Эраксис порошок для раствора для инфузий 100 мг флакон, №1 Лекарственный препарат

Анидулафунгин - 100 мг

фармакодинамика
Механизм действия
Анидулафунгин — полусинтетический эхинокандин, липопептид, синтезированный при ферментации продуктов Aspergillus nidulans. Анидулафунгин выборочно подавляет синтазу 1,3-β-D-глюкана — важного фермента грибковой клетки, который отсутствует в клетках млекопитающих. Это приводит к нарушению формирования 1,3-β-D-глюкана, основного компонента стенки грибковой клетки. Анидулафунгин обладает фунгицидной активностью против разных видов грибов рода Сandida и активностью в участках активного роста клеток гифов гриба Aspergillus fumigatus.
Активность in vitro
Анидулафунгин активен in vitro против Candida albicans (C. albicans), C. glabrata, C. parapsilosis, C. krusei, C. tropicalis. Штаммы с мутациями в зонах «горячих точек» гена-мишени не поддавались терапии или характеризовались как устойчивые инфекции. В большинстве клинических случаев применяли каспофунгин. Однако в экспериментах на животных эти мутации оказывают перекрестную устойчивость ко всем трем эхинокандинам и поэтому такие штаммы классифицируются как устойчивые к эхинокандинам, пока не получено нового клинического опыта относительно анидулафунгина.
Активность анидулафунгина in vitro против различных видов Candida spp. неодинакова. Минимальные подавляющие концентрации (МПК) анидулафунгина относительно C. parapsilosis выше, чем к другим видам Candida spp. Европейский комитет по определению чувствительности к антимикробным средствам (EUCAST) ввел стандартизированную методику определения чувствительности видов Candida spp. к анидулафунгину, а также установил соответствующие ориентировочные предельные концентрации (табл. 1).
Таблица 1. МПК анидулафунгина относительно видов Candida spp.

¹ Предельные значения, не связанные со штаммами, определяли в основном на основе ФК/ФД данных, и они не зависят от распределения МПК для конкретных штаммов Candida. Они предназначены для использования только для организмов, не имеющих конкретных предельных значений
Активность in vivo
При парентеральном введении анидулафунгин эффективен против грибов Candida spp., что продемонстрировано на моделях иммунокомпетентных и иммунокомпроментированных мышей и кроликов. Применение анидулафунгина повышало выживаемость у животных, а также снижало нагрузку органов возбудителями рода Candida при определении в период 24–96 ч после последнего введения препарата.
Клиническая эффективность и безопасность
Кандидемия и другие формы инвазивного кандидоза
Безопасность и эффективность анидулафунгина оценивали в базовом рандомизированном двойном слепом многоцентровом многонациональном исследовании фазы III с участием пациентов с первичным отсутствием нейтропении с кандидемией, а также с участием ограниченного количества пациентов с кандидозом глубоких тканей, или с заболеваниями, приводящими к формированию абсцессов. Пациенты с кандидозным эндокардитом, остеомиелитом или менингитом, а также те, у кого инфекция была вызвана видом C. krusei были специально исключены из исследования. Пациенты были рандомизированы для получения или анидулафунгина (в виде нагрузочной дозы 200 мг в/в, с псоследующим введением 100 мг в/в 1 раз в сутки), или флуконазола (в виде нагрузочной дозы 800 мг в/в со последующим в/в введением по 400 мг 1 раз в сутки) и стратифицированы по шкале APACHE II (≤20 і >20) и наличием или отсутствием нейтропении. Лечение проводили не менее чем 14 суток и не дольше 42 суток. Пациентам в обеих группах исследования разрешено перейти на пероральное применение флуконазола после не менее чем ≥10 суток в/в терапии анидулафунгина при условии, что они способны переносить пероральный препарат и отсутствии повышенной температуы тела ≥24 ч, а их последние анализы крови на наличие культуры патогенов были отрицательными по видам Candida spp.
