфаркт миокарда (начало лечения — через несколько дней, но не позднее чем через 35 дней после возникновения), ишемический инсульт (начало лечения — через 7 дней, но не позднее чем через 6 мес после возникновения), или у которых диагностировано заболевание периферических артерий (поражение артерий и атеротромбозом сосудов нижних конечностей);
• у больных с острым коронарным синдромом:
• с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубца Q), в том числе у пациентов, которым был установлен стент в ходе проведения чрескожной коронарной ангиопластики, в комбинации с ацетилсалициловой кислотой;
• с острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST в комбинации с ацетилсалициловой кислотой (у больных, получающих стандартное медикаментозное лечение и которым показана тромболитическая терапия).

Профилактика атеротромботических и тромбоэмболических событий при фибрилляции предсердий. Клопидогрел в комбинации с ацетилсалициловой кислотой показан взрослым пациентам с фибрилляцией предсердий, которые имеют по меньшей мере один фактор риска возникновения сосудистых событий, у которых существуют противопоказания к лечению антагонистами витамина К (АВК) и которые имеют низкий риск возникновения кровотечений, для профилактики атеротромботических и тромбоэмболических событий, в том числе инсульта.
Для получения дополнительной информации см. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА.

взрослые и пациенты пожилого возраста. Медогрель назначают по 75 мг 1 раз в сутки независимо от приема пищи.
У больных с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубца Q на ЭКГ) лечение клопидогрелом начинают с однократной нагрузочной дозы 300 мг, а затем продолжают в дозе 75 мг 1 раз в сутки (с ацетилсалициловой кислотой в дозе 75–325 мг/сут). Поскольку применение более высоких доз ацетилсалициловой кислоты повышает риск кровотечения, рекомендуется не превышать ее дозу 100 мг. Оптимальная продолжительность лечения формально не установлена. Результаты клинических исследований свидетельствуют в пользу применения препарата до 12 мес, а максимальный эффект отмечали через 3 мес лечения.
У больных с острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST клопидогрел назначают по 75 мг 1 раз в сутки, начиная с однократной нагрузочной дозы 300 мг в комбинации с ацетилсалициловой кислотой, с применением тромболитических препаратов или без них. Лечение больных в возрасте от 75 лет начинают без нагрузочной дозы клопидогрела. Комбинированную терапию следует начинать как можно раньше после появления симптомов и продолжать не менее 4 нед. Пользу от комбинации клопидогрела с ацетилсалициловой кислотой при этом заболевании не изучали.
Пациентам с фибрилляцией предсердий клопидогрел применять в однократной дозе 75 мг. Вместе с клопидогрелом следует начать и продолжать применение ацетилсалициловой кислоты (в дозе 75–100 мг/сут) (см. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА).
В случае пропуска дозы:

• если с момента, когда нужно было принимать очередную дозу, прошло меньше 12 ч: пациент должен немедленно принять пропущенную дозу, а следующую дозу уже принимать в обычное время;
• если прошло больше 12 ч, пациент должен принимать следующую очередную дозу в обычное время, но не удваивать дозу с целью компенсации пропущенной дозы.

Дети и подростки. Клопидогрел не следует применять у детей, поскольку нет данных об эффективности препарата (см. Фармакодинамика).
Почечная недостаточность. Терапевтический опыт применения препарата у пациентов с почечной недостаточностью ограничен (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Печеночная недостаточность. Терапевтический опыт применения препарата у пациентов с заболеваниями печени средней тяжести и возможностью возникновения геморрагического диатеза ограничен (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

повышенная чувствительность к действующему веществу или любому компоненту препарата. Тяжелая печеночная недостаточность. Острое кровотечение (например пептическая язва или внутричерепное кровоизлияние). Наследственная непереносимость галактозы, дефицит лактазы Лаппа или нарушение мальабсорбции глюкозы-галактозы. Период беременности и кормления грудью. Детский возраст до 18 лет.

побочные реакции распределены по системам органов, частота их возникновения определена так: часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от >1/1000 до <1/100), редко (от >1/10 000 до <1/1000), очень редко (<1/10 000). Для каждого класса системы органов побочные эффекты представлены в порядке снижения их тяжести.

