ХАРАКТЕРИСТИКА:

фармакодинамика
РеФакто AF содержит рекомбинантный фактор свертывания крови VIII с удаленным В-доменом (мороктоког альфа). Мороктоког альфа — это гликопротеин с приблизительной молекулярной массой 170 000 Да, который состоит из 1438 аминокислот. Функциональные характеристики РеФакто AF подобны характеристикам эндогенного фактора VIII. У пациентов с гемофилией А активность фактора VIII значительно снижена, поэтому им необходима заместительная терапия.
При инфузии препарата пациентам с гемофилией введенный фактор VIII связывается с фактором Виллебранда, что циркулирует в крови. Активированный фактор VIII действует как кофактор к активированному фактору IX, ускоряя преобразование фактора Х в активированный фактор Х. Активированный фактор Х превращает протромбин в тромбин. Потом тромбин превращает фибриноген в фибрин и образовывается тромб. Гемофилия А — это сцепленное с полом наследственное нарушение свертывания крови, обусловленное сниженным уровнем фактора VIII:C, которое приводит к сильным кровоизлияниям в суставы, мышцы или внутренние органы. Кровоизлияния могут возникать спонтанно или в результате случайных или хирургических травм. При применении заместительной терапии уровень фактора VIII в плазме крови повышается, что позволяет временно скорригировать недостаточность этого фактора и уменьшить склонность к кровотечениям.
Фармакокинетика
Фармакокинетические свойства РеФакто, которые были определены в перекрестном исследовании РеФакто и концентрата фактора VIII, полученного из плазмы крови, при участии 18 пациентов, ранее проходивших лечение (ранее леченные пациенты — РЛП), указаны в табл. 1. Исследование количественного содержания проводили с применением хромогенного субстрата.
Таблица 1

Оценка фармакокинетических параметров РеФакто у РЛП с гемофилией А

Параметр	Среднее	Стандартное отклонение	Медиана
AUC_t (MЕ·ч/мл)	19,9	4,9	19,9
T_½ (ч)	14,8	5,6	12,7
CL (мл/ч·кг)	2,4	0,75	2,3
Среднее время удержания (ч)	20,2	7,4	18,0
К-величина (МЕ/дл увеличение фактора VIII:C на МЕ/кг данного фактора VIII)	2,4	0,38	2,5

AUC_t — площадь под фармакокинетической кривой, описывающей зависимость «концентрация/время» от нуля до последней измеренной концентрации; CL — клиренс; К-величина — постепенное восстановление.
В исследовании, в котором методом хромогенного анализа сравнивалась сила действия РеФакто AF, РеФакто и активности фактора VIII в плазме крови пациентов, была установлена биоэквивалентность РеФакто AF к РеФакто. Соотношение средних геометрических значений фармакокинетических параметров, определенных методом наименьших квадратов, РеФакто AF к РеФакто составляли 100,6; 99,5 и 98,1% для К-величины, AUC_t и AUC_0–∞ соответственно. Соответствующие 90% доверительные интервалы для соотношения средних геометрических значений фармакокинетических параметров РеФакто AF к РеФакто были в пределах окна биоэквивалентности (80–125%), что свидетельствует о биоэквивалентности РеФакто AF препарату РеФакто.
В перекрестном фармакокинетическом исследовании у 25 РЛП (≥12 лет) определяли фармакокинетические параметры РеФакто AF вначале исследования и после 6 мес многоразового применения РеФакто AF. Соотношение средних геометрических значений фармакокинетических параметров, определенных методом наименьших квадратов, через 6 мес применения по сравнению с исходными показателями составляли 107; 100 и 104% для К-величины, AUC_t и AUC_0–∞ соответственно. Соответствующие 90% доверительные интервалы для соотношения фармакокинетических параметров через 6 мес исследования по сравнению с исходными показателями были в пределах окна эквивалентности (80–125%). Это указывает на отсутствие зависимых от времени изменений в фармакокинетичних свойствах РеФакто AF.
В том же исследовании, в котором силу действия РеФакто AF, непроцесованого рекомбинантного фактора VIII (препарат сравнения) и активность фактора VIII определяли в образцах плазмы крови пациентов (у 30 РЛП в возрасте ≥12 лет) с помощью одноэтапного анализа свертывания крови РеФакто AF продемонстрировал фармакокинетическую биоэквивалентность к препарату сравнения при применении стандартного подхода к установлению биоэквивалентности.
У пациентов, ранее не получавших лечения (ранее нелеченные пациенты — РНП), фармакокинетические параметры РеФакто оценивались с помощью хромогенного метода анализа. У этих пациентов (n=59; медиана возраста 10±8,3 мес) среднее постепенное восстановление в 0 нед составляло 1,5±0,6 МЕ/дл на МЕ/кг массы тела (в пределах 0,2–2,8 МЕ/дл на МЕ/кг), что ниже величин, полученных для РЛП в 0 нед со средней К-величиной 2,4±0,4 МЕ/дл на МЕ/кг (в пределах 1,1–3,8 МЕ/дл на МЕ/кг). У РНП среднее постепенное восстановление было стабильным на протяжении времени (5 визитов на протяжении 2-годового периода) и находилось в пределах 1,5–1,8 МЕ/дл на МЕ/кг. Исследование с помощью популяцийной фармакокинетической модели, в которую были включены данные 44 РНП, показало, что средний рассчитанный T_½ составляет 8,0±2,2 ч.

