фармакодинамика. Деносумаб — это моноклональное антитело человека (IgG₂), произведенное на клеточной линии млекопитающих (CHO) с помощью технологии рекомбинантной ДНК, мишенью для которого является RANKL, с последним препарат связывается с высокой аффинностью и специфичностью, предотвращая активацию его рецептора RANK на поверхности прекурсоров, остеокластов и остеобластов. Предотвращение взаимодействия RANKL/RANK угнетает образование остеокластов, ухудшает их функционирование и жизнеспособность, таким образом уменьшая резорбцию как трубчатых, так и губчатых костей.
Фармакодинамические эффекты. Лечение препаратом Пролиа быстро снижает уровень костного ремоделирования, достигая наиболее низкого уровня сывороточного маркера резорбции костей — С-телопептидов коллагена 1-го типа (СТХ) (снижение на 85%) — через 3 дня и сохраняясь на протяжении всего интервала между дозами. В конце каждого периода после введения дозы препарата выраженность эффекта снижения уровня СТХ была частично уменьшена: с максимального снижения на >87% до снижения приблизительно на >45% (в диапазоне 45–80%), что отображает обратимость эффектов деносумаба относительно ремоделирования костной ткани после снижения уровня препарата в сыворотке крови. При продолжении терапии эти эффекты сохранялись.
Маркеры ремоделирования костной ткани в целом достигали уровней, которые отмечали до начала лечения препаратом, на протяжении 9 мес после введения последней дозы. После повторной инициации лечения уровень ингибирования СТХ деносумабом был подобен таковому у пациентов, которые впервые начали лечение этим препаратом.
Иммуногенность. По данным клинических исследований, во время применения препарата Пролиа не отмечена выработка нейтрализующих антител. Менее 1% пациентов, применявших деносумаб не более 5 лет, имели положительные тесты (по данным чувствительного иммунологического метода) на нейтрализующие связывающие антитела без признаков влияния на фармакокинетику, токсичность или клинический эффект.
Лечение остеопороза у женщин в постменопаузальный период. Эффективность и безопасность препарата Пролиа, который применяли 1 раз каждые 6 мес в течение 3 лет, исследовали у женщин в постменопаузальный период (7808 женщин в возрасте 60 лет–91 год, из которых у 23,6% отмечали распространенные переломы позвонков) с исходными Т-показателями минеральной плотности костей (МПК) в поясничном отделе позвоночника или тазобедренном сочленении между –2,5 и –4,0 и средней абсолютной 10-летней вероятностью перелома 18,60% (децили: 7,9–32,4%) в отношении основных остеопоротических переломов и 7,22% (децили: 1,4–14,9%) относительно перелома шейки бедра. Женщины с другими заболеваниями или лечившиеся препаратами, которые могут влиять на костную ткань, были исключены из исследования. Женщины получали добавки кальция (по крайней мере 1000 мг) и витамина D (по крайней мере 400 МЕ) ежедневно.
Влияние на переломы позвонков. Пролиа значительно снижает риск возникновения новых переломов позвонков на 1-, 2- и 3-м году применения препарата (р <0,0001) (табл. 1).
Таблица 1. Влияние Пролиа на риск новых переломов позвонков

Период применения	Доля женщин с переломом, %		Снижение абсолютного риска, % (95% ДИ)	Снижение относительного риска, % (95% ДИ)
Период применения	Плацебо, n=3906	Пролиа, n=3902	Снижение абсолютного риска, % (95% ДИ)	Снижение относительного риска, % (95% ДИ)
0–1 год	2,2	0,9	1,4 (0,8–1,9)	61 (42–74)**
0–2 года	5,0	1,4	3,5 (2,7–4,3)	71 (61–79)**
0–3 года	7,2	2,3	4,8 (3,9–5,8)	68 (59–74)*

*p<0,0001, **p<0,0001 — информационный анализ.
Влияние на переломы шейки бедра. Препарат Пролиа продемонстрировал относительное снижение на 40% (0,5% снижение абсолютного риска) риска перелома шейки бедра в течение 3 лет (р<0,05). Частота переломов шейки бедра составила 1,2% в группе плацебо по сравнению с 0,7% в группе Пролиа через 3 года.
При апостериорном анализе у женщин в возрасте >75 лет снижение относительного риска на 62% наблюдалось при применении препарата Пролиа (1,4% снижение абсолютного риска; р<0,01).
Влияние на все клинические переломы. Применение препарата Пролиа значительно уменьшило количество переломов всех типов (табл. 2).