*Информация по применению клопидогрела с частотой «частота неизвестна».
Сообщение о подозреваемых побочных реакциях. Сообщение о подозреваемых побочных реакциях после одобрения лекарственного средства разрешительными органами является важной процедурой. Это позволяет осуществлять постоянный мониторинг соотношения «польза/риск» применения этого лекарственного средства. Медицинских работников просят сообщать обо всех подозреваемых побочных реакциях через национальные системы сообщений.

Кровотечение и гематологические расстройства. Из-за риска развития кровотечения и гематологических побочных реакций следует немедленно провести развернутый анализ крови и/или другие соответствующие тесты, если во время применения препарата выявлены симптомы, свидетельствующие о возможности кровотечения (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ). Как и другие антитромбоцитарные средства, клопидогрел следует осторожно применять у пациентов с повышенным риском кровотечения вследствие травмы, хирургического вмешательства или других патологических состояний, а также в случае применения ацетилсалициловой кислоты, гепарина, ингибиторов гликопротеина IIb/IIIа или НПВП, в частности ингибиторов ЦОГ-2. Необходимо внимательно следить за проявлениями у больных симптомов кровотечения, в том числе скрытого кровотечения, особенно в первые недели лечения и/или после инвазивных процедур на сердце и хирургических вмешательств. Одновременное применение клопидогрела с пероральными антикоагулянтами не рекомендуется, поскольку он может усилить интенсивность кровотечений (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
В случае планового хирургического вмешательства, которое временно не требует применения антитромбоцитарных средств, лечение клопидогрелом следует прекратить за 7 дней до операции. Пациент должен сообщить врачу (в том числе стоматологу) о том, что он принимает клопидогрел, перед назначением пациенту любой операции или перед применением нового лекарственного средства. Клопидогрел удлиняет продолжительность кровотечения, поэтому его следует с осторожностью применять у пациентов с повышенным риском кровотечения (особенно желудочно-кишечного и внутриглазного).
Больного следует предупредить, что во время лечения клопидогрелом (отдельно или в комбинации с ацетилсалициловой кислотой) кровотечение может останавливаться позже, чем обычно, и что он должен сообщать врачу о каждом случае необычного (по локализации или продолжительности) кровотечения.
Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (ТТП). Очень редко отмечали случаи ТТП после применения клопидогрела, иногда даже после его кратковременного применения. ТТП проявляется тромбоцитопенией и микроангиопатической гемолитической анемией с неврологическими проявлениями, почечной дисфункцией или лихорадкой. ТТП потенциально является состоянием, угрожающим жизни, и требует немедленного лечения, в частности проведения плазмафереза.
Приобретенная гемофилия. Сообщалось о случаях развития приобретенной гемофилии после применения клопидогрела. В случаях подтвержденного изолированного увеличения АЧТВ (активированного частичного тромбопластинового времени), которое сопровождается или не сопровождается кровотечением, должен быть рассмотрен вопрос о диагностировании приобретенной гемофилии. Пациенты с подтвержденным диагнозом приобретенной гемофилии должны находиться под наблюдением врача и получать лечение. Применение клопидогрела должно быть прекращено.
Недавно перенесенный ишемический инсульт. Из-за недостаточности данных не рекомендуется назначать клопидогрел в первые 7 дней после острого ишемического инсульта.
Цитохром Р450 2С19 (CYP 2C19). Фармакогенетика: у пациентов с генетически сниженной функцией CYP 2C19 выявляются меньшая концентрация активного метаболита клопидогрела в плазме крови и менее выраженный антитромбоцитарный эффект. Существуют тесты, позволяющие выявить генотип CYP 2C19 у пациента.
Поскольку клопидогрел превращается в свой активный метаболит частично под действием CYP 2C19, то применение препаратов, снижающих активность этого фермента, скорее всего, приведет к снижению концентрации активного метаболита клопидогрела в плазме крови. Однако клиническое значение этого взаимодействия не выяснено. Поэтому в целях безопасности следует избегать одновременного применения сильных и умеренных ингибиторов CYP 2C19 (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ, перечень ингибиторов CYP 2C19 приведены в разделе Фармакокинетика).
Перекрестная реактивность между тиенопиридинами. Пациентов следует проверить на наличие в анамнезе повышенной чувствительности к другим тиенопиридинам (таким как тиклопидин, прасугрель), потому что поступали сообщения о перекрестной реактивности между тиенопиридинами (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ). Применение тиенопиридинов может привести к возникновению от легких до тяжелых аллергических реакций, таких как сыпь, отек Квинке, или гематологических реакций, таких как тромбоцитопения и нейтропения. Пациенты, в анамнезе которых отмечали аллергические и/или гематологические реакции на один тиенопиридин, могут иметь повышенный риск развития той или иной реакции на другой тиенопиридин. Рекомендуется монитонг на перекрестную реактивность.
Нарушение функции почек. Терапевтический опыт применения клопидогрела у пациентов с почечной недостаточностью ограничен, поэтому таким пациентам препарат следует назначать с осторожностью (см. ПРИМЕНЕНИЕ).
Нарушение функции печени. Опыт применения препарата у пациентов с заболеваниями печени средней тяжести и возможностью возникновения геморрагического диатеза ограничен, поэтому таким больным клопидогрел следует назначать с осторожностью (см. ПРИМЕНЕНИЕ).
Вспомогательные вещества. Медогрель содержит лактозу. Пациентам с такими редкими наследственными заболеваниями, как непереносимость галактозы, дефицит лактазы Лаппа или нарушение мальабсорбции глюкозы-галактозы, не следует принимать этот препарат.
Особые предостережения при утилизации остатков и отходов. Любой неиспользованный препарат или отходы необходимо уничтожить в соответствии с местными требованиями.
Применение в период беременности и кормления грудью. Из-за отсутствия клинических данных о применении клопидогрела в период беременности его нежелательно назначать беременным (меры предосторожности).
Неизвестно, экскретируется ли клопидогрел в грудное молоко. Поэтому во время лечения препаратом кормление грудью следует прекратить.
Фертильность. Не выявлено отрицательного влияния клопидогрела на фертильность.
Дети. Клопидогрел не следует применять у детей, поскольку нет данных об эффективности препарата (см. Фармакодинамика).
Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами. Клопидогрел не влияет или незначительно влияет на скорость реакции при управлении транспортными средствами или другими механизмами.