ПОКАЗАНИЯ:

лечение и профилактика кровотечений у пациентов с гемофилией А (врожденный дефицит фактора свертывания крови VIII), в том числе при проведении экстренного или планового хирургического вмешательства. РеФакто АF можно применять у детей любого возраста, включая грудной.
РеФакто AF не содержит фактора Виллебранда в терапевтической концентрации и потому не показан для лечения болезни Виллебранда.

ПРИМЕНЕНИЕ:

лечение следует начинать под наблюдением врача с опытом лечения гемофилии А.
Дозирование
Cила действия РеФакто АF, указанная на упаковке, установлена по результатам количественного определения с применением хромогенного субстрата. Именно эта методика определения описана в Европейской Фармакопее. Для установления силы действия использовали производственный стандарт силы действия, откалиброванный по отношению к Международному стандарту ВОЗ, применяя метод количественного определения с хромогенным субстратом. Для мониторинга уровня активности фактора VIII у пациентов во время лечения препаратом РеФакто АF настойчиво рекомендуется применять метод количественного определения с использованием хромогенного субстрата согласно Европейской Фармакопее. Количественное определение хромогенным методом дает более высокие результаты по сравнению с наблюдаемыми при одноэтапном анализе свертывания крови. Обычно результаты, полученные методом одноэтапного анализа свертывания крови, на 20–50% ниже, чем результаты количественного определения, выполненного с применением хромогенного метода. Для коррекции этого несоответствия можно применять лабораторный стандарт РеФакто АF.
Пациентам с гемофилией А необходимо рекомендовать иметь при себе достаточное количество препарата фактора VIII согласно действующей схеме лечения на случай, если лечение потребуется во время путешествия. Следует посоветовать пациентам проконсультироваться со своим врачом накануне путешествия.
Дозирование и продолжительность заместительной терапии зависит от степени недостаточности фактора VIII, локализации и тяжести кровотечения, а также клинического состояния пациента. Применяемые дозы необходимо корригировать согласно клиническому ответу пациента. При наличии ингибиторов может понадобиться применение более высоких доз препарата или назначение соответствующего специфического лечения.
Количество применяемых единиц фактора VIII измеряют в МЕ, связанных с действующим стандартом ВОЗ для препаратов, содержащих фактор VIII. Активность фактора VIII в плазме крови отмечается в процентах (по отношению к нормальной человеческой плазме крови) или в МЕ (относительно международного стандарта для фактора VIII в плазме крови). 1 МЕ активности фактора VIII эквивалентна количеству фактора VIII в 1 мл нормальной человеческой плазмы крови. Расчет необходимой дозы фактора VIII базируется на эмпирических данных о том, что 1 МЕ фактора VIII на 1 кг массы тела повышает активность фактора VIII в плазме крови на 2 МЕ/дл. Необходимая доза рассчитывается с применением следующей формулы:
необходимое количество единиц (МЕ) = масса тела (кг) · желаемое увеличение количества фактора VIII (% или МЕ/дл) · 0,5 (МЕ/кг на МЕ/дл),
где 0,5 МЕ/кг на МЕ/дл является обратной величиной постепенного восстановления, которое обычно наблюдается после инфузии фактора VIII.
Дозу препарата и частоту применения всегда определяют индивидуально, ориентируясь на клиническую эффективность препарата.
В случае возникновения геморрагических явлений активность фактора VIII в плазме крови не должна быть ниже уровней (в% или в МЕ/дл), указанных в табл. 2. Эту таблицу можно использовать как установку относительно дозирования фактора VIII при кровотечениях и хирургическом вмешательстве.
Таблица 2

