фармакодинамика
Механизм действия
Анидулафунгин — полусинтетический эхинокандин, липопептид, синтезированный при ферментации продуктов Aspergillus nidulans. Анидулафунгин выборочно подавляет синтазу 1,3-β-D-глюкана — важного фермента грибковой клетки, который отсутствует в клетках млекопитающих. Это приводит к нарушению формирования 1,3-β-D-глюкана, основного компонента стенки грибковой клетки. Анидулафунгин обладает фунгицидной активностью против разных видов грибов рода Сandida и активностью в участках активного роста клеток гифов гриба Aspergillus fumigatus.
Активность in vitro
Анидулафунгин активен in vitro против Candida albicans (C. albicans), C. glabrata, C. parapsilosis, C. krusei, C. tropicalis. Штаммы с мутациями в зонах «горячих точек» гена-мишени не поддавались терапии или характеризовались как устойчивые инфекции. В большинстве клинических случаев применяли каспофунгин. Однако в экспериментах на животных эти мутации оказывают перекрестную устойчивость ко всем трем эхинокандинам и поэтому такие штаммы классифицируются как устойчивые к эхинокандинам, пока не получено нового клинического опыта относительно анидулафунгина.
Активность анидулафунгина in vitro против различных видов Candida spp. неодинакова. Минимальные подавляющие концентрации (МПК) анидулафунгина относительно C. parapsilosis выше, чем к другим видам Candida spp. Европейский комитет по определению чувствительности к антимикробным средствам (EUCAST) ввел стандартизированную методику определения чувствительности видов Candida spp. к анидулафунгину, а также установил соответствующие ориентировочные предельные концентрации (табл. 1).
Таблица 1. МПК анидулафунгина относительно видов Candida spp.

*Виды Candida spp.*	Граничная МПК, мг/л
*Виды Candida spp.*	≤S (чувствительный)	>R (резистентный)
C. albicans	0,03	0,03
C. glabrata	0,06	0,06
C. tropicalis	0,06	0,06
C. krusei	0,06	0,06
C. parapsilosis¹	4	4
Другие виды Candida spp.²	Недостаточно данных

¹ Предельные значения, не связанные со штаммами, определяли в основном на основе ФК/ФД данных, и они не зависят от распределения МПК для конкретных штаммов Candida. Они предназначены для использования только для организмов, не имеющих конкретных предельных значений
Активность in vivo
При парентеральном введении анидулафунгин эффективен против грибов Candida spp., что продемонстрировано на моделях иммунокомпетентных и иммунокомпроментированных мышей и кроликов. Применение анидулафунгина повышало выживаемость у животных, а также снижало нагрузку органов возбудителями рода Candida при определении в период 24–96 ч после последнего введения препарата.
Клиническая эффективность и безопасность
Кандидемия и другие формы инвазивного кандидоза
Безопасность и эффективность анидулафунгина оценивали в базовом рандомизированном двойном слепом многоцентровом многонациональном исследовании фазы III с участием пациентов с первичным отсутствием нейтропении с кандидемией, а также с участием ограниченного количества пациентов с кандидозом глубоких тканей, или с заболеваниями, приводящими к формированию абсцессов. Пациенты с кандидозным эндокардитом, остеомиелитом или менингитом, а также те, у кого инфекция была вызвана видом C. krusei были специально исключены из исследования. Пациенты были рандомизированы для получения или анидулафунгина (в виде нагрузочной дозы 200 мг в/в, с псоследующим введением 100 мг в/в 1 раз в сутки), или флуконазола (в виде нагрузочной дозы 800 мг в/в со последующим в/в введением по 400 мг 1 раз в сутки) и стратифицированы по шкале APACHE II (≤20 і >20) и наличием или отсутствием нейтропении. Лечение проводили не менее чем 14 суток и не дольше 42 суток. Пациентам в обеих группах исследования разрешено перейти на пероральное применение флуконазола после не менее чем ≥10 суток в/в терапии анидулафунгина при условии, что они способны переносить пероральный препарат и отсутствии повышенной температуы тела ≥24 ч, а их последние анализы крови на наличие культуры патогенов были отрицательными по видам Candida spp.
Пациентов, которые применили хотя бы одну дозу исследуемого лекарственного средства и которые перед началом исследования оказались положительными относительно Candida-инфекции по результатам анализа на культуры с обычно стерильного места включали в модифицированную популяцию исследования, куда вошли все пациенты, которым проводили лечение (MITT-популяция). В первичном анализе эффективности, в котором оценивали полный ответ MITT-популяции в конце терапии препаратом в/в, анидулафунгин сравнивали с флуконазолом в ходе предварительно заданного двухэтапного статистического сравнения (сначала применяли подход отсутствия преимущества, а затем подход преимущества). Успешный полный ответ должен был включать клиническое улучшение и устранение микробного патогена. Пациентов наблюдали в течение 6 недель после окончания всей терапии.
256 пациентов в возрасте от 16 лет до 91 года были рандомизированы для лечения и получили по меньшей мере 1 дозу исследуемого лекарственного средства. Наиболее распространенным видом среди выделенных на начальном этапе, оказался C. albicans (63,8% в группе анидулафунгина и 59,3% — в группе флуконазола). Менее распространенными — C. glabrata (15,7 и 25,4%), C. parapsilosis (10,2 и 13,6%) и C. tropicalis (11,8 и 9,3%), причем в группе анидулафунгина оказалось 20; 13 и 15 штаммов трех последних видов соответственно. У большинства пациентов балл по шкале Apache II составил ≤20, у очень малого количества пациентов отмечали нейтропению.
Данные по эффективности (как для всей совокупности, так и для различных подгрупп) представлены в табл. 2.
Таблица 2. Успешный полный ответ в MITT-популяции: первичные и вторичные конечные точки

