Кветипин таблетки, покрытые оболочкой 300 мг флакон №100

действующее вещество: кветиапин;

1 таблетка содержит 25 мг, 100 мг, 200 мг или 300 мг кветиапина (в форме кветиапина фумарата);

вспомогательные вещества:

лактозы моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая, натрия крахмалгликолят (тип А), повидон, кальция фосфат дигидрат двухосновной, магния стеарат;

оболочка таблеток 25 мг: полиэтиленгликоль, титана диоксид (Е 171), гидроксипропилметилцеллюлоза, железа оксид красный (Е172), железа оксид желтый (Е172);

оболочка таблеток 100 мг: полиэтиленгликоль, титана диоксид (Е 171), гидроксипропилметилцеллюлоза, железа оксид желтый (Е172);

оболочка таблеток 200 мг и 300 мг: полиэтиленгликоль, гидроксипропилметилцеллюлоза, титана диоксид (Е 171), тальк.

Таблетки, покрытые оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

таблетки 25 мг — круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые оболочкой, персикового цвета, с оттиском "Р" или гладкие с одной стороны и с отпечатком «25» с другой стороны;

таблетки 100 мг — круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые оболочкой, желтого цвета, с оттиском "Р" или гладкие с одной стороны и с отпечатком «100» с другой стороны;

таблетки 200 мг — круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые оболочкой, белого цвета, с оттиском "Р" или гладкие с одной стороны и с отпечатком «200» с другой стороны;

таблетки 300 мг — продолговатые двояковыпуклые таблетки, покрытые оболочкой, белого цвета, с оттиском "Р" или гладкие с одной стороны и с отпечатком «300» с другой стороны.

Антипсихотические средства. Кветиапин. Код АТС N05A H04.

Фармакодинамика.

Кветиапин является производным дибензотиазепина, которое оказывает нейролептическое действие. Кветиапин и его активный метаболит N-дезалкилкветиапин взаимодействуют с целым рядом рецепторов нейромедиаторов. Остается невыясненным, какой вклад в фармакологический эффект препарата приходится на N-дезалкилированный метаболит.

Кветиапин является аффинным к серотониновым рецепторам головного мозга 5НТ₂ и 5НТ₁А (in vitro Ki равна 288 и 557 нМ соответственно) и дофаминовым рецепторам D₁ и D₂ (in vitro Ki равна 558 и 531 нМ соответственно). Считают, что это сочетание рецепторного антагонизма при относительной избирательности взаимодействия с рецепторами 5НТ₂ по сравнению с D₂, лежит в основе клинических антипсихотических свойств препарата, а также относительно низкой частоты развития экстрапирамидных симптомов. Кветиапин также проявляет высокую аффинность к рецепторам гистамина Н₁ (in vitro Ki равна 10 нМ) и α1-адренорецепторам (in vitro Ki равен 13 нМ) при более низкой аффинностью к α2-адренорецепторам (in vitro Ki равна 782 нМ). Кветиапин не связывается с холинергическими мускариновыми и бензодиазепиновыми рецепторами.

N-дезалкилкветиапин аналогично кветиапину проявляет аффинность к серотониновым рецепторам головного мозга 5НТ₂ и дофаминовым рецепторам D₁ и D₂.

Кроме того, подобно кветиапину N-дезалкилкветиапин проявляет высокую аффинность к серотониновым рецепторам 5НТ₁ и гистаминергическим и α1-адренорецепторам при более низкой аффинности к α2-адренорецепторам.

Фармакокинетика.

В клинически значимом диапазоне доз фармакокинетика кветиапина и N-дезалкилкветиапина является линейной. Кинетика кветиапина у мужчин и женщин, у курящих и не курящих, не отличается.

Всасывание.

Кветиапин при пероральном применении хорошо всасывается в пищеварительном тракте. При исследовании с препаратом, с радиоактивными изотопами показано, что около 73% выводится с мочой и 21% — с калом в течение одной недели. Биодоступность кветиапина практически не изменяется при приеме препарата с пищей, при этом значение С_max и AUC увеличиваются на 25% и 15% соответственно. Максимум содержания препарата в плазме крови достигается через 2 часа после перорального применения. Молярная концентрация активного метаболита N-дезалкилкветиапина в равновесном состоянии составляет 35% от таковой кветиапина.

Распределение.

Объем распределения кветиапина составляет 10 ± 4 л/кг, связывание с белками плазмы крови — 83%.

Элиминация и метаболизм.

Период полувыведения кветиапина — примерно 6–7 часов при многократном приеме препарата в клинически рекомендованных дозах. Этот показатель для N-дезалкилкветиапина составляет примерно 12 часов. В среднем молярная доля свободного кветиапина и его активного метаболита, который выделяется с мочой, составляет менее 5%.

Кветиапин интенсивно метаболизируется в печени, при этом на долю начального соединения в моче и кале через неделю после приема меченого кветиапина приходится менее 5% от поступившей дозы. С учетом интенсивной метаболизации кветиапина в печени следует ожидать, что у лиц с нарушением функции печени содержание препарата в плазме крови будет выше, поэтому может потребоваться корректировка дозы.

Основные реакции метаболизма кветиапина заключаются в окислении боковой алкильной цепи, гидроксилировании дибензотиазепинового кольца, сульфоксилировании и конъюгации (фаза 2). Основными метаболитами кветиапина в плазме крови человека являются продукты окисления и сульфоокисления и конъюгации, ни один из которых не обладает фармакологической активностью.