Пациентов, которые применили хотя бы одну дозу исследуемого лекарственного средства и которые перед началом исследования оказались положительными относительно Candida-инфекции по результатам анализа на культуры с обычно стерильного места включали в модифицированную популяцию исследования, куда вошли все пациенты, которым проводили лечение (MITT-популяция). В первичном анализе эффективности, в котором оценивали полный ответ MITT-популяции в конце терапии препаратом в/в, анидулафунгин сравнивали с флуконазолом в ходе предварительно заданного двухэтапного статистического сравнения (сначала применяли подход отсутствия преимущества, а затем подход преимущества). Успешный полный ответ должен был включать клиническое улучшение и устранение микробного патогена. Пациентов наблюдали в течение 6 недель после окончания всей терапии.
256 пациентов в возрасте от 16 лет до 91 года были рандомизированы для лечения и получили по меньшей мере 1 дозу исследуемого лекарственного средства. Наиболее распространенным видом среди выделенных на начальном этапе, оказался C. albicans (63,8% в группе анидулафунгина и 59,3% — в группе флуконазола). Менее распространенными — C. glabrata (15,7 и 25,4%), C. parapsilosis (10,2 и 13,6%) и C. tropicalis (11,8 и 9,3%), причем в группе анидулафунгина оказалось 20; 13 и 15 штаммов трех последних видов соответственно. У большинства пациентов балл по шкале Apache II составил ≤20, у очень малого количества пациентов отмечали нейтропению.
Данные по эффективности (как для всей совокупности, так и для различных подгрупп) представлены в табл. 2.
Таблица 2. Успешный полный ответ в MITT-популяции: первичные и вторичные конечные точки

^а Расчет: анидулафунгин минус флуконазол.
^б С сопутствующей кандидемией или без нее.
^в Внутрибрюшной.
^г Данные представлены для пациентов с единичным патогеном на начальном уровне.
^д 98,3% ДИ, которые были в дальнейшем корректированы для множественных сравнений вторичных моментов времени.
Летальность в обеих группах (анидулафунгин и флуконазол) представлены ниже в табл. 3:
Таблица 3. Летальность

Дополнительные данные относительно пациентов с нейтропенией
Эффективность анидулафунгина (при применении нагрузочной дозы в/в 200 мг, после которой 100 мг лекарственного средства применяли в/в 1 раз в сутки) у взрослых пациентов с нейтропенией (абсолютное число нейтрофилов ≤500 кл./мм ³, лейкоциты ≤500 кл./мм ³ или пациент классифицируется исследователем как имеющий нейтропению на начальном уровне) с микробиологически подтвержденным инвазивным кандидозом оценивали путем анализа объединенных данных из 5 проспективных исследований (одно сравнительное с каспофунгином и 4 открытых несравнительных). Терапия для пациентов продолжалась ≥14 суток. Для клинически стабильных пациентов переход на пероральную азольную терапию разрешался после терапии анидулафунгином, которую проводили по меньшей мере в течение 5–10 суток. Всего 46 пациентов были включены в этот анализ. У большинства пациентов отмечали только кандидемию (84,8%; 39/46). Наиболее распространенными патогенами среди выделенных на начальном уровне, оказались C. tropicalis (34,8%; 16/46), C. krusei (19,6%; 9/46), C. parapsilosis (17,4%; 8/46), C. albicans (15,2%; 7/46) и C. glabrata (15,2%; 7/46). Успешный полный ответ в конце проведения терапии в/в (первичная конечная точка) отмечали с частотой 26/46 (56,5%), а в конце всей терапии — 24/46 (52,2%). Летальность по всем причинам до конца исследования (визит последующего наблюдения на 6-й неделе) составила 21/46 (45,7%).
