Бенефикс лиофилизат для раствора для инъекций 1000 МЕ флакон + растворитель шприц 5 мл , стерильный набор №1

Нонаког альфа - 1000 МЕ

БенеФикс содержит рекомбинантный фактор свертывания крови IX (нонаког альфа). Рекомбинантный фактор коагуляции IX — это одноцепочечный гликопротеин с приблизительной молекулярной массой 55 кДа, принадлежащий к семейству сериновых протеаз витамин К-зависимых факторов свертывания. Рекомбинантный фактор свертывания крови IX — это белковый препарат, синтезированный на основе рекомбинантной ДНК, имеющий структурные и функциональные характеристики, подобные характеристикам эндогенного фактора IX. Фактор IX активируется комплексом фактор VII/тканевый фактор (при реализации внешнего пути механизма свертывания крови) или фактором XIa (при реализации внутреннего пути механизма свертывания крови). Активированный фактор IX вместе с активированным фактором VIII активируют фактор X. Это в конце концов приводит к преобразованию протромбина в тромбин. Потом тромбин превращает фибриноген в фибрин, после чего может образоваться тромб. У пациентов с гемофилией B активность фактора IX отсутствует или значительно снижена, поэтому им может понадобиться заместительная терапия.
Гемофилия B — это сцепленное с полом наследственное нарушение свертывания крови, обусловленное сниженным уровнем фактора IX, что приводит к спонтанным или обусловленным случайной или хирургической травмой профузным кровотечениям в суставы, мышцы или внутренние органы. Благодаря заместительной терапии уровень фактора IX в плазме крови повышается, что позволяет временно скорригировать недостаточность этого фактора и уменьшить склонность к геморрагическим явлениям.
Сейчас недостаточно доказательных данных, которые бы позволили рекомендовать применение препарата БенеФикс детям в возрасте <6 лет.
При применении БенеФикса 56 пациентам (исходные данные), ранее получавшим лечение (ранее леченные пациенты — РЛП), с гемофилией В in vivo было продемонстрировано восстановление уровня циркулирующего фактора IX в пределах 15–62% (в среднем 33,7±10,3%). 1 МЕ препарата БенеФикс повышает уровень циркулирующего фактора IX в среднем на 0,75 МЕ/дл (0,3–1,4 МЕ/дл). Биологический период полувыведения составляет 11–36 ч (в среднем — 19,3±5,0 ч).
Для исследуемой группы пациентов (56 РЛП) имеются данные относительно применения препарата на протяжении 24 мес. Фармакокинетические данные в разные периоды исследования, полученные с привлечением этих пациентов, приведенные в табл. 1.
Таблица 1
Обобщенные данные фармакокинетических показателей по месяцам для препарата БенеФикс, полученные с привлечением РЛП

Исключены данные, полученные у 1 пациента, после подтверждения у него образования ингибиторов на 9-м месяце лечения
AUC_0-∞ — площадь под фармакокинетической кривой, описывающей зависимость «концентрация/время».
Установлено, что при применении препарата БенеФикс восстановление на 28% в сравнении с применением фактора IX, полученного из плазмы крови. Также определялись фармакокинетические показатели препарата БенеФикс после его однократного и многократного в/в введения животным разных видов. Фармакокинетические параметры, полученные в сравнительных исследованиях БенеФикса и фактора IX, полученного из плазмы крови, были подобны таковым, полученным в исследованиях с привлечением людей. Структурные отличия БенеФикса в сравнении с фактором IX, полученным из плазмы крови, обусловливают разное восстановление при применении этих препаратов.

лечение и профилактика кровотечений у пациентов с гемофилией B (врожденный дефицит фактора IX).