Показатель	Анидулафунгин	Флуконазол	Межгрупповая разница^а 95% доверительный интервал (ДИ)
Окончание в/в терапии (конечная точка 1)	96/127 (75,6%)	71/118 (60,2%)	15,42 (3,9; 27,0)
Только кандидемия	88/116 (75,9%)	63/103 (61,2%)	14,7 (2,5; 26,9)
Другие стерильные места^б	8/11 (72,7%)	8/15 (53,3%)	–
Перитонеальная жидкость/в/бр^в абсцесс	6/8	5/8
Другое	2/3	3/7
C. albicans^г	60/74 (81,1%)	38/61 (62,3%)	–
Не-C. albicans^г	32/45 (71,1%)	27/45 (60,0%)	–
Балл по шкале Apache ІІ ≤20	82/101 (81,2%)	60/98 (61,2%)	–
Балл по шкале Apache ІІ >20	14/26 (53,8%)	11/20 (55,0%)	–
Без нейтропении (абсолютное число нейтрофилов >500 клеток/мм³ )	94/124 (75,8%)	69/114 (60,5%)	–
С нейтропенией (абсолютное число нейтрофилов ≤500 клеток/мм³ )	2/3	2/4	–
Другие конечные точки
Окончание всей терапии	94/127 (74%)	67/118 (56,8%)	17,24 (2,9; 31,6)^д
2-недельное дальнейшее наблюдение	82/127 (64,6%)	58/118 (49.2%)	15.41 (0,4; 30,4)^д
6-недельное дальнейшее наблюдение	71/127 (55,9%)	52/118 (44,1%)	11,84 (–3,4; 27,0)^д

^а Расчет: анидулафунгин минус флуконазол.
^б С сопутствующей кандидемией или без нее.
^в Внутрибрюшной.
^г Данные представлены для пациентов с единичным патогеном на начальном уровне.
^д 98,3% ДИ, которые были в дальнейшем корректированы для множественных сравнений вторичных моментов времени.
Летальность в обеих группах (анидулафунгин и флуконазол) представлены ниже в табл. 3:
Таблица 3. Летальность

Показатель	Анидулафунгин	Флуконазол
Общая летальность (данные исследования)	29/127 (22,8%)	37/118 (31,4%)
Летальность во время исследуемой терапии	10/127 (7,9%)	17/118 (14,4%)
Летальность, потенциально ассоциированная с Candida-инфекцией	2/127 (1,6%)	5/118 (4,2%)