Основным ферментом системы цитохрома Р450, отвечающим за метаболизацию кветиапина, является Р450 3А4. Образование N-дезалкилпроизводного и элиминация кветиапина осуществляются, главным образом, под действием этого фермента.

В опытах in vitro показано, что кветиапин и некоторые из его метаболитов (включая N-дезалкил-кветиапин) являются слабыми ингибиторами ферментов системы цитохрома Р450 1А2, 2С9, 2С19, 2D6 и 3А4. Однако такое ингибирование in vitro отмечается только в концентрациях, в 5–50 раз превышающих концентрации в организме человека при приеме препарата в дозе 300–800 мг/сут.

Лечение шизофрении.

Лечение маниакальных эпизодов, ассоциированных с биполярными расстройствами.

Повышенная чувствительность к компонентам, входящим в состав препарата.

Одновременный прием ингибиторов цитохрома Р450, таких как ингибиторы HIV-протеаз, азолсодержащих противогрибковых препаратов, эритромицина, кларитромицина и нефазодона.

С учетом того, что кветиапин влияет на центральную нервную систему, его следует с осторожностью применять в сочетании с другими препаратами, действующими на центральную нервную систему.

Кветиапин потенцирует эффекты алкоголя, поэтому при лечении кветиапином следует избегать употребления алкоголя.

Цитохром Р450 (CYP) 3А4 является ферментом, который главным образом отвечает за метаболизм кветиапина. При исследовании взаимодействия у здоровых добровольцев одновременное применение кветиапина (25 мг) с кетоконазолом (ингибитором CYP 3А4) приводило к повышению AUC кветиапина в 5–8 раз. Таким образом, одновременное применение кветиапина с ингибиторами CYP 3А4 противопоказано. Также не рекомендуется употреблять грейпфрутовый сок в течение периода лечения кветиапином.

Во время исследования многократного применения дозы для оценки фармакокинетики кветиапина, который назначали до и во время лечения карбамазепином (индуктором печеночного фермента), одновременное применение карбамазепина существенно повышало клиренс кветиапина. Это повышение клиренса снижало системную экспозицию кветиапина (что измерялось по площади AUC) до уровня, который составлял в среднем 13% от экспозиции во время применения самого кветиапина, хотя у некоторых пациентов наблюдался больший эффект. В результате этого взаимодействия могут создаваться более низкие концентрации в плазме крови, что может повлиять на эффективность терапии кветиапином.

Одновременное применение кветиапина и фенитоина (еще одного индуктора микросомального фермента) приводило к повышению клиренса кветиапина примерно на 450%. Начинать терапию кветиапином пациентам, которые получают индуктор печеночного фермента, можно только в том случае, если врач считает, что польза от применения кветиапина превосходит риски, связанные с отменой индуктора печеночного фермента. Важно, что любые изменения в приеме индуктора должны быть постепенными. Если необходимо, его следует заменить неиндуктором (например, натрия вальпроатом) (см. раздел «Особенности применения»).

Фармакокинетика кветиапина существенно не изменяется при одновременном применении таких антидепрессантов как имипрамин (известный ингибитор CYP 2D6) или флуоксетин (известный ингибитор CYP 3А4 и CYP 2D6).

Одновременное применение таких антипсихотиков как рисперидон или галоперидол, не вызывало существенных изменений фармакокинетики кветиапина. Одновременное применение кветиапина и тиоридазина приводило к повышению клиренса кветиапина приблизительно на 70%.

При одновременном применении с циметидином фармакокинетика кветиапина не изменялась.

Фармакокинетика лития не менялась при одновременном применении с кветиапином.

В исследовании при сравнении комбинации лития с кветиапином и плацебо с кветиапином у взрослых пациентов, страдающих острой манией, повышение частоты случаев возникновения экстрапирамидных явлений (особенно тремор), сонливости и увеличение массы тела наблюдали в группе с добавлением лития по сравнению с группой с добавлением плацебо.

В фармакокинетике натрия вальпроата и кветиапина не отмечалось клинически значимых изменений при их одновременном применении. В ретроспективном исследовании с участием детей и подростков, получавших натрия вальпроат, кветиапин или комбинацию этих препаратов, увеличение количества случаев лейкопении и нейтропении наблюдали в группе, принимавшей оба препарата по сравнению с группами, получавшими эти лекарственные средства отдельно.

Исследование взаимодействия с сердечно-сосудистыми препаратами не проводились.

Следует соблюдать осторожность при одновременном применении кветиапина с лекарственными средствами, которые нарушают электролитный баланс или удлиняют интервал QT.

У пациентов, получавших кветиапин, отмечались случаи ложных положительных результатов ферментного иммуноанализа на наличие метадона и трициклических антидепрессантов. Рекомендуется проверять сомнительные результаты скринингового иммуноанализа с помощью соответствующего хроматографического метода.

Кветиапин может выступать как антагонист леводопы и агонист дофамина.

Кветиапин не индуцирует в печени ферментативные системы, участвующие в метаболизме антипирина.

Сочетанное применение кветиапина (150 мг 2 раза в сутки) и дивалпроэкса (500 мг 2 раза в сутки) повышает максимальную концентрацию (С_max) общей вальпроевой кислоты в плазме крови на 11%. Эти изменения не являются клинически значимыми.