Тяжесть кровотечения/ Тип хирургического вмешательства	Необходимый уровень фактора VIII (% нормального или МЕ/дл плазмы крови)	Частота введения (часов)/ Продолжительность терапии (дней)
Кровотечение
Начальные признаки гемартроза, кровоизлияний в мышцы или кровотечения в ротовой полости	20–40	Введение повторять каждые 12–24 ч минимум на протяжении 1 дня до прекращения кровотечения, о чем свидетельствует отсутствие боли или заживление
Гемартрозы и мышечные кровотечения средней тяжести или гематомы	30–60	Введение повторять каждые 12–24 ч на протяжении 3–4 дней или дольше до исчезновения боли и восстановления подвижности конечностей
Кровотечения, угрожающие жизни	60–100	Введение повторять каждые 8–24 ч до исчезновения угрозы жизни
Хирургические вмешательства
Незначительные хирургические вмешательства, включая удаление зуба	30–60	Введение повторять каждые 24 ч, минимум на протяжении 1 дня до заживления
Значительные хирургические вмешательства	80–100 (до и после хирургического вмешательства)	Введение повторять каждые 8–24 ч до адекватного заживления раны, потом продолжать терапию на протяжении минимум 7 дней для поддержания активности фактора VIII на уровне 30–60% (МЕ/дл)

Для определения необходимой на протяжении курса лечения дозы и частоты повторных инфузий рекомендуется проводить исследование уровня фактора VIII. В частности, в случае значительных хирургических вмешательств тщательный мониторинг заместительной терапии с помощью анализа коагуляции (активности фактора VIII в плазме крови) является обязательным. У разных пациентов ответ на введение фактора VIII может варьировать, что проявляется в разных уровнях восстановления in vivo и разных T_½.
Для продолжительной профилактики кровотечений у пациентов с тяжелой гемофилией А обычно применяют 20–40 МЕ фактора VIII на 1 кг массы тела каждые 2–3 дня. В некоторых случаях, особенно у пациентов молодого возраста, может возникнуть потребность в повышении дозы или частоты введения препарата.
Необходимо проводить тщательный контроль пациентов, получающих заместительную терапию фактором свертывания крови VIII, относительно образования ингибиторов фактора. Если в плазме крови не достигается ожидаемый уровень активности фактора VIII или необходимая рассчитанная доза не позволяет контролировать кровотечение, следует провести анализ относительно определения наличия ингибиторов фактора VIII. Данные клинических исследований показали, что для нейтрализации ингибиторов в количестве не более 10 БЕ (Бетезда единиц) может быть достаточным применение дополнительного антигемофильного фактора. Лечение фактором VIII пациентов с уровнем ингибитора выше 10 БЕ может быть неэффективным, поэтому следует рассмотреть другие варианты терапии. Тактику лечения таких пациентов определяет врач, имеющий опыт лечения пациентов с гемофилией.
Особые подгруппы пациентов
Пациенты с почечной или печеночной недостаточностью
Во время клинических исследований не определяли необходимость коррекции дозы у пациентов с почечной или печеночной недостаточностью.
Дети
Исследование безопасности и эффективности РеФакто у детей проводили при участии РЛП (n=31, в возрасте 8–18 лет) и при участии РНП (n=101, в возрасте <1–52 мес).
При лечении препаратом РеФакто AF у детей младшего возраста может возникнуть необходимость в применении более высоких доз по сравнению с применяемыми у взрослых пациентов и детей старшего возраста. В исследовании с использованием фармакокинетического анализа при участии детей в возрасте <6 лет выявлено, что у этой категории пациентов T_½ и восстановление меньше по сравнению с показателями, характерными для детей старшего возраста и взрослых. Во время клинических исследований применения препарата РеФакто по профилактической схеме дети в возрасте <6 лет получали препарат в средней дозировке 50 МЕ/кг массы тела, при этом в течение года наблюдалось в среднем 6,1 эпизодов геморрагических явлений. Дети старшего возраста и взрослые получали препарат в средней дозировке 27 МЕ/кг и имели в среднем 10 эпизодов геморагических явлений в течение года. В условиях клинического исследования средняя доза РеФакто на 1 инфузию при эпизодах геморрагических явлений у детей в возрасте <6 лет была выше средней дозы, применяемой у детей старшего возраста и взрослых (51,3 и 29,3 МЕ/кг соответственно).
Способ применения
РеФакто AF вводят путем в/в инъекции на протяжении нескольких минут. Скорость введения определяется степенью комфорта пациента.
Лиофилизированный порошок растворяют в соответствующем растворителе (р-р натрия хлорида 0,9%), что добавляется в предварительно наполненный шприц, используя стерильный адаптер. Предварительно порошок и растворитель необходимо нагреть до комнатной температуры. После добавления растворителя флакон следует осторожно вращать до полного растворения порошка. Полученный р-р набирают обратно в шприц. Р-р должен быть прозрачным или слегка опалесцирующим и бесцветным. Р-р следует выбросить при наличии включений инородных частичек или изменения цвета.
Для введения р-ра необходимо использовать набор для инфузий, что входит в комплект, поскольку мороктоког альфа может адсорбироваться на внутренних поверхностях другого инфузионного оборудования.
Р-р препарата РеФакто AF содержит полисорбат 80, который имеет способность ускорять экстракцию ди-(2-этилгексил)фталата с поливинилхлоридом (ПВХ). Данную особенность необходимо учитывать при приготовлении и применении препарата, включая время хранения в ПВХ-контейнере после приготовления р-ра (р-р РеФакто AF необходимо использовать сразу или на протяжении 3 ч после приготовления).