пероральные антикоагулянты. Одновременное применение препарата Медогрель с пероральными антикоагулянтами не рекомендуется, поскольку такая комбинация может усилить интенсивность кровотечения (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ). Хотя применение клопидогрела в дозе 75 мг/сут не изменяет фармакокинетический профиль S-варфарина или международное нормализованное отношение (МНО) у пациентов, которые в течение длительного времени получают лечение варфарином, одновременное применение клопидогрела и варфарина повышает риск кровотечения из-за существования независимого влияния на гемостаз.
Ингибиторы гликопротеиновых рецепторов IIb/IIIa. Клопидогрел следует с осторожностью назначать пациентам, которые применяют ингибиторы гликопротеиновых рецепторов IIb/IIIa (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Ацетилсалициловая кислота. Ацетилсалициловая кислота не изменяет ингибирующее действие клопидогрела на АДФ-индуцированную агрегацию тромбоцитов, но клопидогрел усиливает действие ацетилсалициловой кислоты на агрегацию тромбоцитов, индуцированную коллагеном. Однако одновременное применение 500 мг ацетилсалициловой кислоты 2 раза в сутки в течение 1 дня не вызывало значимого удлиненного времени кровотечения вследствие приема клопидогрела. Поскольку возможно фармакодинамическое взаимодействие между клопидогрелом и ацетилсалициловой кислотой — повышается риск кровотечения, одновременное применение этих препаратов требует осторожности (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Гепарин. По данным клинического исследования, проведенного с участием здоровых добровольцев, клопидогрел не требовал коррекции дозы гепарина и не влиял на действие гепарина на коагуляцию. Одновременное применение гепарина не влияло на ингибирующее действие клопидогрела на агрегацию тромбоцитов. Поскольку возможно фармакодинамическое взаимодействие между клопидогрелом и гепарином, которое повышает риск кровотечения, одновременное применение этих препаратов требует осторожности.
Тромболитические средства. Безопасность одновременного применения клопидогрела, фибриноспецифических или фибринонеспецифических тромболитических агентов и гепарина исследовали у больных с острым инфарктом миокарда. Частота клинически значимого кровотечения была аналогична отмечаемой при одновременном применении тромболитических препаратов и гепарина с ацетилсалициловой кислотой.
НПВП. Одновременное применение клопидогрела и напроксена увеличивало количество скрытых желудочно-кишечных кровотечений. Однако ввиду отсутствия исследований по взаимодействию препарата с другими НПВП до сих пор не выяснено, возрастает ли риск желудочно-кишечных кровотечений при применении со всеми НПВП. Поэтому необходима осторожность при одновременном применении НПВП, в частности ингибиторов ЦОГ-2, с клопидогрелом (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Одновременное применение других препаратов. Поскольку клопидогрел превращается в свой активный метаболит частично под действием CYP 2C19, то применение препаратов, снижающих активность этого фермента, скорее всего, приведет к снижению концентрации активного метаболита клопидогрела в плазме крови. Клиническое значение этого взаимодействия не выяснено. Поэтому в качестве меры пресечения следует избегать одновременного применения сильных и умеренных ингибиторов CYP 2C19 (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ и Фармакокинетика).