Кветиапин можно принимать независимо от приема пищи или во время еды.

Взаимодействие с фитопрепаратами не установлено.

Кветиапин не рекомендуется для применения у детей из-за отсутствия данных, свидетельствующих в пользу его применения этой возрастной группе. Клинические исследования кветиапина показали, что, кроме известного профиля безопасности, определенного для взрослых, частота некоторых нежелательных явлений у детей выше, чем у взрослых (повышенный аппетит, возрастание уровня пролактина в сыворотке крови и экстрапирамидные симптомы), а также обнаружено одно явление, которое ранее не наблюдалось в ходе исследований с участием взрослых пациентов (повышение артериального давления). Кроме этого, у детей и подростков наблюдались изменения показателей функции щитовидной железы.

Следует также отметить, что отсроченное влияние лечения кветиапином на рост и половое созревание не изучали в течение периода более 26 недель. Долговременное влияние на когнитивное и поведенческое развитие неизвестно.

Во время клинических исследований с участием пациентов детского и подросткового возраста лечение кветиапином сопровождалось повышенной по сравнению с плацебо частотой экстрапирамидных симптомов у пациентов, леченных по поводу шизофрении и биполярной мании.

Суицид/суицидальные мысли или клиническое ухудшение

Депрессия при биполярном расстройстве, ассоциированная с повышенным риском возникновения суицидальных мыслей, самоповреждений и суицида (событий, связанных с суицидом). Такой риск сохраняется до установления выраженной ремиссии. Поскольку улучшение может не наблюдаться в течение первых недель лечения или дольше, за состоянием пациентов следует тщательно наблюдать до времени появления такого улучшения. В соответствии с общим клиническим опытом, риск суицида может расти на ранних этапах улучшения.

Кроме того, необходимо учитывать потенциальный риск возникновения событий, связанных с суицидом, после резкого прекращения лечения кветиапином по причине известных факторов риска при заболевании, в отношении которого проводится лечение.

Другие психические заболевания, по поводу которых назначается кветиапин, могут также ассоциироваться с повышенным риском связанных с суицидом явлений. Кроме того, эти заболевания могут протекать одновременно с депрессивными эпизодами.

При лечении пациентов с другими психическими расстройствами следует соблюдать такие же меры предосторожности, которых придерживаются при лечении пациентов с тяжелыми депрессивными эпизодами.

Пациенты, в анамнезе которых наблюдались события, связанные с суицидом, или которые демонстрируют значительный уровень суицидального мышления до начала терапии, имеют более высокий риск возникновения суицидальных мыслей или попытки суицида и должны находиться под тщательным наблюдением в течение лечения. Мета-анализ клинических исследований антидепрессантов у взрослых пациентов с психическими расстройствами показал повышенный риск возникновения суицидального поведения у пациентов моложе 25 лет.

Тщательное наблюдение за пациентами и в частности теми, кто имеет высокий риск, должно сопровождаться медикаментозной терапией, особенно в начале лечения и при последующих изменениях дозы. Пациентов (и смотрителей пациентов) нужно предупредить о необходимости мониторинга клинического ухудшения, суицидального поведения или мыслей и необычных изменений в поведении и немедленного обращения за медицинской помощью при появлении симптомов.

Метаболический риск

Учитывая изменения, наблюдавшиеся в ходе клинических исследований, относительно показателей массы тела, глюкозы крови (см. гипергликемия) и липидов существует вероятность ухудшения профиля метаболического риска у отдельных пациентов, при котором следует назначить соответствующее лечение.

Экстрапирамидные симптомы

В ходе исследований кветиапин ассоциировался с ростом частоты экстрапирамидных симптомов по сравнению с плацебо у пациентов, получавших лечение при эпизодах большой депрессии, связанной с биполярным расстройством и тяжелым депрессивным расстройством.

Применение кветиапина ассоциировалось с развитием акатизии, которая характеризовалась субъективно неприятным или вызывающим дистресс беспокойством и потребностью двигаться, что нередко сопровождалась неспособностью неподвижно сидеть или стоять. Эти явления с более высокой вероятностью наблюдаются в течение первых нескольких недель лечения. Увеличение дозы пациентам, у которых развиваются такие симптомы, может им навредить.

Тардитивная дискинезия

При появлении признаков и симптомов тардитивной дискинезии следует рассмотреть вопрос о необходимости снижения дозы или отмены кветиапина. Симптомы тардитивной дискинезии могут ухудшаться, и даже возникать после прекращения терапии.

Сонливость

Лечение кветиапином ассоциировано с сонливостью и подобными симптомами, такими как седация. В ходе клинических исследований у пациентов с биполярной депрессией такие симптомы возникали, как правило, в течение первых 3 дней лечения и были в основном от легких до умеренных по интенсивности. Относительно пациентов с биполярной депрессией и пациентов с депрессивными эпизодами, в которых возникает сонливость, может потребоваться наблюдение в течение 2 недель после появления сонливости или до тех пор, пока не исчезнут симптомы, или может потребоваться рассмотрение вопроса о прекращении лечения.

Ортостатическая гипотензия

Лечение кветиапином сопровождалось ортостатической гипотензией и сопутствующим головокружением которые, подобно сонливости, обычно возникают во время периода титрования дозы. Эти явления могут способствовать росту частоты случайных травм (падение), особенно среди пациентов пожилого возраста. Поэтому пациентам следует рекомендовать соблюдать осторожность, пока они не привыкнут к возможным эффектам лекарственного средства.