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ:

препарат противопоказан пациентам с гиперчувствительностью к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ, а также пациентам с повышенной чувствительностью к белкам хомяка.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ:

угнетение фактора VIII
Известно, что при лечении пациентов с гемофилией А образовываются нейтрализующие антитела (ингибиторы) к фактору VIII. При применении любых препаратов фактора свертывания крови VIII необходимо проводить контроль образования ингибиторов методом Бетезда (модификация Ниймегена), отмечая их количество в БЕ. Образование ингибиторов может проявляться в виде недостаточного клинического ответа. В таких случаях рекомендуется обратиться в специализированный центр по лечению гемофилии.
В клиническом исследовании применения РеФакто AF РЛП частота образования ингибиторов фактора VIII была первичной конечной точкой оценки безопасности. В исследовании при участии 94 пациентов сообщалось о возникновении 2 клинически безсимптомных случаев временного образования ингибиторов с низким титром при медиане экспозиции 76 дней (ДЭ — дней экспозиции) (в пределах 1–92 дня), что соответствует 2,2% из 89 пациентов при минимуме 50 ДЭ. В дополнительном исследовании РеФакто AF, в котором участвовали 110 пациентов, наблюдался 1 de novo случай и 2 случая рецидива образования ингибиторов (во всех случаях с низким титром, по результатам определения центральной лабораторией); медиана экспозиции составляла 58 ДЭ (в пределах 5–140 дней) и для 98 пациентов экспозиция РеФакто AF составляла минимум 50 дней. 98 пациентов из 110 продолжили лечение во втором дополнительном исследовании и имели удлиненную экспозицию РеФакто AF, медиана которой составляла 169 дополнительных ДЭ (в пределах 9–425 дней). При этом наблюдался 1 дополнительный новый случай образования ингибиторов с низким титром. Частота образования ингибиторов, наблюдаемая в этих исследованиях, находится в ожидаемых границах.
В клиническом исследовании применения РеФакто с привлечением 113 РЛП был отмечен 1 случай образования ингибиторов. Также получены спонтанные постмаркетинговые сообщения о случаях образования ингибиторов с высоким титром у РЛП.
Клинические данные относительно применения РеФакто AF в РНП отсутствуют, однако в будущем планируется проведения клинических исследований для данной группы пациентов. В клиническом исследовании РеФакто с привлечением 101 РНП у 32 (32%) пациентов наблюдалось образование ингибиторов: у 16 (16%) пациентов с титром >5 БЕ и у 16 (16%) — ≤5 БЕ. Медиана количества ДЭ до образования ингибиторов равнялась 12 (в пределах 3–49 дней). 15 пациентов из 16, которые имели высокий титр антител, получили терапию по методу индукции иммунной толерантности (ИИТ). ИИТ-лечение пациентов с низким титром антител было начато в 10 случаях. Эффективность ИИТ составляла 73% у пациентов с высоким титром ингибиторов и 90% — у пациентов с низким титром. Для всех вовлеченных в клиническое исследование РНП (101 пациент), независимо от образования ингибиторов, среднее количество ДЭ составляло 197 (в пределах 1–1299 дней).
Побочные реакции, отмеченные в клинических исследованиях РеФакто или РеФакто AF, представлены в табл. 3. Они классифицированы согласно частоте возникновения: очень часто (≥1/10); часто (от ≥1/100 до <1/10); нечасто (от ≥1/1000 до <1/100).
В каждой группе побочные эффекты указаны в порядке уменьшения их серьезности.
Таблица 3

