Ареклок® (Areklok)
Бикалутамид - 50 мг
фармакодинамика. Ареклок — нестероидное антиандрогенное лекарственное средство без другой эндокринной активности. Бикалутамид связывается с андрогенными рецепторами без активации генной экспрессии и таким образом тормозит андрогенные стимулы. Результатом этого подавления является регресссия опухолей предстательной железы. Отмена лечения бикалутамидом может привести у некоторых пациентов к синдрому отмены антиандрогенов.
Бикалутамид обладает низкой степенью сродства к глобулину, связывающего половые гормоны (ГСПГ), но это не имеет клинического значения.
Препарат содержит рацемическую смесь, обладающую антиандрогенной активностью, преимущественно за счет (R)-энантиомера.
Фармакокинетика. Бикалутамид хорошо всасывается после перорального приема. Отсутствуют данные о каком-либо клинически значимом влиянии приема пищи на биодоступность препарата.
(S)-энантиомер быстро выводится из организма, в сравнении с (R)-энантиомером, у которого Т½ из плазмы крови составляет около 1 нед.
При длительном приеме Сmax (R)-энантиомера бикалутамида в плазме крови повышается примерно в 10 раз по сравнению с показателями после приема однократной дозы бикалутамида 50 мг.
При ежедневном приеме 50 мг бикалутамида равновесная концентрация (R)-энантиомера составляет ≈9 мкг/мл, и вследствие продолжительного Т½ равновесное состояние достигается приблизительно через 1 мес лечения.
Фармакокинетика (R)-энантиомера не зависит от возраста пациента, слабой и умеренной почечной недостаточности. Получены данные, что у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени (R)-энантиомер медленнее выводится из плазмы крови.
Бикалутамид (рацемическая смесь 96%, (R)-бикалутамид 99,6%) обладает высокой степенью связывания с белками и интенсивно метаболизируется в печени путем окисления и образования глюкуронидных конъюгатов. Его метаболиты выделяются почками и через желчный пузырь приблизительно в равных пропорциях.
рак предстательной железы (поздние стадии) в сочетании с терапией аналогами рилизинг-фактора ЛГ или хирургической кастрацией.
взрослые пациенты мужского пола, в том числе лица пожилого возраста: по 1 таблетке 1 раз в сутки. Лечение бикалутамидом необходимо начинать как минимум за 3 дня до начала терапии аналогами рилизинг-фактора ЛГ или одновременно с хирургической кастрацией.
При почечной недостаточности: не требуется индивидуальной коррекции дозы.
При печеночной недостаточности: не требуется индивидуальной коррекции дозы для пациентов с умеренной печеночной недостаточностью. Накопление бикалутамида возможно у пациентов с умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью.
Дети. Препарат противопоказан детям.
бикалутамид противопоказан женщинам и детям. Бикалутамид не следует назначать больным, у которых ранее отмечались реакции гиперчувствительности к бикалутамиду или каким-либо компонентам препарата.
Противопоказано одновременное применение с терфенадином, астемизолом или цизапридом.
побочные реакции классифицированы по частоте: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10 000, <1/1000), очень редко (<1/10 000), с неизвестной частотой (на основе доступных данных невозможно установить частоту возникновения).
Со стороны крови и лимфатической системы: очень часто — анемия.
Со стороны иммунной системы: нечасто — гиперчувствительность, ангионевротический отек, крапивница.
Со стороны метаболизма и питания: часто — уменьшение аппетита.
Со стороны психики: часто — снижение либидо, депрессия.
Со стороны нервной системы: очень часто — головокружение; часто — сонливость.
Со стороны сердца: часто — инфаркт миокарда (сообщается о летальном исходе)1, сердечная недостаточность1.
Со стороны сосудов: очень часто — приливы.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: нечасто — интерстициальная легочная болезнь (сообщается о летальном исходе).
Со стороны пищеварительной системы: очень часто — боль в животе, запор, тошнота; часто — диспепсия, метеоризм.
Со стороны гепатобилиарной системы: часто — гепатотоксичность, желтуха, повышение активности трансаминаз2; редко — печеночная недостаточность3 (сообщается о летальном исходе).
Со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто — алопеция, гирсутизм/восстановление роста волос, сухость кожи, зуд, сыпь.
Со стороны почек и мочевыделительной системы: очень часто — гематурия.
Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: очень часто — гинекомастия и болезненность молочных залоз4; часто — эректильная дисфункция.
Общие нарушения и реакции в месте введения: очень часто — астения, отек; часто — боль в груди.
Обследование: часто — увеличение массы тела.
1Риск повышался при одновременном применении с агонистами рилизинг-фактора ЛГ; однако повышение риска не отмечено при монотерапии Ареклоком у больных раком предстательной железы.
