лактоацидоз. Лактоацидоз является очень редким, но тяжелым метаболическим осложнением (высокий уровень летальности при отсутствии неотложного лечения), который может возникнуть как результат кумуляции метформина. Зарегистрированы случаи возникновения лактоацидоза у пациентов с сахарным диабетом с почечной недостаточностью или резким ухудшением функции почек, принимавших метформин. Необходимо проявлять осторожность в тех случаях, когда может нарушаться функция почек, напимер в случае обезвоживания (сильная диарея или рвота), или в начале лечения гипотензивными средствами, диуретиками и в начале терапии НПВП. При возникновении указанных обострений необходимо временно прекратить применение метформина.
Следует учитывать другие факторы риска во избежание развития лактоацидоза: плохо контролируемый сахарный диабет, кетоз, длительное голодание, чрезмерное употребление алкоголя, печеночная недостаточность или любое состояние, связанное с гипоксией (декомпенсированная сердечная недостаточность, острый инфаркт миокарда).
Диагностика. Следует учитывать риск развития лактоацидоза при наличии неспецифических симптомов, таких как мышечные судороги, расстройства пищеварения, боль в животе и тяжелая астения. Пациентам следует немедленно сообщить врачу о возникновении таких реакций, особенно если раньше больные хорошо переносили лечение метформином. В таких случаях необходимо временно прекратить применение метформина до выяснения ситуации. Терапию метформином следует возобновлять после оценки соотношения польза/риск в индивидуальных случаях и оценки функции почек.
Лактоацидоз характеризуется ацидозной одышкой, болью в животе, гипотермией, в дальнейшем возможно развитие комы. К лабораторным диагностическим признакам этого осложнения относятся: снижение уровня pH, уровень лактата в плазме крови >5 ммоль/л, повышение анионного интервала и повышение соотношения содержания лактата/пирувата. При подозрении на лактоацидоз необходимо прекратить применение препарата и немедленно госпитализировать пациента (см. ПЕРЕДОЗИРОВКА). Врач должен предупредить пациентов о риске развития и симптомах лактоацидоза.
Гипогликемия. Препарат Глибофор содержит сульфонилмочевину, поэтому у пациентов, применяющих данное лекарственное средство, имеется риск развития гипогликемии. После начала терапии титрование дозы препарата может предупредить развитие гипогликемии. Препарат назначать пациентам, придерживающимся регулярного графика приема пищи (включая завтрак). Регулярное употребление углеводов является важным фактором, поскольку риск развития гипогликемии повышается в случае несвоевременного приема пищи, недостаточного или несбалансированного употребления углеводов. Гипогликемия чаще всего возникает у пациентов, находящихся на низкокалорийной диете, после интенсивных или длительных упражнений, при приеме алкоголя или при комбинированной терапии гипогликемическими средствами.
Диагностика. Симптомы гипогликемии: головная боль, чувство голода, тошнота, рвота, повышенная утомляемость, нарушения сна, беспокойство, приступы агрессии, нарушения концентрации и реакций, депрессия, спутанность сознания, дефекты речи, нарушение зрения, дрожание, паралич, парестезии, головокружение, делирий, судороги, сонливость, обморок, поверхностное дыхание, брадикардия. В связи с контррегуляцией, вызванной гипогликемией, могут возникнуть потливость, страх, тахикардия, АГ, учащенное сердцебиение, стенокардия и аритмия. Данные симптомы могут отсутствовать в случае медленного развития гипогликемии, автономной нейропатии или при применении блокаторов β-адренорецепторов, клонидина, резерпина, гуанетидина или симпатомиметиков.
Лечение при гипогликемии. При умеренных симптомах гипогликемии без потери сознания или неврологических проявлений необходимо сразу принять сахар. Следует обеспечить коорекцию дозы препарата и/или откорригировать рацион питания. Возможны тяжелые гипогликемические реакции с комой, судорогами и другими неврологическими признаками, которые могут вызвать неотложные состояния. Это требует экстренного лечения с в/в введением глюкозы при установлении диагноза или подозрении на гипогликемию до госпитализации пациента.
Важное значение для снижения риска развития гипогликемии имеет отбор пациентов, коррекция дозы, а также предоставление пациентам надлежащих указаний. Если у пациентов возникают повторные эпизоды гипогликемии тяжелой степени или эпизоды, связанные с незнанием проявлений гипогликемии, следует рассмотреть возможность других вариантов гипогликемического лечения.