Эффективность анидулафунгина у взрослых пациентов с нейтропенией (которая определялась по критерию: абсолютное число нейтрофилов ≤500 кл./мм ³ на начальном уровне) и с инвазивным кандидозом оценивали в проспективном двойном слепом рандомизированном контролируемом исследовании. Пациенты, которые соответствовали критериям, получали анидулафунгин (нагрузочная доза 200 мг, после которой — 100 мг в/в 1 раз в сутки) или каспофунгин (нагрузочная доза 70 мг, после которой — 50 мг в/в 1 раз в сутки) (рандомизация 2:1). Терапия для пациентов продолжалась по меньшей мере 14 суток. Для клинически стабильных пациентов переход на пероральное применение азолов разрешался после не менее чем 10-суточной терапии исследуемым лекарственным средством. Всего 14 пациентов с нейтропенией и микробиологически подтвержденным инвазивным кандидозом (MITT-популяция) были включены в исследование (11 в группу анидулафунгина и 3 — группу каспофунгина). У большинства пациентов отмечали только кандидемию. Наиболее распространенными патогенами, выделенными на начальном уровне, были C. tropicalis (4 анидулафунгин; 0 каспофунгин), C. parapsilosis (2 анидулафунгин, 1 каспофунгин), C. krusei (2 анидулафунгин, 1 каспофунгин) и C. ciferrii (2 анидулафунгин, 0 каспофунгин). Успешный полный ответ в конце этапа в/в терапии (первичная конечная точка) отмечали с частотой 8/11 (72,7%) для анидулафунгина и 3/3 (100,0%) — для каспофунгина (разница –27,3; 95% ДИ от –80, 9 до 40,3); успешный полный ответ в конце всех видов терапии наблюдали с частотой 8/11 (72,7%) для анидулафунгина и 3/3 (100,0%) — для каспофунгина (разница –27,3; 95% ДИ от –80,9 до 40,3). Летальность по всем причинам до последующего наблюдения на 6-й неделе составляла 4/11 (36,4%) для анидулафунгина и 2/3 (66,7%) — для каспофунгина.
Пациенты с микробиологически подтвержденным инвазивным кандидозом были идентифицированы при анализе объединенных данных от четырех проспективных открытых несравнительных исследований с одинаковым дизайном. Эффективность анидулафунгина (при применении нагрузочной дозы 200 мг в/в, после которой 100 мг лекарственного средства применяли 1 раз в сутки в/в) оценивали у 35 взрослых пациентов с нейтропенией, из которых у 22 пациентов абсолютное число нейтрофилов — ≤500 кл./мм³ или лейкоцитов ≤500 кл./мм³, а 13 пациентов классифицированы исследователем как имеющие нейтропению на начальном уровне. Терапия для всех пациентов продолжалась по меньшей мере 14 суток. Для клинически стабильных пациентов переход на пероральную терапию азольными препаратами разрешался после терапии анидулафунгином, которую проводили по меньшей мере в течение 5–10 суток. У большинства пациентов отмечали только кандидемию (85,7%). Наиболее распространенными патогенами, выделенными на начальном уровне, были C. tropicalis (12 пациентов), C. albicans (7 пациентов), C. glabrata (7 пациентов), C. krusei (7 пациентов) и C. parapsilosis (6 пациентов). Успешный полный ответ в конце этапа терапии в/в (первичная конечная точка) наблюдали с частотой 18/35 (51,4%), а в конце всех видов терапии — 16/35 (45,7%). Летальность по всем причинам до 28-го дня составляла 10/35 (28,6%). Успешный полный ответ в конце этапа в/в терапии и в конце всех видов терапии наблюдали с одинаковой частотой 7/13 (53,8%) у 13 пациентов с нейтропенией, которые были оценены исследователем на начальном уровне.