Таблица 2. Влияние Пролиа на риск клинических переломов в течение 3 лет

Типы переломов	Доля женщин с переломом, %⁺		Снижение абсолютного риска, % (95% ДИ)	Снижение относительного риска, % (95% ДИ)
Типы переломов	Плацебо, n=3906	Пролиа, n=3902	Снижение абсолютного риска, % (95% ДИ)	Снижение относительного риска, % (95% ДИ)
Любой клинический перелом¹	10,2	7,2	2,9 (1,6–4,2)	30 (19–41)***
Клинический вертебральный перелом	2,6	0,8	1,8 (1,2–2,4)	69 (53–80)***
Невертебральный перелом²	8,0	6,5	1,5 (0,3–2,7)	20 (5–33)**
Главный невертебральный перелом³	6,4	5,2	1,2 (0,1–2,2)	20 (3–34)*
Главный остеопоротический перелом⁴	8,0	5,3	2,7 (1,6–3,9)	35 (22–45)***

*p≤0,05; **p=0,0106 (вторичная конечная точка включена в регулирование кратности); ***р≤0,0001.
⁺Частота событий базируется на расчете по методу Каплана — Мейера в течение 3 лет.
¹Включает клинические вертебральные и невертебральные переломы.
²Исключает переломы позвонков, черепа, лица, нижней челюсти, кисти и фаланг пальцев рук и ног.
³Включает таз, дистальный отдел бедра, проксимальный отдел большеберцовой кости, ребра, проксимальный отдел плечевой кости, предплечья и бедра.
⁴Включает клинические вертебральные переломы, переломы шейки бедра, предплечья и плечевой кости, как это определено ВОЗ.
У женщин с исходным уровнем МПК шейки бедра ≤–2,5 препарат Пролиа снижает риск невертебральных переломов (35% снижение относительного риска, 4,1% снижение абсолютного риска (р<0,001), информационный анализ).
Снижение частоты новых вертебральных переломов, переломов шейки бедра и невертебральных переломов из-за применения Пролиа течение 3 лет были последовательными независимо от 10-летнего исходного риска переломов.
Влияние на МПК. По сравнению с плацебо на 1-, 2- и 3-м году препарат Пролиа значительно повысил МПК: на 9,2% в поясничном отделе позвоночника, на 6,0% — в тазобедренном сочленении, на 4,8% — в шейке бедренной кости, на 7,9% — в вертеле бедренной кости, на 3,5% — в дистальном отделе лучевой кости и на 4,1% — во всем организме в течение 3 лет (все р<0,0001).
В клинических исследованиях эффектов отмены препарата Пролиа МПК вернулась примерно до уровней, наблюдаемых перед лечением, и оставалась выше, чем в группе плацебо, в течение 18 мес после последней дозы. Эти данные указывают на то, что дальнейшее лечение препаратом Пролиа необходимо для поддержания эффекта лекарственного средства. Повторное применение препарата Пролиа привело к повышению МПК, подобному тому, как при первом применении Пролиа.
Открытое расширенное исследование лечения при постменопаузальном остеопорозе. В целом 4550 женщин (2343 из которых применяли Пролиа и 2207 — плацебо), пропустивших не более одной дозы препарата в базовом вышеописанном исследовании и завершивших визит, предусмотренный исследованием на 36 мес, участвовали в 7-летнем многонациональном многоцентровом открытом несравнительном расширенном исследовании долгосрочной безопасности и эффективности препарата Пролиа. Все женщины в расширенном исследовании должны были получать 60 мг Пролиа каждые 6 мес, а также ежедневно кальций (по крайней мере 1 г) и витамин D (как минимум 400 МЕ). В целом 2626 пациенток (58% женщин, включенных в расширенное исследование, то есть 34% женщин, включенных в базовое исследовании) завершили расширенное исследование.
У пациентов, получавших Пролиа в течение периода продолжительностью до 10 лет, МПК повысилась от исходных данных основного исследования на 21,7% в поясничном отделе позвоночника, на 9,2% — в тазобедренном сочленении, на 9,0% — в шейке бедренной кости, на 13,0% — в вертеле и на 2,8% — в дистальном отделе лучевой кости. В конце исследования у пациентов, лечившихся в течение 10 лет, средний Т-показатель МПК поясничного отдела позвоночника составил –1,3.
Частоту переломов оценивали как конечную точку безопасности, однако эффективность предотвращения переломов оценить нельзя вследствие большого количества случаев прекращения лечения и открытого формата исследования. У пациентов, принимавших деносумаб в течение 10 лет (n=1278), суммарное количество новых случаев вертебральных и невертебральных переломов составляла примерно 6,8 и 13,1% соответственно. У пациентов, которые по каким-либо причинам не завершили исследования, частота возникновения переломов в течение периода лечения была более высокой.
В ходе расширенного исследования установлено 13 случаев остеонекроза челюсти (ОНЧ) и 2 случая атипичных переломов бедренной кости.