Факторы, способствующие возникновению гипогликемии:

одновременный прием алкоголя, особенно сочетанно с голоданием;
отказ (особенно у лиц пожилого возраста) или неспособность пациентов выполнять рекомендации врача;
нерегулярный прием пищи, недоедание, пропущенный прием пищи, голодание или изменение диеты;
ненадлежащее соотношение между физическими упражнениями и потреблением углеводов;
почечная недостаточность;
тяжелая печеночная недостаточность;
передозировка препаратом Глибофор;
некоторые эндокринные нарушения: недостаточность функции щитовидной железы, недостаточность функции гипофиза и надпочечников;
одновременный прием некоторых препаратов (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).

Почечная и печеночная недостаточность у пациентов может изменять фармакокинетику и/или фармакодинамику препарата Глибофор. Если в этой категории пациентов возникает гипогликемия, она может стать хронической и требует надлежащего лечения.
Необходимо сообщить пациентам и их семье о риске развития гипогликемии, ее симптомы и лечение, а также ее вызывающие факторы. Следует также учитывать риск развития лактоацидоза при наличии неспецифических симптомов, таких как мышечные судороги, расстройства пищеварения, боль в животе, тяжелая астения, ацидозная одышка, гипотермия, кома.
В частности, пациентов следует проинформировать о важности соблюдения диеты, регулярного выполнения физических упражнений и контроля гликемии.
Дисбаланс уровня глюкозы в крови. В случае проведения хирургических вмешательств или других причин декомпенсации сахарного диабета необходимо предусмотреть временную инсулиновую терапию. Симптомы гипергликемии: повышенное мочеотделение, сильная жажда, сухость кожи.
Функция почек. Поскольку метформин выделяется почками, перед началом и регулярно во время лечения метформином необходимо проверять клиренс креатинина (можно оценить по уровню креатинина плазмы крови с помощью формулы Кокрофта — Голта) или скорости клубочковой фильтрации:

пациентам с нормальной функцией почек — не менее 1 раза в год;
пациентам с клиренсом креатинина на нижней границе нормы и лицам пожилого возраста — не менее 2–4 раза в год.

Снижение функции почек у лиц пожилого возраста возникает часто и протекает бессимптомно. Следует проявлять осторожность в тех случаях, когда может нарушаться функция почек, например при обезвоживании или в начале лечения гипотензивными средствами, диуретиками и в начале терапии НПВП. В таких случаях также рекомендуется контролировать функцию почек перед началом лечения метформином.
Сердечная функция. У пациентов с сердечной недостаточностью отмечают более высокий риск развития гипоксии и почечной недостаточности. Пациентам со стабильной хронической сердечной недостаточностью метформин можно применять при регулярном мониторинге сердечной и почечной функции. Метформин противопоказан лицам с острой и нестабильной сердечной недостаточностью (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).
Йодосодержащие рентгеноконтрастные средства. В/в введение йодосодержащих рентгеноконтрастных средств для радиологических исследований может привести к почечной недостаточности и, как следствие, привести к кумуляции метформина и повышению риска развития лактоацидоза. В зависимости от состояния почечной функции применение препарата Глибофор следует прекратить за 48 ч до или во время проведения радиологических исследований и не возобновлять ранее чем через 48 ч после рентгенологического исследования с использованием рентгеноконтрастных веществ, только после повторной оценки функции почек и подтверждения отсутствия дальнейшего ухудшения состояния почек (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
Сочетанное применение глибенкламида с другими лекарственными средствами. Не рекомендуется одновременное применение глибенкламида с алкоголем, фенилбутазоном или даназолом (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
Хирургические вмешательства. Поскольку Глибофор содержит метформина гидрохлорид, необходимо прекратить применение препарата за 48 ч до планового хирургического вмешательства, которое проводится под общей, спинальной или перидуральной анестезией, и не возобновлять ранее чем через 48 ч после проведения операции или восстановления перорального питания и только в случае определения нормальной функции почек.
Профилактические меры. Пациентам необходимо соблюдать диету, правильно распределять потребление углеводов в течение дня. Лицам с избыточной массой тела необходимо придерживаться низкокалорийной диеты.
Во время терапии препаратом следует регулярно выполнять физические упражнения. Необходимо регулярно проводить мониторинг лабораторных показателей (уровня гликемии и гликозилированного гемоглобина — HbA1c).
Лечение пациентов с недостаточностью глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы с применением сульфонилмочевины может привести к развитию гемолитической анемии. Поскольку глибенкламид входит в этот класс, необходимо с особой осторожностью применять Глибофор у пациентов с недостаточностью глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы и учесть переход на альтернативную терапию препаратами, не являющимися производными сульфонилмочевины.