Дополнительные данные относительно пациентов с нейтропенией
Эффективность анидулафунгина (при применении нагрузочной дозы в/в 200 мг, после которой 100 мг лекарственного средства применяли в/в 1 раз в сутки) у взрослых пациентов с нейтропенией (абсолютное число нейтрофилов ≤500 кл./мм ³, лейкоциты ≤500 кл./мм ³ или пациент классифицируется исследователем как имеющий нейтропению на начальном уровне) с микробиологически подтвержденным инвазивным кандидозом оценивали путем анализа объединенных данных из 5 проспективных исследований (одно сравнительное с каспофунгином и 4 открытых несравнительных). Терапия для пациентов продолжалась ≥14 суток. Для клинически стабильных пациентов переход на пероральную азольную терапию разрешался после терапии анидулафунгином, которую проводили по меньшей мере в течение 5–10 суток. Всего 46 пациентов были включены в этот анализ. У большинства пациентов отмечали только кандидемию (84,8%; 39/46). Наиболее распространенными патогенами среди выделенных на начальном уровне, оказались C. tropicalis (34,8%; 16/46), C. krusei (19,6%; 9/46), C. parapsilosis (17,4%; 8/46), C. albicans (15,2%; 7/46) и C. glabrata (15,2%; 7/46). Успешный полный ответ в конце проведения терапии в/в (первичная конечная точка) отмечали с частотой 26/46 (56,5%), а в конце всей терапии — 24/46 (52,2%). Летальность по всем причинам до конца исследования (визит последующего наблюдения на 6-й неделе) составила 21/46 (45,7%).
Эффективность анидулафунгина у взрослых пациентов с нейтропенией (которая определялась по критерию: абсолютное число нейтрофилов ≤500 кл./мм ³ на начальном уровне) и с инвазивным кандидозом оценивали в проспективном двойном слепом рандомизированном контролируемом исследовании. Пациенты, которые соответствовали критериям, получали анидулафунгин (нагрузочная доза 200 мг, после которой — 100 мг в/в 1 раз в сутки) или каспофунгин (нагрузочная доза 70 мг, после которой — 50 мг в/в 1 раз в сутки) (рандомизация 2:1). Терапия для пациентов продолжалась по меньшей мере 14 суток. Для клинически стабильных пациентов переход на пероральное применение азолов разрешался после не менее чем 10-суточной терапии исследуемым лекарственным средством. Всего 14 пациентов с нейтропенией и микробиологически подтвержденным инвазивным кандидозом (MITT-популяция) были включены в исследование (11 в группу анидулафунгина и 3 — группу каспофунгина). У большинства пациентов отмечали только кандидемию. Наиболее распространенными патогенами, выделенными на начальном уровне, были C. tropicalis (4 анидулафунгин; 0 каспофунгин), C. parapsilosis (2 анидулафунгин, 1 каспофунгин), C. krusei (2 анидулафунгин, 1 каспофунгин) и C. ciferrii (2 анидулафунгин, 0 каспофунгин). Успешный полный ответ в конце этапа в/в терапии (первичная конечная точка) отмечали с частотой 8/11 (72,7%) для анидулафунгина и 3/3 (100,0%) — для каспофунгина (разница –27,3; 95% ДИ от –80, 9 до 40,3); успешный полный ответ в конце всех видов терапии наблюдали с частотой 8/11 (72,7%) для анидулафунгина и 3/3 (100,0%) — для каспофунгина (разница –27,3; 95% ДИ от –80,9 до 40,3). Летальность по всем причинам до последующего наблюдения на 6-й неделе составляла 4/11 (36,4%) для анидулафунгина и 2/3 (66,7%) — для каспофунгина.
Пациенты с микробиологически подтвержденным инвазивным кандидозом были идентифицированы при анализе объединенных данных от четырех проспективных открытых несравнительных исследований с одинаковым дизайном. Эффективность анидулафунгина (при применении нагрузочной дозы 200 мг в/в, после которой 100 мг лекарственного средства применяли 1 раз в сутки в/в) оценивали у 35 взрослых пациентов с нейтропенией, из которых у 22 пациентов абсолютное число нейтрофилов — ≤500 кл./мм³ или лейкоцитов ≤500 кл./мм³, а 13 пациентов классифицированы исследователем как имеющие нейтропению на начальном уровне. Терапия для всех пациентов продолжалась по меньшей мере 14 суток. Для клинически стабильных пациентов переход на пероральную терапию азольными препаратами разрешался после терапии анидулафунгином, которую проводили по меньшей мере в течение 5–10 суток. У большинства пациентов отмечали только кандидемию (85,7%). Наиболее распространенными патогенами, выделенными на начальном уровне, были C. tropicalis (12 пациентов), C. albicans (7 пациентов), C. glabrata (7 пациентов), C. krusei (7 пациентов) и C. parapsilosis (6 пациентов). Успешный полный ответ в конце этапа терапии в/в (первичная конечная точка) наблюдали с частотой 18/35 (51,4%), а в конце всех видов терапии — 16/35 (45,7%). Летальность по всем причинам до 28-го дня составляла 10/35 (28,6%). Успешный полный ответ в конце этапа в/в терапии и в конце всех видов терапии наблюдали с одинаковой частотой 7/13 (53,8%) у 13 пациентов с нейтропенией, которые были оценены исследователем на начальном уровне.
Дополнительные данные по пациентам с инфекциями глубоких тканей
Эффективность анидулафунгина (при применении нагрузочной дозы 200 мг в/в, после которой 100 мг лекарственного средства применяли 1 раз в сутки в/в) для взрослых пациентов с микробиологически подтвержденным кандидозом глубоких тканей оценивали в анализе объединенных данных из 5 проспективных исследований (1 сравнительное и 4 открытых несравнительных). Терапия для пациентов продолжалась по меньшей мере 14 суток. В 4 открытых исследованиях переход на пероральную терапию азольными препаратами разрешался после терапии анидулафунгином, которую проводили по меньшей мере в течение 5–10 суток. Данные 129 пациентов включены в анализ. 21 (16,3%) имел сопутствующую кандидемию. Средний балл по шкале APACHE II составил 14,9 (диапазон: 2–44). Наиболее распространенные локализации инфекции включали внутрибрюшную полость (54,3%; 70/129), гепатобилиарный тракт (7,0%; 9/129), плевральную полость (5,4%; 7/129) и почки (3,1%; 4/129). Наиболее распространенными патогенами среди выделенных на начальном уровне с участка в глубоких тканях оказались C. albicans (64,3%; 83/129), C. glabrata (31,0%; 40/129), C. tropicalis (11,6%; 15/129) и C. krusei (5,4%; 7/129). Данные об успешном полном ответе в конце в/в терапии
(первичная конечная точка) и в конце всей терапии, а также о летальности по всем причинам до последующего визита на 6-й неделе представлены в табл. 4.
Таблица 4. Доля лиц с успешным полным ответом¹ и летальность по всем причинам среди пациентов с кандидозом глубоких тканей (объединенный анализ)