Лечение остеопороза у мужчин. Эффективность и безопасность препарата Пролиа, который применяли 1 раз в 6 мес в течение 1 года, исследовали у 242 мужчин в возрасте 31 год–84 лет. Лица с рСКФ<30 мл/мин/1,73 м² были исключены из исследования. Все мужчины получали добавки кальция (по крайней мере 1000 мг) и витамина D (как минимум 800 МЕ) ежедневно.
Основным показателем эффективности было процентное изменение МПК поясничного отдела позвоночника, эффективность в отношениии переломов не оценивали. По сравнению с плацебо препарат Пролиа значительно повысил МПК в течение 12 мес: на 4,8% в поясничном отделе позвоночника, на 2,0% — в тазобедренном сочленении, на 2,2% — в шейке бедренной кости, на 2,3% — в вертеле бедренной кости и на 0,9% — в дистальном отделе лучевой кости (все р<0,05). Показатель МПК поясничного отдела позвоночника повысился от исходных данных у 94,7% мужчин на конец 1-го года. Значительное повышение МПК в поясничном отделе позвоночника, тазобедренном сочленении, шейке бедренной кости и вертеле бедренной кости наблюдалось через 6 мес (р<0,0001).
Гистология костей. Гистологию костей оценивали у 62 женщин в постменопаузальный период с остеопорозом или низкой костной массой, ранее не получавших терапии по поводу остеопороза или перешедших с предшествующей терапии алендронатом и после 1 года–3 лет лечения с применением Пролиа. 59 женщин приняли участие в подисследовании костной биопсии 24 мес (n=41) и/или 84 мес (n=22) расширенного исследования, проведенного с участием женщин в постменопаузальный период с остеопорозом. Гистологию костей также оценивали у 17 мужчин с остеопорозом после 1 года лечения препаратом Пролиа. Результаты биопсии костей показали кость нормальной формы и качества без признаков дефектов минерализации, незрелой кости или фиброза костного мозга. Результаты гистоморфометрии в расширенном исследовании свидетельствуют о том, что у женщин в постменопаузальный период с остеопорозом антирезорбтивные эффекты препарата Пролиа, которые измеряли с частотой активации и скорости формирования костей, поддерживались в течение длительного времени.
Лечение при потере костной ткани, связанной с андрогенной депривацией. Эффективность и безопасность препарата Пролиа, который применяли 1 раз в 6 мес в течение 3 лет, исследовали у мужчин с гистологически подтвержденным неметастатическим раком предстательной железы, получавших андрогендепривационную терапию (1468 мужчин в возрасте 48–97 лет). Эти пациенты были подвержены повышенному риску перелома (определяется как возраст ≥70 лет или возраст <70 лет и Т-показатель МПК в поясничном отделе позвоночника, тазобедренном сочленении или шейке бедренной кости <1,0 или наличие остеопоротического перелома в анамнезе). Все мужчины получали добавки кальция (по крайней мере 1000 мг) и витамина D (как минимум 400 МЕ) ежедневно.
По сравнению с плацебо препарат Пролиа значительно повысил МПК в течение 3 лет на 7,9% в поясничном отделе позвоночника, на 5,7% — в тазобедренном сочленении, на 4,9% — в шейке бедренной кости, на 6,9% — в вертеле бедренной кости, на 6,9% — в дистальном отделе лучевой кости и на 4,7% — во всем организме (все р<0,0001). В проспективном запланированном разведывательном анализе наблюдали значительное повышение МПК в поясничном отделе позвоночника, тазобедренном сочленении, шейке бедренной кости и вертеле бедренной кости через 1 мес после применения начальной дозы.
Препарат Пролиа продемонстрировал значительное снижение относительного риска новых переломов позвонков: 85% (1,6% — снижение абсолютного риска) через 1 год, 69% (2,2% — снижение абсолютного риска) через 2 года и 62% (2,4% — снижение абсолютного риска) через 3 года (все р<0,01).
Лечение при потере костной массы, связанной с адъювантной терапией ингибитором ароматазы. Эффективность и безопасность препарата Пролиа, который применяли 1 раз каждые 6 мес в течение 2 лет, исследовали у женщин с неметастатическим раком молочной железы (252 женщины в возрасте 35–84 лет) и с базовым уровнем Т-показателя МПК между 1,0 и –2,5 в поясничном отделе позвоночника, тазобедренном сочленении или шейке бедренной кости. Все женщины получали добавки кальция (по крайней мере 1000 мг) и витамина D (как минимум 400 МЕ) ежедневно.
Основным показателем эффективности было процентное изменение показателя МПК поясничного отдела позвоночника, эффективность при переломах не оценивали. По сравнению с плацебо препарат Пролиа значительно повысил МПК в течение 2 лет на 7,6% в поясничном отделе позвоночника, на 4,7% — в тазобедренном сочленении, на 3,6% — в шейке бедренной кости, на 5,9% — в вертеле бедренной кости, на 6,1% — в дистальном отделе лучевой кости и на 4,2% — во всем организме (все р <0,0001).