Возможно ослабление восприятия тревожных признаков низкого уровня глюкозы в крови, если у пациента автономная нейропатия. Следует с особой осторожностью применять препарат лицам с нарушением функции почек или печени, или пониженной функцией щитовидной железы, гипофиза или коры надпочечников. У больных пожилого возраста существует риск развития пролонгированной гипогликемии, поэтому необходимо с особой осторожностью назначать глибенкламид данной категории пациентов и тщательно контролировать их состояние здоровья в начале лечения. В данной возрастной группе при определенных условиях целесообразнее сначала применять препараты сульфонилмочевины с более коротким периодом действия. У больных диабетом с признаками церебрального склероза более высокий риск развития гипогликемии. Значительные интервалы между приемами пищи, недостаточное обеспечение углеводами, непривычная физическая нагрузка, диарея или рвота могут повышать риск развития гипогликемии. При неоднократном употреблении алкоголя в большом количестве и при его постоянном употреблении возможно непрогнозированное усиление или ослабление действия препарата. Постоянное злоупотребление слабительными средствами может привести к нарушению обмена веществ. При несоблюдении плана лечения, недостаточном гипогликемическом действии препарата или при наличии стрессовых ситуаций уровень глюкозы в крови может повышаться. Симптомами гипергликемии могут быть сухость во рту, зуд, грибковые или инфекционные заболевания кожи и снижение работоспособности. При необычных стрессовых ситуациях (травма, операция, инфекционное заболевание, сопровождающееся повышением температуры тела) возможно нарушение обмена веществ, что может привести к тяжелой гипергликемии, что может потребовать временного перехода пациента на инсулин. Пациентов следует проинформировать о необходимости немедленной консультации врача в случае развития других заболеваний во время лечения препаратом. Необходим контроль приема таблеток пациентами, нуждающимися в специальном уходе.
Применение в период беременности или кормления грудью
Беременность. Доклинические и клинические данные по применению препарата Глибофор в период беременности отсутствуют.
Риск, связанный с сахарным диабетом. Неконтролируемый диабет в период беременности (гестационный или постоянный) повышает риск развития врожденных аномалий и перинатальной летальности. Необходимо контролировать сахарный диабет в период оплодотворения для снижения риска развития врожденных аномалий.
Риск, связанный с метформином. Доклинические исследования не выявили негативного влияния на беременность, развитие эмбриона или плода, роды и послеродовое развитие. Есть ограниченные данные применения метформина у беременных, которые не указывают на повышенный риск врожденных аномалий.
Риск, связанный с глибенкламидом. Глибенкламид противопоказано применять в период беременности. Доклинические исследования не выявили тератогенного действия. При отсутствии тератогенного действия у животных пороков развития плода у людей не ожидается, поскольку вещества, вызывающие пороки развития у человека, обладают тератогенным действием на животных двух видов при проведении исследований. В клинической практике соответствующие данные, на основании которых формируется оценка потенциальных пороков или фетотоксичности при применении глибенкламида в период беременности, отсутствуют.
Лечение. Адекватный контроль уровня глюкозы в крови способствует нормальному течению беременности у данной категории пациентов. Не следует применять препарат Глибофор для лечения диабета в период беременности.
При планировании беременности, а также в случае наступления беременности рекомендуется перейти с пероральной гипогликемической терапии на терапию инсулином для поддержания уровня глюкозы в крови максимально приближенным к норме. Рекомендуется проводить мониторинг уровня глюкозы в крови у новорожденного.
Кормление грудью. Метформин проникает в грудное молоко человека, но у новорожденных/младенцев, находившихся на грудном вскармливании при монотерапии метформином у матери, побочные эффекты не наблюдались. Однако поскольку данные о проникновении глибенкламида в грудное молоко человека отсутствуют, а также в связи с риском развития гипогликемии у новорожденного препарат применять в период кормления грудью противопоказано.
Фертильность. Метформин не влиял на фертильность животных при применении в дозе 600 мг/кг/сут, что почти в 3 раза превышали максимальную рекомендованную суточную дозу для человека в расчете на площадь поверхности тела. Глибенкламид не влиял на фертильность животных при пероральном применении в дозе 100 и 300 мг/кг/сут.
Дети. Препарат не рекомендуется применять в педиатрической практике.
Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или другими механизмами.
Пациентам следует с особой осторожностью управлять транспортными средствами или работать с другими механизмами из-за риска развития симптомов гипогликемии.