Показатель	Модифицированная популяция, получавшая лечение (MITT) n/N (%)
Успешный полный ответ по окончанию в/в терапии (первичная точка)
Всего	102/129 (79,1)
Внутрибрюшная полость	51/70 (72,9)
Гепатобилиарный тракт	7/9 (77,8)
Плевральная полость	6/7 (85,7)
Почки	3/4 (75,0)
Успешный полный ответ (окончание терапии)	94/129 (72,9)
Летальность от всех причин	40/129 (31,0)

¹ Успешный полный ответ определяется как успех в клиническом и микробиологическом плане одновременно.

Дети
В проспективном открытом несравнительном многонациональном исследовании оценивали безопасность и эффективность применения анидулафунгина у 68 детей в возрасте от 1 месяца до <18 лет с инвазивным кандидозом, включая кандидемию (ИКК). Пациенты были стратифицированы по возрасту (от 1 месяца до <2 лет, от 2 до <5 лет и от 5 до <18 лет) и получали анидулафунгин в/в 1 раз в сутки (нагрузочную дозу 3,0 мг/кг в первый день и затем поддерживающую дозу 1,5 мг/кг/сут) в течение 35 дней с последующим необязательным переходом на пероральный флуконазол (6-12 мг/кг/сут, максимум 800 мг/сут). Пациентов наблюдали через 2 и 6 недель после окончания всей терапии (ОВТ).
Из 68 пациентов, получавших анидулафунгин, 64 имели микробиологически подтвержденную инфекцию Candida и прошли оценку эффективности в модифицированной популяции всех пациентов, которым было назначена терапия (MITT). Всего у 61 пациента (92,2%) Candida была выделена только из крови. Чаще всего выделяли такие патогены: Candida albicans (25 [39,1%] пациентов), Candida parapsilosis (17 [26,6%] пациентов) и Candida tropicalis (9 [14,1%] пациентов). Полный успешный ответ определяли как клиническую реакцию успеха (выздоровление или улучшение) и микробиологическую реакцию успеха (эрадикация или предполагаемая эрадикация). Общие показатели полного успешного ответа в популяции MITT приведены в табл 5.