Детская популяция. Европейское агентство по лекарственным средствам отменило обязательства предоставлять результаты исследований препарата Пролиа во всех подмножествах педиатрической популяции при лечении потери костной массы, связанной с аблятивной терапией половыми гормонами, и в подмножествах педиатрической популяции в возрасте до 2 лет при лечении остеопороза (см. ПРИМЕНЕНИЕ для получения информации по применению в педиатрии).
Фармакокинетика
Абсорбция. После п/к введения в дозе 1,0 мг/кг массы тела, что приблизительно соответствует дозе 60 мг, концентрация препарата, базируясь на показателях AUC, составляла 78% уровня, полученного при в/в введении этой же дозы препарата. После п/к введения 60 мг деносумаба его С_max в сыворотке крови, составляющая в среднем 6 мкг/мл (диапазон — 1–17 мкг/мл), достигается в среднем за 10 дней (диапазон — 2–28 дней).
Биотрансформация. Деносумаб состоит исключительно из аминокислот и углеводов, как и природный иммуноглобулин. Поэтому маловероятно, что он выводится путем печеночного метаболизма. Считается, что его метаболизм и выведение происходят теми же путями, что и клиренс иммуноглобулина, после распада препарата на небольшие пептиды и отдельные аминокислоты.
Выведение. После достижения C_max уровни препарата в сыворотке крови снижаются на протяжении 3 мес (диапазон — 1,5–4,5 мес) в связи с Т_½ препарата продолжительностью 26 дней (диапазон — 6–52 дня). У 53% пациентов через 6 мес после применения препарата деносумаб не выявлен.
При многократном применении деносумаба в режиме 60 мг п/к 1 раз каждые 6 мес не выявлено ни кумуляции препарата, ни изменений его фармакокинетики со временем. На фармакокинетику деносумаба не влияло формирование связей антител с деносумабом, и фармакокинетика препарата была одинаковой у женщин и мужчин. Возраст (28–87 лет), расовая принадлежность, течение заболевания (уменьшение костной массы или остеопороз, рак предстательной железы или рак молочной железы) не оказывали существенного влияния на фармакокинетику деносумаба.
Выявлена тенденция к увеличению массы тела и уменьшению экспозиции препарата, базируясь на показателях AUC и C_max. Однако такая тенденция не считается клинически значимой, поскольку фармакодинамический эффект оценивается по маркерам ремоделирования костей и повышения МПК, которые были постоянными в разных по массе тела категориях больных.
Линейность/нелинейность. В ходе исследований дозозависимости установлена нелинейная связь фармакокинетики препарата с его дозой и снижением клиренса препарата при повышении его дозы, но приблизительное пропорциональное дозозависимое увеличение экспозиции препарата наблюдается при применении доз 60 мг.
Данные доклинических исследований. В исследованиях токсичности однократной и многократных доз у яванских макак дозы деносумаба, которые приводили к системному ответу, выше в 100–150 раз от рекомендуемых для человека, не влияли на физиологию сердечно-сосудистой системы, репродуктивную функцию самцов или самок или на возникновение специфической токсичности для органов-мишеней.
В исследовании у макак, которым вводили деносумаб в I триместр беременности, при дозировании на уровне AUC в 99 раз выше дозы для человека (60 мг каждые 6 мес), не выявлено отрицательного влияния на организм матери и плода. В этом исследовании лимфатические узлы плода не изучались.
В другом исследовании у макак, которым вводили деносумаб в течение беременности при дозировании на уровне AUC в 119 раз выше дозы для человека (60 мг каждые 6 мес), выявлено: повышение уровня мертворождения и постнатальной летальности; нарушения роста костей, которые проявлялись снижением прочности костей, снижением гематопоэза и задержкой прорезывания зубов; отсутствие периферических лимфатических узлов и снижение неонатального роста плода. Развитие молочных желез макак не отличалось от нормы.
В доклинических исследованиях, проведенных на нокаутных мышах, лишенных RANK или RANKL, наблюдалось ухудшение формирования лимфатических узлов у плода. Отсутствие лактации за счет подавления созревания молочной железы (дольчато-альвеолярное развитие железы в период беременности) наблюдалось также у нокаутных мышей, лишенных RANK или RANKL.
Специальные группы больных
Почечная недостаточность. В исследовании с участием 55 пациентов с разными стадиями почечной недостаточности, включая лиц, которым требуется диализ, степень почечной недостаточности не влияла на фармакокинетику деносумаба.
Печеночная недостаточность. Специальных исследований при участии пациентов с печеночной недостаточностью не проводили. В целом моноклональные антитела не выводятся путем печеночного метаболизма, поэтому можно ожидать, что печеночная недостаточность не будет влиять на фармакокинетику деносумаба.
Детская популяция. Фармакокинетический профиль в педиатрической популяции не оценивался.