	Частота возникновения побочных реакций у пациентов, применявших РеФакто или РеФакто AF
	Очень часто	Часто	Нечасто
Нарушения со стороны кроветворной и лимфатической систем	Ингибиторы фактора VIII РНП	Ингибиторы фактора VIII РЛП
Метаболические и алиментарные нарушения			Анорексия
Нарушения со стороны ЦНС		Головная боль	Нейропатия, головокружение, сонливость, дисгевзия
Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы		Кровотечение/гематома	Стенокардия, тахикардия, ощущение сердцебиения, гипотензия, тромбофлебит, вазодилатация, гиперемия лица
Нарушения со стороны дыхательной системы			Одышка, кашель
Нарушения со стороны ЖКТ	Рвота	Тошнота	Боль в животе, диарея
Нарушения со стороны кожи и подкожной ткани			Крапивница, зуд, сыпь, гипергидроз
Нарушения со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани		Артралгия	Миалгия
Общие нарушения и реакции в месте введения		Астения, повышение температуры тела	Озноб/ощущение холода, воспаление, боль и другие реакции в месте введения
Лабораторные анализы			Повышение уровня АлАТ, АсАТ, билирубина крови, КФК крови
Хирургические и медицинские процедуры		Осложнение доступа к сосудам

Сообщалось об 1 случае развития кисты у 11-летнего пациента и 1 случае помутнения сознания у 13-летнего пациента; развитие этих состояний может быть связано с лечением РеФакто AF.
Безопасность применения РеФакто AF оценивали у РЛП детей и подростков (n=18, в возрасте 12–16 лет в исследовании и n=49, в возрасте 7–16 лет в дополнительном исследовании). Несмотря на то что исследование проводили с привлечением ограниченного количества детей, установлена тенденция к повышению частоты нежелательных явлений у детей в возрасте 7–16 лет по сравнению со взрослыми. Клиническое исследование, в котором оценивается применение мороктокога альфа (AF-CC) у детей в возрасте <6 лет, продолжается.
Также на фоне применения препарата РеФакто сообщалось о возникновении следующих нежелательных явлений: парестезия, повышенная утомляемость, нечеткость зрения, акне, гастрит, гастроэнтерит и боль.
При применении РеФакто реакции гиперчувствительности или аллергические реакции (которые могут включать ангионевротический отек, ощущение жжения и покалывания в месте инъекции, озноб, гиперемию лица, генерализованную крапивницу, головную боль, сыпь, артериальную гипотензию, летаргию, тошноту, беспокойство, тахикардию, ощущение сжатия в грудной клетке, шум/звон в ушах, рвоту, дыхание со свистом) наблюдались нечасто; в некоторых случаях они могут прогрессировать до тяжелой анафилаксии, включая шок.
В препарате РеФакто AF могут присутствовать незначительные количества белка хомяка. Образование антител к белкам хомяка наблюдалось очень редко и не имело никаких клинических последствий. В исследовании РеФакто у 20 (18%) из 113 РЛП наблюдалось повышение титра антител к белкам хомяка, но это не имело видимого клинического эффекта.
При возникновении любой реакции, которая может быть связана с применением РеФакто AF, необходимо снизить скорость или прекратить инфузию, в зависимости от самочувствия пациента.

ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ:

как и любые другие протеиновые препараты для в/в введения, РеФакто AF может вызвать развитие реакции гиперчувствительности аллергического типа. Препарат содержит незначительные количества белков хомяка. Пациентам необходимо сообщить о ранних признаках развития реакций гиперчувствительности (включая крапивницу, генерализованную крапивницу, ощущение сжатия в грудной клетке, дыхание со свистом, артериальную гипотензию) и анафилаксии. При возникновении аллергических или анафилактических реакций введение препарата РеФакто AF необходимо немедленно прекратить и начать соответствующее лечение. В случае развития шока необходимо соблюдать действующие медицинские стандарты относительно лечения при этом состоянии. Пациентов необходимо предупредить, что при появлении любого из вышеперечисленных симптомов следует прекратить применение препарата и обратиться к своему врачу или немедленно вызвать скорую помощь (в зависимости от типа и тяжести реакции).
Образование нейтрализующих антител (ингибиторов) к фактору VIII является известным осложнением, возникающим при лечении лиц с гемофилией А. Обычно это иммуноглобулины IgG, действие которых направлено против прокоагулянтной активности фактора VIII. Их наличие в плазме крови определяют методом Бетезда (модификация Ниймегена) и отмечают в БЕ/мл. Риск образования ингибиторов коррелирует с продолжительностью применения фактора VIII, причем он наивысший на протяжении первых 20 дней применения. Образование ингибиторов наблюдалось у РЛП, получавших препараты фактора VIII, включая РеФакто AF. Случаи повторного образования ингибиторов (низкий титр) наблюдались после перехода с одного препарата рекомбинантного фактора VIII на другой у РЛП, применявших препарат на протяжении более чем 100 дней, и у которых в анамнезе сообщалось об образовании ингибиторов. Необходимо проводить тщательный мониторинг пациентов, которые проходят терапию рекомбинантным фактором свертывания крови VIII, относительно образования ингибиторов, осуществляемый путем клинического наблюдения и с помощью лабораторных анализов.
В клинических исследованиях и во время постмаркетингового применения РеФакто получены сообщения об отсутствии эффективности препарата, преимущественно у пациентов, применявших препарат для профилактики. Отсутствие эффективности описывалось как кровоизлияния в суставы (которые наблюдались и раньше), кровоизлияния в новые суставы или субъективное ощущение пациента относительно появления нового кровоизлияния. При назначении РеФакто AF важно индивидуально подбирать дозирование и отслеживать уровень фактора VIII у каждого пациента для обеспечения адекватного клинического ответа.
После растворения порошка 1 флакон содержит 1,23 ммоль (или 29 мг) натрия. Данную информацию необходимо учитывать пациентам, которые соблюдают диету с ограниченным употреблением натрия.
Применение в период беременности и кормления грудью. Исследований по изучению влияния фактора VIII на репродуктивную функцию животных не проводилось. Поскольку гемофилия А редко возникает у женщин, опыт применения фактора VIII в период беременности и кормления грудью отсутствует. Поэтому фактор VIII следует применять в период беременности и кормления грудью лишь при наличии четких показаний.
Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с механизмами. Исследований влияния препарата на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами не проводилось.

ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ:

исследований взаимодействия с другими лекарственными средствами не проводилось.
Препарат нельзя смешивать с другими лекарственными средствами, включая другие инфузионные р-ры.

УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ:

хранить и транспортировать в оригинальной упаковке в недоступном для детей месте при температуре 2–8 °С. Не замораживать во избежание повреждения предварительно наполненного шприца.
Препарат в пределах срока годности можно хранить на протяжении 3 мес при температуре не выше 25 °С. Препарат нельзя помещать в холодильник, если его хранили при комнатной температуре.
Приготовленный р-р нужно использовать немедленно или на протяжении 3 ч после приготовления р-ра при условии хранения при температуре не выше 25 °С.

Рефакто® AF (Refacto® AF) - Киев Лекарственный препарат - Цены

Рефакто^® AF (Refacto^® AF) - Киев Лекарственный препарат - Цены