лечение необходимо начинать под контролем врача с опытом лечения гемофилии.
Дозирование
Дозирование препарата и продолжительность заместительной терапии зависят от степени недостаточности фактора IX, локализации и тяжести кровотечения, а также от клинического состояния пациента. Дозирование препарата БенеФикс может отличаться от дозирования препаратов, содержащих фактор IX, выделенный из плазмы крови.
Для обеспечения необходимого уровня активности фактора IX рекомендуется проводить тщательный мониторинг с количественным определением активности фактора IX; дозы препарата должны быть рассчитаны с учетом активности фактора IX и фармакокинетических параметров (таких как T_½ и уровень восстановления), а также следует учитывать клиническое состояние пациента при выборе необходимой дозы.
Количество назначенного препарата и частота его введения должны обязательно определяться с учетом индивидуальной клинической эффективности препарата. Необходимость введения препаратов фактора IX чаще 1 раза в сутки возникает очень редко.
Количество введенных единиц фактора IX выражают в МЕ, связанных с действующим стандартом ВОЗ для препаратов, содержащих фактор IX. Активность фактора IX в плазме крови выражается в процентах (по отношению к нормальной плазме крови человека) или в МЕ (относительно международного стандарта для фактора IX в плазме крови).
1 МЕ активности фактора IX эквивалентна количеству фактора IX в 1 мл нормальной плазмы крови человека. Расчеты необходимой дозы препарата БенеФикс базируются на эмпирических данных о том, что 1 единица активности фактора IX на 1 кг массы тела должна повышать уровень фактора IX в крови в среднем на 0,8 МЕ/дл (в пределах 0,4–1,4 МЕ/дл) у взрослых пациентов (в возрасте >15 лет). Необходимо регулярно оценивать фармакокинетические показатели у каждого пациента и, учитывая полученные результаты, корригировать дозу препарата.
Необходимая доза рассчитывается с применением следующей формулы:
необходимое количество единиц фактора IX (МЕ) = масса тела (кг) • желательное увеличение количества фактора IX (% или МЕ/дл) • обратная величина постепенного восстановления, которое обычно наблюдается после инфузии фактора.
Для восстановления на уровне 0,8 МЕ/дл (среднее повышение фактора IX) используют следующую формулу:
необходимое количество единиц фактора IX (МЕ) = масса тела (кг) • желательное увеличение количества фактора IX (% или МЕ/дл) • 1,3 МЕ/кг.
В случае возникновения геморрагических явлений активность фактора IX в плазме крови не должна падать ниже приведенных уровней (в % или в МЕ/дл) в соответствующий период. Приведенную ниже табл. 2 можно использовать как руководство для определения дозирования препарата при кровотечениях и хирургическом вмешательстве.
Таблица 2

Для определения на протяжении курса лечения необходимой дозы и частоты повторных инфузий рекомендуется проводить исследование уровня фактора IX. В частности, в случае значительных хирургических вмешательств тщательный мониторинг заместительной терапии с помощью анализа коагуляции (активности фактора IX в плазме крови) является обязательным. У различных пациентов ответ на введение фактора IX может варьировать, что проявляется в разных уровнях восстановления in vivo и разных T_½.
БенеФикс можно применять для продолжительной профилактики геморрагических явлений у пациентов с тяжелой формой гемофилии B. В клиническом исследовании средняя доза препарата для обычной вторичной профилактики РЛП составляла 40 МЕ/кг (13–78 МЕ/кг) с интервалами введения 3–4 дня. У пациентов более молодого возраста может возникнуть потребность в повышении дозы или частоты введения препарата.
Дети. Сейчас недостаточно доказательных данных, которые позволили бы рекомендовать применение препарата БенеФикс детям в возрасте <6 лет. В клинических исследованиях у 57% детей, получавших препарат, возникала необходимость в повышении дозы для достижения необходимого терапевтического ответа или в связи с тем, что восстановление было ниже ожидаемого, или по обеим причинам, причем у некоторых пациентов повышение дозы происходило в среднем до >50 МЕ/кг массы тела. Поэтому для необходимой коррекции дозы рекомендуется проводить тщательный мониторинг активности фактора IX; а также расчеты фармакокинетических параметров (таких как T_½ и уровень восстановления), если это показано, учитывая клинические данные. Если в процессе обычной профилактики или лечения возникает необходимость в повторном применении препарата в дозах >100 МЕ/кг, необходимо взвесить целесообразность переведения пациента на другой препарат, содержащий фактор IХ.
Пациентов необходимо контролировать относительно образования ингибиторов фактора IX. Если в плазме крови не достигается ожидаемый уровень активности фактора IX или необходимая рассчитанная доза не позволяет контролировать кровотечение, требуется провести биологическое тестирование относительно наличия ингибиторов фактора IX.
У пациентов с высокими уровнями ингибиторов фактора IX лечение этим препаратом может быть неэффективным, поэтому следует рассмотреть другие варианты терапии. Тактика лечения таких пациентов должна определяться врачами, имеющими опыт терапии пациентов с гемофилией.
Способ применения
БенеФикс вводят путем в/в инфузии после приготовления р-ра для инъекций с использованием стерильного 0,234% р-ра натрия хлорида.
БенеФикс необходимо вводить медленно. В большинстве случаев скорость инфузии не превышает 4 мл/мин. Скорость введения определяется степенью комфорта пациента.
Введение препарата путем беспрерывной инфузии не утверждено и не рекомендуется.
С помощью стерильного адаптера готовят р-р лиофилизированного порошка в растворителе, который добавляется в предварительно наполненном шприце. Флакон следует осторожно переворачивать до полного растворения порошка. Предварительно порошок и растворитель необходимо нагреть до комнатной температуры. Полученный р-р набирают обратно в шприц. Р-р должен быть прозрачным и бесцветным. Р-р необходимо утилизировать, если наблюдаются включения инородных частиц или изменение цвета.
Для введения р-ра необходимо использовать набор для инфузий, который входит в комплект, поскольку нонаког альфа может адсорбироваться на внутренних поверхностях другого инфузионного оборудования.
Р-р препарата БенеФикс содержит полисорбат 80, который обладает способностью ускорять экстракцию ди-(2-этилгексил)фталата из поливинилхлорида (ПВХ). Данную особенность необходимо учитывать при приготовлении и применении препарата.
Р-р БенеФикс необходимо использовать немедленно или на протяжении 3 ч после приготовления. До применения приготовленный р-р можно хранить при комнатной температуре.