Кветиапин следует с осторожностью применять пациентам с известными сердечно-сосудистыми и цереброваскулярными заболеваниями или другими состояниями, которые могут привести к артериальной гипотензии. Кветиапин может вызвать ортостатическую гипотензию, особенно в начале титрования дозы, поэтому в таких случаях необходимо снижение дозы или более длительное ее титрование.

Синдром апноэ во сне

Синдром апноэ сна был зарегистрирован у пациентов, принимавших кветиапин. У пациентов, получающих сопутствующие депрессанты центральной нервной системы и которые имеют историю или находятся в опасности возникновения апноэ во время сна, таких как те, имеющие избыточный вес/ожирение или мужчины, кветиапин следует использовать с осторожностью.

Судороги

Во время клинических исследований не было разницы между частотой возникновения судорог у пациентов, принимавших кветиапин и пациентов из группы плацебо. Как и при лечении другими антипсихотическими препаратами, рекомендуется с осторожностью назначать пациентам с судорогами в анамнезе.

Злокачественный нейролептический синдром

Злокачественный нейролептический синдром может быть связан с лечением антипсихотиками, включая кветиапин. Клинические проявления включают гипертермию, изменения психического состояния, ригидность мышц, вегетативную нестабильность и повышение уровня креатинфосфокиназы. В таком случае следует прекратить применение кветиапина и начать соответствующее лечение.

Тяжелая нейтропения и агранулоцитоз

Тяжелая нейтропения (количество нейтрофилов <0,5х10⁹/л) нечасто наблюдалась в клинических исследованиях кветиапина. Сообщалось про агранулоцитоз (тяжелую нейтропению с инфекцией), редко, среди пациентов, получавших кветиапин при клинических испытаниях, а также при применении в постмаркетинговый период (в том числе случаи с летальным исходом). Большинство случаев тяжелой нейтропении возникали в пределах двух месяцев от начала терапии кветиапином. Явной связи с дозой не было установлено. В течение постмаркетингового периода нормализация лейкопении и/или нейтропении происходила после прекращения терапии кветиапином. Возможные факторы риска возникновения нейтропении — предварительное существующее снижение лейкоцитов и нейтропения, вызванное лекарственными средствами, в анамнезе. Имели место случаи агранулоцитоза у пациентов без предварительно существующих факторов риска. Следует рассматривать возможность развития нейтропении у пациентов с инфекцией, особенно при отсутствии очевидных предрасполагающих факторов (а), а также у пациентов с лихорадкой неясного генеза, и применять соответствующие клинические мероприятия.

Рекомендуется прекратить лечение кветиапином при уровне нейтрофилов в крови <1,0х10⁹/л. Пациентов желательно контролировать относительно появления признаков и симптомов инфекции и уровеня нейтрофилов (пока они не превысят уровень <1,5х10⁹/л (см. раздел «Фармакодинамическое свойства»).

Антихолинергические (мускариновые) эффекты

Норкветиапин, активный метаболит кветиапина, имеет аффинность от умеренной до сильной к нескольким подтипам мускариновых рецепторов. Кветиапин следует использовать с осторожностью у пациентов, получающих препараты, которые также обладают антихолинергическим эффектом.

Кветиапин следует использовать с осторожностью пациентам с задержкой мочи (также в анамнезе), клинически значимой гипертрофией предстательной железы, кишечной непроходимостью или родственным состоянием, с повышенным внутриглазным давлением или узкоугловой глаукомой.

Взаимодействия

См. также раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий».

Одновременное применение кветиапина с мощным индуктором печеночного фермента, таким как карбамазепин или фенитоин, существенно снижает концентрацию кветиапина в плазме крови, что может сказаться на эффективности терапии кветиапином. Лечение кветиапином пациентов, получающих индуктор печеночного фермента, можно начинать только в том случае, если врач считает, что польза от применения кветиапина преобладает риски от отмены индуктора печеночного фермента. Важно, чтобы любые изменения применения индуктора происходили постепенно. Если нужно, следует заменить его на неиндуктор (например натрия вальпроат).

Влияние на массу тела

Во время лечения кветиапином сообщалось про увеличение массы тела, которую при применении антипсихотических препаратов следует контролировать и клинически корректировать.

Гипергликемия

Гипергликемия и/или развитие или обострение сахарного диабета иногда были связаны с кетоацидозом или комой, о которых редко сообщалось, включая несколько случаев с летальным исходом. Были сообщения о нескольких случаях с предшествующим увеличением массы тела, что может быть благоприятным фактором. Соответствующий клинический мониторинг желательно проводить в соответствии с существующими инструкциями по применению антипсихотических средств. Пациенты, которые лечатся любыми антипсихотическими лекарственными средствами, в том числе кветиапином, должны находиться под наблюдением относительно возникновения признаков и симптомов гипергликемии (таких как полидипсия, полиурия, полифагия и слабость), а пациенты, страдающие сахарным диабетом, или с факторами риска сахарного диабета должны регулярно проверяться относительно ухудшения контроля уровня глюкозы. Вес следует постоянно контролировать.

Липиды

Повышение уровня триглицеридов, ЛПНП и общего холестерина и снижение уровня холестерина ЛПВП наблюдали в клинических исследованиях кветиапина. При изменении уровня липидов следует назначать соответствующее лечение.