2Изменения со стороны печени редко являются тяжелыми и часто проходят или становятся менее выраженными во время лечения или после его прекращения.
3У пациентов изредка отмечали печеночную недостаточность, однако причинно-следственная связь с препаратом точно не установлена. Следует рассмотреть целесообразность периодического контроля функции печени.
4Может уменьшиться при сопутствующей кастрации.
лечение следует начинать под непосредственным наблюдением врача.
Бикалутамид метаболизируется в печени. Клинические данные позволяют предположить, что элиминация может быть замедлена у пациентов с тяжелыми поражениями печени, что может привести к накоплению бикалутамида. Следовательно, препарат необходимо применять с осторожностью у пациентов с умеренной и тяжелой формой печеночной недостаточности.
При применении бикалутамида отмечали единичные случаи тяжелого заболевания печени, сообщалось также о летальных случаях. Лечение следует прекратить, если изменения носят тяжелый характер.
Необходимо периодически осуществлять контроль функции печени для выявления возможных изменений со стороны печени. Большинство изменений отмечают в течение первых 6 мес применения препарата.
У мужчин, принимающих агонисты рилизинг-фактора ЛГ, выявляют уменьшение толерантности к глюкозе, что может проявиться сахарным диабетом или потерей гликемического контроля у лиц с уже выявленным диабетом. В связи с этим следует уделить внимание контролю уровня глюкозы в крови пациентов, принимающих препарат одновременно с агонистами рилизинг-фактора ЛГ.
Препарат подавляет активность цитохрома P450 (CYP 3A4), поэтому следует проявлять осторожность при одновременном его применении с лекарственными средствами, которые метаболизируются преимущественно CYP 3A4.
Пациентам с редкой врожденной непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы Лаппа или мальабсорбцией глюкозы-галактозы назначать лечение бикалутамидом нельзя.
Применение в период беременности или кормления грудью. Применение противопоказано.
Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами. Не влияет. Однако следует иметь в виду, что изредка может возникать сонливость. Пациенты, принимающие этот препарат, должны соблюдать осторожность.
нет сведений о фармакодинамических или фармакокинетических взаимодействиях между бикалутамидом и аналогами рилизинг-фактора ЛГ.
В исследованиях in vitro показано, что (R)-энантиомер бикалутамида является ингибитором CYP 3A4. В меньшей мере влияет на активность CYP 2C9, 2C19 и 2D6.
Несмотря на то что в клинических исследованиях с применением антипирина как маркера активности цитохрома Р450 (CYP) не выявлено потенциальной способности бикалутамида к взаимодействию с другими лекарственными препаратами, при одновременном применении в течение 28 дней бикалутамида и мидазолама, AUC мидазолама увеличивалась на 80%.
В случае применения лекарственных средств с узким терапевтическим индексом, метаболизируемых в печени (таких как терфенадин, астемизол, цизаприд), ингибирование CYP 3A4, вызываемое бикалутамидом, может быть значительным. Поэтому бикалутамид противопоказано назначать совместно с данными препаратами.
Также бикалутамид следует с осторожностью применять с такими соединениями, как циклоспорин и блокаторы кальциевых каналов. Может возникнуть необходимость в снижении дозы этих препаратов, особенно при наличии признаков усиления влияния препарата или возникновении побочных эффектов в результате его применения. При применении циклоспорина рекомендуется проводить тщательное наблюдение за его концентрацией в плазме крови и за клиническим состоянием пациента после начала или прекращения лечения бикалутамидом.
С осторожностью следует назначать бикалутамид при применении препаратов, которые могут подавлять окисление продукта (таких как циметидин, кетоканозол). Теоретически это может привести к повышению концентрации бикалутамида в плазме крови, что может обусловить усиление побочных эффектов препаратов.
В исследованиях in vitro показано, что бикалутамид может замещать варфарин в месте его связывания с белками. Таким образом, в том случае, когда начинается лечение бикалутамидом у пациентов, применяющих антикоагулянты кумаринового ряда, рекомендуется контролировать протромбиновое время.
случаи передозировки не наблюдались. Специфического антидота нет. Лечение симптоматическое.
Диализ малоэффективен, поскольку бикалутамид обладает высокой способностью связывания с белками и не определяется в моче в неизмененном виде. Назначается обычное поддерживающее лечение с мониторингом жизненно важных функций организма.
не требует специальных условий хранения.