препарат противопоказан пациентам с гиперчувствительностью к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ, а также лицам с повышенной чувствительностью к белкам хомяка.

до настоящего времени не сообщалось о возникновении побочных реакций, связанных с применением препарата БенеФикс, с частотой от ≥1/100 до <1/10 (часто). Частота побочных реакций, которые наблюдались на фоне применения препарата БенеФикс, классифицирована как нечасто (от ≥1/1000 до ≤1/100) или редко (от ≥1/10 000 до ≤1/1000). Среди них наиболее значимыми являются: анафилаксия, целлюлит (воспаление подкожной жировой клетчатки), флебит и образование нейтрализующих антител.
Побочные реакции, которые наблюдались в клинических исследованиях препарата и во время его постмаркетингового исследования, приведены ниже согласно классам систем органов и частоте возникновения. В пределах каждой группы побочные эффекты указаны в порядке уменьшения их серьезности.
Приведенная частота установлена для инфузии и охарактеризована с использованием следующих категорий: нечасто (от ≥1/1000 до <1/100); редко (от ≥1/10 000 до ≤1/1000).
Нарушения со стороны нервной системы: нечасто — головокружение, головная боль, изменение вкуса, светобоязнь.
Нарушения со стороны ЖКТ: нечасто — тошнота; редко — рвота.
Общие расстройства и реакции в месте введения: нечасто — целлюлит, флебит, реакции в месте инъекции (включая ощущение жжения в месте инфузия, острую боль в месте инъекции), дискомфорт в месте инъекции; редко — пирексия.
Нарушения со стороны иммунной системы: нечасто — образование нейтрализующих антител (ингибиторы фактора IX)*; редко — реакции гиперчувствительности/аллергические реакции, такие как анафилаксия, бронхоспазм/респираторный дистресс-синдром (одышка), артериальная гипотензия, ангионевротический отек, тахикардия, ощущение сдавления в груди, крапивница, сыпь, аллергическая сыпь, ощущение жжения в челюстях и скулах, озноб (дрожание), звон/шум в ушах, гиперемия лица, летаргия, беспокойство, сухой кашель/чиханье, нечеткость зрения.
Реакции гиперчувствительности/аллергические реакции
Реакции гиперчувствительности или аллергические реакции нечасто отмечали у пациентов, применявших препараты, содержащие фактор IX, в том числе БенеФикс. В некоторых случаях такие реакции могут прогрессировать до тяжелой анафилаксии. Развитие аллергических реакций имеет тесную временную связь с образованием ингибиторов фактора IX.
Этиология развития аллергических реакций на БенеФикс не определена. Эти реакции потенциально опасны для жизни. При возникновении аллергических/анафилактических реакций следует немедленно прекратить применение препарата БенеФикс. В случае возникновения тяжелых аллергических реакций необходимо использовать альтернативные гемостатические меры. Лечение зависит от характера и тяжести побочных эффектов.
В связи с особенностями процесса производства БенеФикс содержит следы белков клеток хомяка, к которым могут возникнуть реакции гиперчувствительности.
Образование ингибиторов
У пациентов с гемофилией В могут образовываться нейтрализующие антитела (ингибиторы) к фактору IX. Образование ингибиторов может проявляться в виде недостаточного клинического ответа. В таких случаях рекомендуется обратиться в специализированный центр по лечению гемофилии. Образование ингибиторов, которое имело клиническое значение и проявлялось недостаточным ответом на лечение, выявлено у 1 пациента из 65, которые получали БенеФикс (включая 9 пациентов, которые участвовали лишь в хирургическом исследовании) и ранее лечились препаратами, изготовленными из плазмы крови. Этот пациент смог продолжить лечение препаратом БенеФикс без повторного повышения ингибиторов или развития анафилаксии. На сегодня недостаточно доказательных данных, позволяющих получить информацию о частоте образования ингибиторов у ранее не леченных пациентов (РНП).
Сообщалось о случаях развития нефротического синдрома после применения фактора IX в высоких дозах, полученного из плазмы крови, с целью индукции иммунной толерантности у пациентов с гемофилией B, у которых имеются ингибиторы фактора IX и аллергические реакции в анамнезе.
Побочные реакции со стороны почек
В клиническом исследовании через 12 дней после применения препарата БенеФикс для лечения кровотечения у пациента с положительным результатом на антитела к возбудителю гепатита С развился почечный инфаркт. Взаимосвязь инфаркта с предыдущим введением препарата БенеФикс не установлена, поэтому этот пациент продолжил лечение препаратом БенеФикс.
Тромботические явления
Во время постмаркетингового исследования получены сообщения о случаях развития тромботических осложнений, в том числе опасного для жизни синдрома верхней полой вены (ВПВ) у тяжелобольных новорожденных, на фоне применения препарата БенеФикс путем беспрерывной инфузии через центральный венозный катетер. Также сообщалось о случаях периферического тромбофлебита и тромбоза глубоких вен; в большинстве из этих случаев БенеФикс вводили путем беспрерывной инфузии, что не является одобренным способом применения препарата.
Недостаточный ответ на лечение и недостаточное восстановление фактора IX
В постмаркетинговый период применения препарата БенеФикс поступали сообщения о недостаточном ответе пациентов на лечение и о недостаточном восстановлении фактора IX.
При возникновении любой побочной реакции, которая может быть связана с введением препарата БенеФикс, необходимо уменьшить скорость инфузии или прекратить инфузию.