Дополнительные данные по пациентам с инфекциями глубоких тканей
Эффективность анидулафунгина (при применении нагрузочной дозы 200 мг в/в, после которой 100 мг лекарственного средства применяли 1 раз в сутки в/в) для взрослых пациентов с микробиологически подтвержденным кандидозом глубоких тканей оценивали в анализе объединенных данных из 5 проспективных исследований (1 сравнительное и 4 открытых несравнительных). Терапия для пациентов продолжалась по меньшей мере 14 суток. В 4 открытых исследованиях переход на пероральную терапию азольными препаратами разрешался после терапии анидулафунгином, которую проводили по меньшей мере в течение 5–10 суток. Данные 129 пациентов включены в анализ. 21 (16,3%) имел сопутствующую кандидемию. Средний балл по шкале APACHE II составил 14,9 (диапазон: 2–44). Наиболее распространенные локализации инфекции включали внутрибрюшную полость (54,3%; 70/129), гепатобилиарный тракт (7,0%; 9/129), плевральную полость (5,4%; 7/129) и почки (3,1%; 4/129). Наиболее распространенными патогенами среди выделенных на начальном уровне с участка в глубоких тканях оказались C. albicans (64,3%; 83/129), C. glabrata (31,0%; 40/129), C. tropicalis (11,6%; 15/129) и C. krusei (5,4%; 7/129). Данные об успешном полном ответе в конце в/в терапии
(первичная конечная точка) и в конце всей терапии, а также о летальности по всем причинам до последующего визита на 6-й неделе представлены в табл. 4.
Таблица 4. Доля лиц с успешным полным ответом¹ и летальность по всем причинам среди пациентов с кандидозом глубоких тканей (объединенный анализ)

Дети
В проспективном открытом несравнительном многонациональном исследовании оценивали безопасность и эффективность применения анидулафунгина у 68 детей в возрасте от 1 месяца до <18 лет с инвазивным кандидозом, включая кандидемию (ИКК). Пациенты были стратифицированы по возрасту (от 1 месяца до <2 лет, от 2 до <5 лет и от 5 до <18 лет) и получали анидулафунгин в/в 1 раз в сутки (нагрузочную дозу 3,0 мг/кг в первый день и затем поддерживающую дозу 1,5 мг/кг/сут) в течение 35 дней с последующим необязательным переходом на пероральный флуконазол (6-12 мг/кг/сут, максимум 800 мг/сут). Пациентов наблюдали через 2 и 6 недель после окончания всей терапии (ОВТ).
Из 68 пациентов, получавших анидулафунгин, 64 имели микробиологически подтвержденную инфекцию Candida и прошли оценку эффективности в модифицированной популяции всех пациентов, которым было назначена терапия (MITT). Всего у 61 пациента (92,2%) Candida была выделена только из крови. Чаще всего выделяли такие патогены: Candida albicans (25 [39,1%] пациентов), Candida parapsilosis (17 [26,6%] пациентов) и Candida tropicalis (9 [14,1%] пациентов). Полный успешный ответ определяли как клиническую реакцию успеха (выздоровление или улучшение) и микробиологическую реакцию успеха (эрадикация или предполагаемая эрадикация). Общие показатели полного успешного ответа в популяции MITT приведены в табл 5.

95% ДИ — точный 95% доверительный интервал для биномиальных пропорций по методу Клоппера — Пирсона; ОВВТ — окончание внутривенной терапии; ОВТ— окончание всей терапии; ДН — дальнейшее наблюдение; MITT - модифицированная популяция всех пациентов, которым было назначено лечение; N — число субъектов в популяции; n — число субъектов с ответом.
Фармакокинетика
Общие фармакокинетические свойства. Фармакокинетика анидулафунгина описана у здоровых добровольцев, в особых подгруппах и у больных, лечившихся анидулафунгином. При этом наблюдалась низкая межиндивидуальная вариабельность системной экспозиции препарата (коэффициент вариации представлял ≈25%). Состояние равновесной концентрации достигнуто в первые сутки после применения препарата в нагрузочной дозе (двойной поддерживающей дозе препарата).