		Полный успешный ответ, n (%)
Предельное значение	Полный ответ	От 1 месяца до <2 лет (N=16) n (n/N, %)	От 2 лет до <5 лет (N=18) n (n/N, %)	От 5 лет до <18 лет (N= 30) n (n/N, %)	Всего (N= 64) n (n/N,)
ОВВТ	Успешный	11 (68,8)	14 (77,8)	20 (66,7)	45 (70,3)
ОВВТ	95% ДИ	(41,3; 89,0)	(52,4; 93,6)	(47,2; 82,7)	(57,6; 81,1)
ОВТ	Успешный	11 (68,8)	14 (77,8)	21 (70,0)	46 (71,9)
ОВТ	95% ДИ	(41,3; 89,0)	(52,4; 93,6)	(50,6; 85,3)	(59,2; 82,4)
2-недельное ДН	Успешный	11 (68,8)	13 (72,2)	22 (73,3)	46 (71,9)
2-недельное ДН	95% ДИ	(41,3; 89,0)	(46,5; 90,3)	(54,1; 87,7)	(59,2; 82,4)
6-недельное ДН	Успешный	11 (68,8)	12 (66,7)	20 (66,7)	43 (67,2)
6-недельное ДН	95% ДИ	(41,3; 89,0)	(41,0; 86,7)	(47,2; 82,7)	(54,3; 78,4)