образование нейтрализующих антител (ингибиторов) у РЛП, получающих препараты, которые содержат фактор IX, наблюдается нечасто. Поскольку в ходе клинических исследований у 1 РЛП, который получал БенеФикс, выявлено клинически значимое образование ингибиторов, которое сопровождалось недостаточным ответом пациента на лечение, а также учитывая, что опыт изучения антигенных свойств рекомбинантного фактора IX все еще ограничен, необходимо тщательно контролировать состояние пациентов, которым назначается препарат БенеФикс, относительно образования ингибиторов фактора IX. Титр ингибиторов в Бетезда-единицах определяют с помощью надлежащих биологических методов тестирования.
В клинических исследованиях, которые продолжаются, относительно применения препарата БенеФикс у РНП не получено достаточного количества данных. На сегодня продолжаются дополнительные исследования по оценке безопасности и эффективности препарата у детей. В исследования были вовлечены следующие группы пациентов: РЛП, РНП и лица, ранее получавшие лечение в минимальных количествах. В клинические исследования препарата БенеФикс не включено достаточное количество лиц в возрасте ≥65 лет, поэтому на данный момент невозможно определить, отличается ли их ответ на терапию от ответа у лиц более молодого возраста. Как и для любого пациента, принимающего БенеФикс, дозу для лиц пожилого возраста необходимо подбирать индивидуально.
Как и любые другие протеиновые препараты для в/в введения, БенеФикс может вызвать развитие реакции гиперчувствительности аллергического типа. Препарат содержит незначительные количества белков хомяка. При применении препаратов, содержащих фактор IX, в том числе препарата БенеФикс, наблюдались случаи развития потенциально опасных для жизни анафилактических/анафилактоидных реакций. Пациентам необходимо сообщить о ранних признаках развития реакций гиперчувствительности, таких как затрудненное дыхание, одышка, отеки, крапивница, зуд, ощущение сдавления в груди, бронхоспазм, ларингоспазм, дыхание со свистом, артериальная гипотензия и анафилаксия.
При возникновении аллергических или анафилактических реакций необходимо немедленно прекратить введение препарата БенеФикс и начать соответствующее лечение. В некоторых случаях такие реакции прогрессируют до тяжелой анафилаксии. В случае развития шока следует придерживаться действующих медицинских стандартов относительно лечения этого состояния. При возникновении тяжелых аллергических реакций необходимо рассмотреть вопрос относительно использования альтернативных гемостатических методов.
Данные литературы свидетельствуют о наличии корреляции между образованием ингибиторов фактора IX и развитием аллергических реакций. Поэтому пациентов, у которых наблюдались аллергические реакции на препарат, требуется обследовать на наличие ингибиторов. Необходимо отметить, что пациенты, у которых образовались ингибиторы фактора IX, могут иметь повышенный риск развития анафилаксии в ответ на введение фактора IX. Предыдущие данные указывают на возможную взаимосвязь между наличием значительных мутаций по типу делеции в гене, который кодирует синтез фактора IX, и повышенным риском образования ингибиторов, и развитием острых реакций гиперчувствительности к препарату. Необходимо осуществлять тщательный контроль за состоянием здоровья пациентов со значительными мутациями по типу делеции в гене, кодирующем синтез фактора IX, относительно возникновения признаков и симптомов острых реакций повышенной чувствительности, особенно на начальных этапах применения препарата.
Учитывая наличие риска возникновения аллергических реакций на концентраты фактора IX, первое применение препарата БенеФикс согласно назначению врача необходимо проводить под медицинским контролем с обеспечением доступности необходимых средств лечения при аллергических реакциях.