Удлинение интервала QT

В ходе клинических исследований и при применении согласно инструкции по применению кветиапин не вызывало устойчивого увеличения абсолютных QT-интервалов. Однако при передозировке наблюдалось удлинение интервала QT. Как и в случае с другими антипсихотиками, следует соблюдать осторожность при назначении кветиапина пациентам с сердечно-сосудистыми заболеваниями или пациентам с удлиненным интервалом QT в семейном анамнезе. Также следует соблюдать осторожность при назначении кветиапина с другими лекарственными средствами, которые, как известно, удлиняют интервал QT или при одновременном применении с нейролептиками, особенно у пациентов пожилого возраста, больным с врожденным синдромом удлинения интервала QT, застойной сердечной недостаточностью, гипертрофией сердца, гипокалиемией или гипомагниемией .

Кардиомиопатия и миокардит

При проведении клинических исследований, а также в течение постмаркетингового периода сообщалось про кардиомиопатию и миокардит, однако, причинно-следственная связь с применением кветиапина не была установлена. Следует повторно оценить целесообразность применения кветиапина пациентам с подозрением на кардиомиопатию или миокардит.

Отмена приема препарата

Острые симптомы отмены приема препарата, такие как бессонница, тошнота, головная боль, диарея, рвота, головокружение и раздражительность были описаны после внезапной отмены кветиапина. Поэтому рекомендуется постепенная отмена приема препарата в период минимум от одной до двух недель.

Пациенты пожилого возраста с психозом, связанным с деменцией

Кветиапин не рекомендуется для лечения психоза, связанного с деменцией.

В ходе исследований у больных деменцией при применении некоторых атипичных антипсихотиков наблюдалось повышение приблизительно в 3 раза риска возникновения сердечно-сосудистых нежелательных явлений. Механизм такого повышения риска неизвестен. Повышенный риск не может быть исключен для других антипсихотиков или для других категорий пациентов. Кветиапин следует применять с осторожностью пациентам с факторами риска инсульта.

По данным метаанализа атипичных антипсихотиков известно, что пациенты пожилого возраста, страдающие психозом, который связан с деменцией, составляют группу повышенного риска летального исхода по сравнению с плацебо. Однако по данным исследований по изучению кветиапина у пациентов пожилого возраста, страдающих деменцией, причинной связи между лечением кветиапином и летальным исходом установлено не было.

Дисфагия

При применении кветиапина отмечалась дисфагия. Следует с осторожностью применять кветиапин пациентам, которым угрожает риск аспирационной пневмонии.

Запоры и непроходимость кишечника

Запор — фактор риска развития кишечной непроходимости. При применении кветиапина были зарегистрированы случаи запора и непроходимости кишечника. Эти сообщения включают в себя сообщения о летальных случаях у пациентов, которые имеют более высокий риск развития кишечной непроходимости, включая тех пациентов, которые получают одновременно несколько лекарственных средств, снижающих перистальтику кишечника и/или лекарственных средств, в отношении которых могли быть не зарегистрированы сообщения о том, что они вызывают симптомы запора.

Венозная тромбоэмболия

На фоне применения нейролептических средств отмечались случаи венозной тромбоэмболии. Поскольку у пациентов, применяющих нейролептики, часто имеющиеся приобретенные факторы риска развития венозной тромбоэмболии, все возможные факторы риска ее появления следует определить до и во время терапии кветиапином и принять меры.

Панкреатит

Сообщалось о случаях панкреатита в клинических испытаниях и в течение постмаркетингового применения, но взаимосвязь не была установлена. В сообщениях течение постмаркетингового применения многие пациенты имели факторы, известные как такие, которые ассоциируются с панкреатитом: увеличение триглицеридов, желчные камни, потребления алкоголя.

Дополнительная информация

Данные по применению кветиапина в комбинации с дивалпроексом или литием при маниакальных эпизодах умеренной или тяжелой степени ограничены; однако комбинированная терапия переносилась хорошо. Эти данные показали аддитивный эффект на третьей неделе лечения.

Лактоза

Таблетки содержат лактозу. Пациентам с редкой наследственной непереносимостью галактозы, тотальной лактозной недостаточностью или мальабсорбцией глюкозы-галактозы не следует применять этот препарат.

Неправильное применение и злоупотребление

Зарегистрированы случаи неправильного применения и злоупотребления. Необходимо быть внимательными при назначении кветиапина пациентам с историей злоупотребления спиртными напитками или наркотиками.

Применение у лиц пожилого возраста

У лиц пожилого возраста клиренс кветиапина в плазме крови в среднем снижается на 30–50% по сравнению с таковым у больных в возрасте 18–65 лет. Кроме того, у этой категории больных обычно чаще отмечают нарушения функций печени, центральной нервной системы и сердечно-сосудистой системы. Все это требует осторожности при применении препарата лицам пожилого возраста.

Нарушение функции почек

Нет необходимости в коррекции дозы для пациентов с нарушением функции почек.

Нарушение функционирования печени

Применение кветиапина больным с существующими заболеваниями печени требует осторожности. Необходимо принимать меры предосторожности и при применении сопутствующих препаратов с потенциальной гепатотоксичностью. Перед началом терапии кветиапином больным с известными или предполагаемыми нарушениями функции печени рекомендуется провести определение содержания трансаминаз. Такие же исследования необходимо периодически выполнять и в процессе лечения.