95% ДИ — точный 95% доверительный интервал для биномиальных пропорций по методу Клоппера — Пирсона; ОВВТ — окончание внутривенной терапии; ОВТ— окончание всей терапии; ДН — дальнейшее наблюдение; MITT - модифицированная популяция всех пациентов, которым было назначено лечение; N — число субъектов в популяции; n — число субъектов с ответом.
Фармакокинетика
Общие фармакокинетические свойства. Фармакокинетика анидулафунгина описана у здоровых добровольцев, в особых подгруппах и у больных, лечившихся анидулафунгином. При этом наблюдалась низкая межиндивидуальная вариабельность системной экспозиции препарата (коэффициент вариации представлял ≈25%). Состояние равновесной концентрации достигнуто в первые сутки после применения препарата в нагрузочной дозе (двойной поддерживающей дозе препарата).
Распределение. Фармакокинетика анидулафунгина характеризуется коротким T_½ (0,5–1 ч), объем распределения составляет 30–50 л, что близко к общему объему жидкости организма. Анидулафунгин в значительной степени (>99%) связывается с белками плазмы крови человека. Специальных исследований по изучению распределения анидулафунгина в тканях организма человека не проводили. В связи с этим на сегодня отсутствует информация относительно проникновения анидулафунгина в СМЖ и/или через ГЭБ.
Биотрансформация. Печеночный метаболизм анидулафунгина не наблюдался. Анидулафунгин не является клинически значимым субстратом, индуктором или ингибитором изоферментов цитохрома Р450. Маловероятно, что анидулафунгин будет проявлять клинически значимое влияние на метаболизм препаратов, которые метаболизируются при участии изоферментов цитохрома Р450.
При физиологических уровнях температуры и рН анидулафунгин подвергается медленному химическому распаду до пептидного соединения с открытым кольцом, которое не обладает противогрибковой активностью. В условиях in vitro T_½ анидулафунгина в физиологических условиях составляет ≈24 ч. В условиях in vivo соединение с открытым кольцом со временем превращается в пептидный продукт распада и выводится из организма в основном за счет экскреции с желчью.
Выведение. Клиренс анидулафунгина составляет около 1 л/ч. Основная фаза T_½ анидулафунгина составляет около 24 ч, что соответствует большей части профиля «концентрация препарата в плазме крови — время», а терминальная фаза T_½ составляет 40–50 ч, что соответствует терминальной, элиминационной фазе этого профиля.
В клиническом исследовании одноразовую дозу анидулафунгина (≈88 мг), меченного радиоактивным изотопом (¹⁴С), вводили здоровым лицам. Приблизительно 30% введенной радиоактивной дозы выведено с калом через >9 дней, из которых <10% — препарат в неизмененном виде. С мочой выводилось <1% введенной дозы радиоактивного препарата, что указывает на незначительный почечный клиренс. Через 6 дней после введения препарата концентрации анидулафунгина упали ниже нижней границы количественного определения. Через 8 недель после введения препарата в крови, моче и кале выявлено незначительное количество радиоактивных соединений.
Линейность. Анидулафунгин обладает линейной фармакокинетикой в широком диапазоне доз (15–130 мг) при применении препарата 1 раз в сутки.
Особые популяции
Пациенты с грибковыми инфекциями. Фармакокинетика анидулафунгина у пациентов с грибковыми инфекциями подобна наблюдаемой у здоровых лиц, исходя из результатов популяционных фармакокинетических анализов. При применении препарата в суточной дозе 200/100 мг и при скорости инфузии 1,1 мг/мин равновесные максимальная (C_max) и минимальная (C_min) концентрации могут составлять приблизительно 7 и 3 мг/л соответственно, со средним значением равновесной AUC около 110 мг · ч/л.
Масса тела. Изменения фармакокинетики, возникавшие в связи с массой тела, имели незначительные клинические проявления.
Пол. Концентрации анидулафунгина в плазме крови у здоровых мужчин и женщин были подобными. В исследованиях многоразовых доз при участии пациентов клиренс препарата у мужчин был более быстрым.
Пациенты пожилого возраста. Популяционный фармакокинетический анализ показал, что среднее значение клиренса отличалось в группе лиц пожилого возраста (пациенты в возрасте ≥65 лет; медиана клиренса составляет 1,07 л/ч) по сравнению с группой пациентов более молодого возраста (пациенты в возрасте <65 лет; медиана клиренса составляет 1,22 л/ч), однако диапазон значений клиренса в этих группах был подобным.
Этническая принадлежность. Фармакокинетика анидулафунгина у представителей европеоидной расы, афроамериканцев, азиатов и латиноамериканцев была подобной.
ВИЧ-положительные пациенты. Независимо от сопутствующего применения антиретровирусной терапии коррекции дозы препарата у ВИЧ-положительных пациентов без нейтропении не требуется.
Печеночная недостаточность. Анидулафунгин не метаболизируется в печени. Фармакокинетику анидулафунгина изучали у пациентов с печеночной недостаточностью класса А, В и С по классификации Чайлд — Пью. Концентрация анидулафунгина у пациентов с любой степенью печеночной недостаточности не повышалась. Хотя у лиц с печеночной недостаточностью класса С по классификации Чайлд — Пью наблюдалось небольшое уменьшение AUC, это уменьшение было в пределах диапазона уровней AUC, полученных при изучении применения препарата у здоровых лиц.
Почечная недостаточность. Анидулафунгин имеет незначительный почечный клиренс (<1%). В клиническом исследовании при участии пациентов с легкой, умеренной и тяжелой степенью почечной недостаточности или с терминальной стадией почечной недостаточности (диализзависимые пациенты) фармакокинетика анидулафунгина у этих пациентов была подобной наблюдаемой у лиц с нормальной почечной функцией. Анидулафунгин не подвергается диализу и может применяться независимо от времени проведения гемодиализа.
Дети. Фармакокинетику анидулафунгина после применения по меньшей мере 5 суточных доз исследовали у 24 иммунокомпрометированных пациентов детского (2–11 лет) и подросткового (12–17 лет) возраста с нейтропенией. Равновесное состояние достигалось в 1-й день после нагрузочной дозы (что в 2 раза превышало поддерживающую дозу), а равновесные показатели C_max и AUC_ss повышались пропорционально дозе. Показатели системной экспозиции после применения суточной поддерживающей дозы на уровнях 0,75 и 1,5 мг/кг/сут в этой популяции были сопоставимы с наблюдаемыми у взрослых после 50 и 100 мг/сут соответственно. Обе схемы хорошо переносились этими пациентами.
Фармакокинетику анидулафунгина изучали у 66 детей (в возрасте от 1 месяца до <18 лет) с ИКК в проспективном открытом несравнительном педиатрическом исследовании применения нагрузочной дозы 3,0 мг/кг и поддерживающей дозы 1,5 мг/кг/сут (см. Фармакодинамика). На основе популяционного фармакокинетического анализа комбинированных данных, полученных у взрослых и детей с ИКК, средние значения равновесной экспозиции (AUC_0-24,ss и C_min,ss) у всех детей по возрастным группам (от 1 месяца до <2 лет, от 2 до <5 лет и от 5 до <18 лет) являлись сопоставимыми с показателями у взрослых, получавших 200 мг нагрузочной дозы и 100 мг/сут поддерживающей дозы. Клиренс, скорректированный по массе тела (л/ч/кг), и объем равновесного распределения (л/кг) были сходными в возрастных группах.

Эраксис (Eraxis)