Режим дозирования препарата необходимо регулировать индивидуально согласно фармакокинетическим показателям каждого пациента.
Хотя БенеФикс содержит лишь фактор IX, следует учитывать риск развития тромбоза и диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови (ДВС-синдрома). Поскольку применение комплексных концентратов с фактором IX исторически ассоциируется с развитием тромбоэмболических осложнений, применение препаратов, содержащих фактор IX, может быть потенциально опасным у пациентов с признаками фибринолиза и у пациентов с ДВС-синдромом. Учитывая потенциальный риск развития тромботических осложнений, при применении этого препарата у пациентов с заболеваниями печени, после оперативного вмешательства, новорожденных, лиц с повышенным риском тромботических событий или с ДВС-синдромом необходимо осуществлять клинический контроль относительно наличия ранних признаков развития тромботических осложнений и коагулопатии потребления, используя надлежащие биологические методы тестирования. В каждой из этих ситуаций необходимо оценить соотношение пользы от лечения препаратом БенеФикс и риска развития таких осложнений.
Безопасность и эффективность применения препарата БенеФикс путем беспрерывной инфузии не установлена. В период постмаркетингового контроля получены сообщения о случаях развития тромботических осложнений, в том числе опасного для жизни синдрома верхней полой вены у тяжелобольных новорожденных, на фоне применения препарата БенеФикс путем беспрерывной инфузии через центральный венозный катетер.
Получены сообщения о случаях агглютинации эритроцитов в системе для в/в капельного введения/шприце на фоне применения препарата БенеФикс. До настоящего времени не сообщалось о каких-либо клинических последствиях, связанных с этим наблюдением. Для минимизации вероятности агглютинации важно ограничить количество крови, которая попадает в систему для в/в капельного введения, и исключить попадание крови в шприц. Если наблюдается агглютинация эритроцитов в системе для в/в капельного введения/шприце, все используемые для введения препарата материалы (систему для в/в капельного введения, шприц и р-р БенеФикс) утилизируют и продолжают введение препарата из новой упаковки.
У пациентов с гемофилией В, ингибиторами фактора IX и аллергическими реакциями в анамнезе сообщалось о случаях развития нефротического синдрома после попытки проведения терапии методом индукции иммунной толерантности. Безопасность и эффективность применения препарата БенеФикс для индукции иммунной толерантности не установлены.
Рекомендуется, по возможности, каждый раз при применении препарата БенеФикс записывать название и номер серии продукта.
Применение в период беременности и кормления грудью. Исследования по изучению влияния фактора IX на репродуктивную функцию подопытных животных не проводились. Поскольку гемофилия В редко возникает у женщин, опыт применения фактора IX в период беременности и кормления грудью отсутствует. Поэтому фактор IX следует применять в период беременности и кормления грудью лишь при наличии четких показаний.
Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с механизмами. Исследования влияния препарата на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами не проводились.

исследования взаимодействия с другими лекарственными средствами не проводились.
Препарат нельзя смешивать с другими лекарственными средствами, включая другие инфузионные р-ры. Для введения препарата можно использовать лишь набор для инфузий, что входит в комплект, поскольку нонаког альфа может адсорбироваться на внутренних поверхностях другого инфузионного оборудования.

не сообщалось о случаях передозировки.

в оригинальной упаковке при температуре 2–30 °С. Не замораживать во избежание повреждения предварительно наполненного шприца.
Приготовленный р-р следует использовать немедленно или на протяжении 3 ч после приготовления при условии хранения при температуре не выше 25 °С.