Лечение кветиапином следует прекратить при развитии желтухи.

Безопасность и эффективность применения кветиапина у детей не исследовали, поэтому не следует применять в педиатрической практике.

Передозировка.

Больные с сопутствующими сердечно-сосудистыми заболеваниями всего могут быть подвержены негативным последствиям передозировки.

Данные о передозировке кветиапина ограничены. Описаны случаи применения кветиапина в дозе, превышающей 20 г; летальных случаев зафиксировано не было, пациенты выздоравливали без последствий. После широкого внедрения в медицинскую практику были очень редкие сообщения о передозировке кветиапина, результатом которого был летальный исход или кома, или удлинение QT.

Симптомы. Как правило, это симптомы, которые являются более выраженными проявлениями обычных фармакологических эффектов препарата (например сонливость, седативный эффект, тахикардия, артериальная гипотензия). Последующие события были зарегистрированы в условиях монотерапии передозировки кветиапина: удлинение интервала QT, судорожные припадки, эпилептический статус, рабдомиолиз, угнетение дыхания, задержка мочи, спутанность сознания, бред и/или ажитация.

У пациентов с имеющимся тяжелым сердечно-сосудистым заболеванием существует повышенный риск эффектов передозировки.

Лечение.

Специфического антидота для кветиапина не существует. При тяжелых отравлениях следует также иметь в виду, что отравление могло быть при приеме нескольких препаратов. В случаях тяжелых отравлений необходимо проведение интенсивной терапии, включая поддержку проходимости дыхательных путей, обеспечение адекватной оксигенации и вентиляции, проведение мероприятий, поддерживающих функционирование сердечно-сосудистой системы. Относительно этой ситуации в опубликованных сообщениях описываются случаи устранения серьезных реакций со стороны ЦНС, включая кому и делирий, при внутривенном введении физостигмина (1–2 мг) под непрерывным ЭКГ-мониторингом.

В случаях стойкой артериальной гипотензии при передозировке кветиапина следует применять соответствующие меры, такие как введение жидкости и/или симпатомиметики (следует избегать применения адреналина и допамина, поскольку стимуляция β-адренорецепторов может углубить гипотонию в условиях блокирования α-адренорецепторов, вызванного кветиапином).

Поскольку профилактика абсорбции при передозировке не изучалась, следует учитывать необходимость промывания желудка (после интубации, если пациент потерял сознание), а также применение активированного угля вместе со слабительным средством.

До полной нормализации состояния больного необходимо тщательное медицинское наблюдение.

Указанные выше побочные реакции, которые наблюдались у взрослых, имеют место и у детей. В таблице ниже собраны побочные реакции с высокой частотой возникновения в этой возрастной группе пациентов или которые не наблюдали у взрослых больных.

1. Уровни пролактина (пациенты в возрасте < 18 лет): > 20 мкг/л (> 869,56 пкмоль/л) у мужчин; > 26 мкг/л (> 1130,428 пкмоль/л) у женщин в любое время. Менее 1% пациентов имели повышение уровня пролактина > 100 мкг/ л.

2. На основе отклонения выше клинически значимых границ (адаптированные Национальным Институтом Здравоохранения критерии) или повышение > 20 мм рт. ст. для систолического или > 10 мм рт. ст. для диастолического артериального давления в любое время, полученного из краткосрочных (3–6 недель) плацебо-контролируемых исследований с участием детей и подростков.

3. Примечание: частота соответствует такой, какая наблюдалась у взрослых, но раздражительность может быть связана с различными клиническими проявлениями у детей и подростков по сравнению с взрослыми.

Применять взрослым 2 раза в сутки независимо от приема пищи.

Шизофрения

Общая суточная доза в течение первых 4 дней терапии составляет 50 мг (1-й день), 100 мг (2-й день), 200 мг (3-й день) и 300 мг (4-й день).

Начиная с 4-го дня и в дальнейшем дозу следует титровать до границ обычной эффективной дозы 300–450 мг в сутки. В зависимости от клинической эффективности и индивидуальной переносимости лечения дозу можно корректировать в пределах 150–750 мг в сутки.

Переход с одной дозы к другой происходит в течение 2 дней, поскольку в течение 1–2 дней равновесное состояние для кветиапина в организме еще не достигается. При необходимости увеличить или уменьшить дозу препарата рекомендуется изменять дозу каждый раз на 25–50 мг (при приеме 2 раза в сутки).

Биполярные маниакальные расстройства

Для монотерапии или для дополнения терапии стабилизаторами настроения общая суточная доза в течение первых 4 дней терапии составляет 100 мг (1-й день), 200 мг (2-й день), 300 мг (3-й день) и 400 мг (4-й день). Дальнейшее повышение дозы до 800 мг в сутки на 6-й день должно происходить поэтапно с увеличением дозы не более чем на 200 мг в сутки.

Подбор дозы осуществляется в зависимости от клинического ответа и индивидуальной переносимости препарата.

Дозировка препарата для отдельных категорий больных

Лица пожилого возраста.

Как и другие антипсихотические препараты, применять при лечении больных пожилого возраста следует с осторожностью, особенно в начале лечения. Лечение следует начинать с дозы 25 мг/сут. Дозу следует повышать ежедневно на 25–50 мг/сут до достижения эффективной дозы, которая, вероятно, будет ниже, чем у пациентов более молодого возраста.