Рак предстательной железы является одной из наиболее распространенных причин смерти среди мужского населения во всем мире, и смерть обычно как результат метастазирования болезни в кости и другие органы. В последние семь десятилетий гормональная терапия являлась основой лечения мужчин с метастазами. Примерно 80–90% пациентов с прогрессирующим или рецидивирующим раком предстательной железы отвечают на андроген-депривационную терапию, которая обычно опосредуется хирургической двусторонней орхиэктомией или лютеинизирующим гормоном рилизинг-гормоном
аналог (LHRH-A) лечения. Тем не менее, почти все пациенты, получающие начальную гормональную терапию, все еще будут реагировать на стероиды или на вторую и третью манипуляции с антиандрогеном и прогресс в кастрации резистентного рака предстательной железы. Кастрация как эффективное лечение рака предстательной железы была впервые описан в 1941 году. Чарльз Хаггинс получил Нобелевскую премию за это открытие.
Многие опухоли не очень агрессивны, остаются прикованными к простате и имеют довольно медленное течение; это означает, что пациенты могут жить с раком в течение многих лет без специального лечения и без негативных последствий для их здоровья. Кроме того, при необходимости варианты лечения являются множественными и достаточно эффективными. К сожалению, наряду с очень медленно растущими формами, существуют также более агрессивные формы рака предстательной железы с тенденцией к метастазированию. Эти типы рака быстро растут и могут распространяться на другие части тела (через кровь или лимфатическую систему ), где раковые клетки могут образовывать вторичные опухоли (метастазы). В таких обстоятельствах шансы на лечение заболевания очень низки.
Целенаправленная доставка клинически одобренного противоопухолевого препарата к участкам опухоли является эффективным способом достижения повышенной эффективности препарата, а также снижения побочных эффектов и токсичности.
Недавнее исследование показало, что внутриопухолевый тестостерон и/или рецептор андрогена (AR) всегда сверхэкспрессирует в КРРПЖ. Следовательно, хотя уровень тестостерона в сыворотке крови находится на уровне кастрации, опухолевые клетки могут расти, что обеспечивает обоснование постоянного реагирования кастратрезистентного рака простаты (КРРПЖ на десинтезируемые внутриклеточные андрогены. Некоторые исследования сообщили, что вторичная гормональная терапия служит эффективным терапевтическим вариантом для пациентов с ХПЗ( Qian SB1, Shen HB, Cao QF, Zhang L, Chen YF, Qi J.).
Бикалутамид является широко используемым, относительно нетоксичным антиандрогеном, особенно при использовании в сочетании с андрогенной депривацией. У мужчин при комбинированной андрогенной блокаде (КАБ) типичная доза составляет 50 мг в сутки. Для мужчин, получающих монотерапию бикалутамидным антиандрогеном, доза составляет 150 мг в сутки. Цель состояла в том, чтобы определить частоту ответа ПСA (простат-специфических антигенов) на увеличение бикалутамида до 150 мг в день у мужчин, у которых развился кастратрезистентный рак простаты (КРРПЖ) на КАБ с ацетатом гозерелина и бикалутамидом 50 мг в день.
Национальное, многоцентровое, открытое исследование фазы 2 у мужчин при КАБ с ростом ПСА> 2,0. Первичной конечной точкой испытания был ответ ПСА через 12 месяцев, определяемый как снижение на 50% или более по сравнению с исходным значением. Частичный ответ был определен как снижение ПСА на 10-49%. Вторичными конечными точками были продолжительность ответа ПСА, изменение наклона сывороточного ПСА, изменение соотношения свободного ПСА: общий ПСА через 3 месяца, 6 месяцев и 12 месяцев по сравнению с исходным уровнем; длительность реакции отмены бикалутамида после отмены; частота сердечно-сосудистых событий; и токсичность. Изначально планировалось провести исследование на 100 пациентов, но оно было закрыто досрочно.
Шестьдесят четыре пациента принимали участие; 61 пациент получил пробное лечение и составил когорту «намерение лечить» (intention-to-treat — ITT). 70% были М0. Среди 59 оцениваемых пациентов с ITT у 13 (22%) пациентов наблюдалось снижение уровня ПСА> 50%, у 5 (8%) снижение составило от 10 до 50%, у 4 (7%) была стабилизация и у 37 (63%) прогрессирование ПСА. Медиана продолжительности составила 3,7 месяца (95% доверительный интервал 0,92-6,21 месяца).
У пациентов с ранней биохимической недостаточностью на КАБ с бикалутамидом 50 мг увеличение дозы до 150 мг бикалутамида приводило к ответу ПСА ⩾ 50% у 22% пациентов. Токсичность была легкой. Усиление дозы бикалутамида может принести пользу подгруппе пациентов с КРРПЖ. Мы считаем, что этот относительно недорогой подход требует дальнейшей оценки. (Klotz L, Drachenberg D, Singal R, Aprikian A, Fradet Y, Kebabdjian M, Zarenda M, Chin J.)