Распределение. Фармакокинетика анидулафунгина характеризуется коротким T_½ (0,5–1 ч), объем распределения составляет 30–50 л, что близко к общему объему жидкости организма. Анидулафунгин в значительной степени (>99%) связывается с белками плазмы крови человека. Специальных исследований по изучению распределения анидулафунгина в тканях организма человека не проводили. В связи с этим на сегодня отсутствует информация относительно проникновения анидулафунгина в СМЖ и/или через ГЭБ.
Биотрансформация. Печеночный метаболизм анидулафунгина не наблюдался. Анидулафунгин не является клинически значимым субстратом, индуктором или ингибитором изоферментов цитохрома Р450. Маловероятно, что анидулафунгин будет проявлять клинически значимое влияние на метаболизм препаратов, которые метаболизируются при участии изоферментов цитохрома Р450.
При физиологических уровнях температуры и рН анидулафунгин подвергается медленному химическому распаду до пептидного соединения с открытым кольцом, которое не обладает противогрибковой активностью. В условиях in vitro T_½ анидулафунгина в физиологических условиях составляет ≈24 ч. В условиях in vivo соединение с открытым кольцом со временем превращается в пептидный продукт распада и выводится из организма в основном за счет экскреции с желчью.
Выведение. Клиренс анидулафунгина составляет около 1 л/ч. Основная фаза T_½ анидулафунгина составляет около 24 ч, что соответствует большей части профиля «концентрация препарата в плазме крови — время», а терминальная фаза T_½ составляет 40–50 ч, что соответствует терминальной, элиминационной фазе этого профиля.
В клиническом исследовании одноразовую дозу анидулафунгина (≈88 мг), меченного радиоактивным изотопом (¹⁴С), вводили здоровым лицам. Приблизительно 30% введенной радиоактивной дозы выведено с калом через >9 дней, из которых <10% — препарат в неизмененном виде. С мочой выводилось <1% введенной дозы радиоактивного препарата, что указывает на незначительный почечный клиренс. Через 6 дней после введения препарата концентрации анидулафунгина упали ниже нижней границы количественного определения. Через 8 недель после введения препарата в крови, моче и кале выявлено незначительное количество радиоактивных соединений.
Линейность. Анидулафунгин обладает линейной фармакокинетикой в широком диапазоне доз (15–130 мг) при применении препарата 1 раз в сутки.
Особые популяции
Пациенты с грибковыми инфекциями. Фармакокинетика анидулафунгина у пациентов с грибковыми инфекциями подобна наблюдаемой у здоровых лиц, исходя из результатов популяционных фармакокинетических анализов. При применении препарата в суточной дозе 200/100 мг и при скорости инфузии 1,1 мг/мин равновесные максимальная (C_max) и минимальная (C_min) концентрации могут составлять приблизительно 7 и 3 мг/л соответственно, со средним значением равновесной AUC около 110 мг · ч/л.
Масса тела. Изменения фармакокинетики, возникавшие в связи с массой тела, имели незначительные клинические проявления.
Пол. Концентрации анидулафунгина в плазме крови у здоровых мужчин и женщин были подобными. В исследованиях многоразовых доз при участии пациентов клиренс препарата у мужчин был более быстрым.
Пациенты пожилого возраста. Популяционный фармакокинетический анализ показал, что среднее значение клиренса отличалось в группе лиц пожилого возраста (пациенты в возрасте ≥65 лет; медиана клиренса составляет 1,07 л/ч) по сравнению с группой пациентов более молодого возраста (пациенты в возрасте <65 лет; медиана клиренса составляет 1,22 л/ч), однако диапазон значений клиренса в этих группах был подобным.
Этническая принадлежность. Фармакокинетика анидулафунгина у представителей европеоидной расы, афроамериканцев, азиатов и латиноамериканцев была подобной.
ВИЧ-положительные пациенты. Независимо от сопутствующего применения антиретровирусной терапии коррекции дозы препарата у ВИЧ-положительных пациентов без нейтропении не требуется.