Больные с нарушениями функции печени.

Этим категориям больных препарат следует применять с осторожностью. Начальная доза кветиапина составляет 25 мг/сут. Эта доза может повышаться на 25–50 мг/сут до достижения эффективной дозы.

Пропущенная доза

В случае пропуска дозы препарат следует принять сразу же, как только это окажется возможным. Однако, если уже приближается время приема следующей дозы, необходимо перейти к регулярной схеме приема, не компенсируя пропущенную дозу. Ни в коем случае не следует принимать двойную дозу препарата.

Частота возникновения побочных реакций: очень часто (≥ 10%), часто (≥ 1%, <10%), нечасто (≥ 0,1%, <1%), редкие (0,01%, <0,1%), очень редкие (<0,01%) и неизвестной частоты (невозможно оценить, исходя из существующих данных).

При приеме кветиапина чаще всего сообщалось о таких побочных реакциях: сонливость, головокружение, сухость во рту, головная боль, симптомы отмены (отмены) препарата, повышение уровня триглицеридов в сыворотке крови, повышение уровня общего холестерина (особенно холестерина ЛПНП), снижение уровня холестерина ЛПВП, увеличение массы тела, снижение гемоглобина и экстрапирамидные симптомы.

Как и в отношении других антипсихотических средств, применение кветиапина сопровождалось увеличением массы тела, синкопе, злокачественным нейролептическим синдромом, лейкопенией и периферическими отеками.

Со стороны крови и лимфатической системы

Очень часто: снижение уровня гемоглобина (снижение уровня гемоглобина в ≤13 г/дл (8,07 ммоль/л) у мужчин, ≤12 г/дл (7,45 ммоль/л) у женщин, по крайней мере при одном обследовании наблюдалось у 11% пациентов, леченных кветиапином, во всех исследованиях, включая открытые. Для этих пациентов среднее максимальное снижение уровня гемоглобина в любое время составило -1,50 г/дл.).

Часто: лейкопения (основано на отклонении от нормального начального до потенциально клинически важного значения в любое время после начального во всех исследованиях. Отклонение лейкоцитов составило ≤3х10⁹ клеток/л в любое время); уменьшение количества нейтрофилов; повышение уровня эозинофилов (основано на отклонении от нормального начального до потенциально клинически важного значения в любое время после начального во всех исследованиях. Отклонение эозинофилов составляло> 1х10⁹ клеток/л в любое время).

Нечасто: тромбоцитопения (тромбоциты ≤100х10⁹/л как минимум в одном случае), анемия, уменьшение количества тромбоцитов.

Редкие: агранулоцитоз (от отклонением нейтрофилов от ≥ 1,5х10⁹/л от базового до < 0,5х10⁹/л в любое время в течение лечения).

Неизвестно: нейтропения.

Со стороны иммунной системы

Нечасто: гиперчувствительность (в том числе аллергические реакции кожи).

Очень редкие: анафилактические реакции.

Со стороны эндокринной системы

Часто гиперпролактинемия (уровень пролактина (пациенты в возрасте > 18 лет):> 20 мкг/л (> 869,56 пкмоль/л) мужчины; > 30 мкг/л (> 1304,34 пкмоль/л) женщины — в любое время); снижение общего Т4, снижение свободного Т4, снижение общего Т3, повышение ТТГ (на основе отклонения от нормального начального до потенциально клинически важное значение в любое время после начального во всех исследованиях. Отклонение общего Т4, свободного Т4, общего Т3 и свободного Т3 составляло <0,8х НМН (пкмоль/л) и отклонения ТТГ составляет> 5 мМЕ/л в любое время).

Нечасто: снижение свободного Т3, гипотиреоидизмом.

Очень редкие: неадекватная секреция АДГ.

Со стороны метаболизма и питания

Очень часто: повышение уровня триглицеридов в сыворотке крови (уровень триглицеридов ≥200 мг/дл (≥2,258 ммоль/л) (пациенты в возрасте ≥ 18 лет) или ≥ 150 мг/дл (≥ 1,694 ммоль/л) (пациенты в возрасте <18 лет), как минимум, в одном случае) повышение общего холестерина (особенно холестерина ЛПНП) (уровень холестерина ≥ 240 мг/дл (≥ 6,2064 ммоль/л) (пациенты в возрасте ≥ 18 лет) или ≥ 200 мг/дл (≥ 5,172 ммоль/л) (пациенты в возрасте <18 лет) как минимум в одном случае. Повышение уровня холестерина ЛПНП ≥ 30 мг/дл (≥ 0,769 ммоль/л) встречалось очень часто. Среднее значение среди пациентов с таким повышением было 41,7 мг/дл (1,07 ммоль/л) ) снижение холестерина ЛПВП (холестерин ЛПВП < 40 мг/дл (1,025 ммоль/л) мужчины; <50 мг/дл (1,282 ммоль/л) женщины в любое время); повышение массы тела (основано на > 7% увеличении массы тела по сравнению с исходным. Возникает преимущественно в течение первых недель терапии у взрослых).

Часто: усиление аппетита, повышение уровня глюкозы в крови до уровней гипергликемии (уровень глюкозы в крови натощак ≥ 126 мг/дл (≥ 7,0 ммоль/л) или уровень глюкозы в крови после еды ≥ 200 мг/дл (≥ 11,1 ммоль/л) как минимум в одном случае).