К препаратам, подавляющим активность CYP 2C19, относятся омепразол, эзомепразол, флувоксамин, флуоксетин, моклобемид, вориконазол, флуконазол, тиклопидин, ципрофлоксацин, циметидин, карбамазепин, окскарбазепин и хлорамфеникол.
Ингибиторы протонной помпы (ИПП). Омепразол в дозе 80 мг 1 раз в сутки при одновременном применении с клопидогрелом или в пределах 12 ч между приемами этих препаратов снижает концентрацию активного метаболита в крови на 45% (нагрузочная доза) и 40% (поддерживающая доза). Это снижение сопровождается уменьшением подавления агрегации тромбоцитов на 39% (нагрузочная доза) и 21% (поддерживающая доза). Ожидается, что в аналогичное взаимодействие с клопидогрелом может вступать и эзомепразол.
Имеются противоречивые данные о клинических последствиях этих фармакокинетических и фармакодинамических взаимодействий с точки зрения развития основных кардиоваскулярных событий. В качестве меры безопасности не следует одновременно с клопидогрелом применять омепразол или эзомепразол (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Менее выраженное снижение концентрации метаболита в крови наблюдалось при применении пантопразола или лансопразола. Имеются данные о возможности одновременного применения клопидогрела и пантопразола.
Нет доказательств того, что другие лекарственные средства, уменьшающие выработку кислоты в желудке, такие как, например, Н₂-блокаторы (за исключением циметидина, который является ингибитором CYP 2C9) или антациды, влияют на антитромбоцитарную активность клопидогрела.
Комбинация с другими лекарственными средствами. Клинически значимого фармакодинамического взаимодействия при применении клопидогрела одновременно с атенололом, нифедипином или с обоими препаратами не выявлено. Кроме того, фармакодинамическая активность клопидогрела остается практически неизменной при одновременном применении с фенобарбиталом и эстрогеном.
Фармакокинетические свойства дигоксина или теофиллина не изменяются при одновременном применении с клопидогрелом. Антацидные средства не влияют на уровень абсорбции клопидогрела. Карбоксильные метаболиты клопидогрела могут подавлять активность цитохрома Р450 2С9. Это может потенциально повышать уровни в плазме крови таких лекарственных средств, как фенитоин и толбутамид и НПВП, которые метаболизируются с помощью цитохрома Р450 2С9. Несмотря на это, доказано, что фенитоин и толбутамид можно безопасно применять одновременно с клопидогрелом.
За исключением информации о взаимодействии со специфическими лекарственными средствами, данные по взаимодействию клопидогрела с лекарственными средствами, которые обычно назначают больным атеротромбозом, отсутствуют. Установлено, что при одновременном применении клопидогрела и других препаратов, включая диуретики, блокаторы β-адренорецепторов, ингибиторы АПФ, антагонисты кальция, препараты, снижающие уровень ХС, коронарные вазодилататоры, противодиабетические препараты (включая инсулин), противоэпилептические средства и антагонисты GPIIb/IIIa, признаков клинически значимого побочного действия не выявлено.

при передозировке клопидогрела возможно удлинение времени кровотечения с последующими осложнениями. В случае возникновения кровотечения рекомендуется симптоматическое лечение.
Антидот фармакологической активности клопидогрела неизвестен. При необходимости немедленной коррекции удлиненного времени кровотечения действие клопидогрела может быть прекращено переливанием тромбоцитарной массы.

блистер из поливинилхлорида и алюминиевой фольги — при температуре не выше 25 °С.
Алюминиевый блистер — при температуре не выше 30 °С