Нечасто: гипонатриемия (сдвиг от > 132 ммоль/л до ≤ 132 ммоль/л по крайней мере при одном обследовании) сахарный диабет, обострение ранее существовавшего диабета.

Редкие: метаболический синдром.

Психические нарушения

Часто: необычные сны и ночные кошмары, суицидальные мысли и суицидальное поведение. Случаи суицидальных мыслей и суицидального поведения сообщались во время терапии кветиапином или сразу после прекращения лечения.

Редкие: сомнамбулизм и связанные с этим явления, такие как разговоры во сне и расстройства пищевого поведения во сне.

Со стороны нервной системы

Очень часто: головокружение, сонливость, головная боль, экстрапирамидные симптомы. Сонливость может возникать, как правило, в течение первых 2-х недель лечения и обычно исчезает при удлинении применения кветиапином.

Часто: дизартрия.

Нечасто: судороги, синдром беспокойных ног, тардитивная дискинезия, обморок.

Со стороны сердца

Часто: тахикардия, пальпитация, постуральная гипотензия.

Нечасто: пролонгация интервала QT, брадикардия.

Количество пациентов, у которых менялась продолжительность интервала QTC от < 450 мсек до ≥ 450 мс с повышением на ≥ 30 мс. В плацебо-контролируемых исследованиях кветиапина среднее изменение и количество пациентов, у которых отмечалось смещение клинически значимого уровня, подобны в группах кветиапина и плацебо. Брадикардия может возникнуть во время или вскоре от начала терапии и ассоциироваться с гипотензией и/или обмороком. Частота возникновения основывается на сообщениях о побочных реакций брадикардии и связанных с этим явлений, которые наблюдались во всех клинических исследованиях кветиапина.

Со стороны органов зрения

Часто: нечеткость зрения.

Нечасто: боль в глазах.

Со стороны сосудов

Часто: ортостатическая гипотензия.

Редкие: венозная тромбоэмболия.

Со стороны почек и мочевыводящих путей

Нечасто: задержка мочеиспускания.

Респираторные, торакальные и медиастинальные нарушения

Часто: одышка.

Нечасто: ринит.

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Очень часто: сухость во рту.

Часто: запор, диспепсия, рвота (согласно увеличением частоты случаев рвоты у пациентов пожилого возраста (≥65 лет)).

Нечасто: дисфагия.

Редкие: панкреатит, кишечная непроходимость/илеус.

Со стороны гепатобилиарной системы

Часто: повышение уровня аланинаминотрансферазы (АлАТ) в сыворотке крови, повышение уровня γ-ГТ.

Нечасто: повышение уровня аспартатаминотрансферазы (АсАТ) в сыворотке крови.

Редкие: желтуха, гепатит.

Асимптоматическое повышение (сдвиг от нормы до > 3ХВГН в любое время) уровней трансаминаз (АлАТ, АсАТ) или γ-ГТ (глютамилтрансферазы) наблюдали у некоторых пациентов при применении кветиапина. Такие повышения были обычно обратимыми при продолжении лечения кветиапином.

Со стороны кожи и подкожной ткани

Часто: сыпь.

Очень редкие: в отдельных случаях возможны аллергические реакции, включая ангионевротический отек, синдром Стивенса-Джонсона.

Неизвестной частоты: токсический эпидермальный некролиз, мультиформная эритема.

Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани

Очень редкие: рабдомиолиз.

Беременность, послеродовой период и перинатальные состояния

Неизвестной частоты: синдром отмены препарата у новорожденных, неонатальная абстиненция.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез

Нечасто: сексуальная дисфункция.

Редкие: приапизм, галакторея, отеки молочных желез, нарушения менструального цикла.

Общие нарушения и реакции в месте введения препарата

Очень часто: симптомы отмены (прекращения применения). Симптомы отмены, которые наблюдались чаще в ходе кратковременных плацебо-контролируемых клинических исследований монотерапии, в которых оценивали симптомы отмены: бессонница, тошнота, головная боль, диарея, рвота, головокружение и раздражительность. Частота этих реакций существенно снижалась через неделю прекращения лечения.

Часто: легкая астения, периферические отеки, раздражительность, пирексия, боль в животе, боль в пояснице, лихорадка.

Редкие: злокачественный нейролептический синдром, гипотермия.

Изменения лабораторных показателей

Редкие: повышение уровня креатинфосфокиназы в крови. Согласно сообщениям клинических исследований о побочных реакциях, повышения уровня креатинфосфокиназы в крови не связаны со злокачественным нейролептическим синдромом.

О случаях удлиненного интервала QT, желудочковой аритмии, внезапного неясного летальному исходу, остановки сердца и аритмии типа «torsade de pointes», были уведомлены при применении нейролептических лекарственных средств и считаются специфическими к этому классу препаратов.

5 лет.

Хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 30 °С.

По 25 мг или 100 мг, или 200 мг по 10 таблеток в блистере, по 3 блистера в картонной коробке, по 300 мг по 100 таблеток во флаконах.

По рецепту.

Фармасайнс Инк./Pharmascience Inc.

6111 Роялмаунт Авеню, 100, Монреаль, Квебек Н4Р 2Т4, Канада/

6111 Royalmount Avenue 100, Montreal, Quebec H4P 2T4, Canada.