Печеночная недостаточность. Анидулафунгин не метаболизируется в печени. Фармакокинетику анидулафунгина изучали у пациентов с печеночной недостаточностью класса А, В и С по классификации Чайлд — Пью. Концентрация анидулафунгина у пациентов с любой степенью печеночной недостаточности не повышалась. Хотя у лиц с печеночной недостаточностью класса С по классификации Чайлд — Пью наблюдалось небольшое уменьшение AUC, это уменьшение было в пределах диапазона уровней AUC, полученных при изучении применения препарата у здоровых лиц.
Почечная недостаточность. Анидулафунгин имеет незначительный почечный клиренс (<1%). В клиническом исследовании при участии пациентов с легкой, умеренной и тяжелой степенью почечной недостаточности или с терминальной стадией почечной недостаточности (диализзависимые пациенты) фармакокинетика анидулафунгина у этих пациентов была подобной наблюдаемой у лиц с нормальной почечной функцией. Анидулафунгин не подвергается диализу и может применяться независимо от времени проведения гемодиализа.
Дети. Фармакокинетику анидулафунгина после применения по меньшей мере 5 суточных доз исследовали у 24 иммунокомпрометированных пациентов детского (2–11 лет) и подросткового (12–17 лет) возраста с нейтропенией. Равновесное состояние достигалось в 1-й день после нагрузочной дозы (что в 2 раза превышало поддерживающую дозу), а равновесные показатели C_max и AUC_ss повышались пропорционально дозе. Показатели системной экспозиции после применения суточной поддерживающей дозы на уровнях 0,75 и 1,5 мг/кг/сут в этой популяции были сопоставимы с наблюдаемыми у взрослых после 50 и 100 мг/сут соответственно. Обе схемы хорошо переносились этими пациентами.
Фармакокинетику анидулафунгина изучали у 66 детей (в возрасте от 1 месяца до <18 лет) с ИКК в проспективном открытом несравнительном педиатрическом исследовании применения нагрузочной дозы 3,0 мг/кг и поддерживающей дозы 1,5 мг/кг/сут (см. Фармакодинамика). На основе популяционного фармакокинетического анализа комбинированных данных, полученных у взрослых и детей с ИКК, средние значения равновесной экспозиции (AUC_0-24,ss и C_min,ss) у всех детей по возрастным группам (от 1  месяца до <2 лет, от 2 до <5 лет и от 5 до <18 лет) являлись сопоставимыми с показателями у взрослых, получавших 200 мг нагрузочной дозы и 100 мг/сут поддерживающей дозы. Клиренс, скорректированный по массе тела (л/ч/кг), и объем равновесного распределения (л/кг) были сходными в возрастных группах.

лечение инвазивного кандидоза у взрослых и детей в возрасте от 1 мес до <18 лет (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ и Фармакодинамика).

терапию Эраксисом должен проводить врач, имеющий опыт в лечении при инвазивных грибковых инфекциях. Образцы для выделения грибковой культуры должны быть отобраны до начала терапии. Терапия может быть начата до получения результатов исследования этих образцов, и после получения результатов терапия может быть соответственно скорригирована.
Инвазивный кандидоз у взрослых пациентов без нейтропении. Эраксис применяют в/в капельно. Эраксис не следует применять в виде болюсной инъекции.
Взрослые пациенты (дозы и продолжительность лечения). Лечение начинают с разовой нагрузочной дозы в первый день — 200 мг с последующим введением 100 мг ежедневно.
Продолжительность лечения зависит от клинического ответа пациента на терапию.
В целом противогрибковую терапию необходимо продолжать в течение не менее 14 дней после получения лабораторных результатов. подтверждающие отсутствие грибов. Недостаточно данных по применению препарата дольше 35 дней с препаратом в дозе 100 мг.
Дети (в возрасте от 1 месяца до <18 лет) (дозы и продолжительность лечения).
Одноразовую нагрузочную дозу 3,0 мг/кг (не превышая 200 мг) следует применять в первый день с последующей суточной поддерживающей дозой 1,5 мг/кг (не превышая 100 мг).
Продолжительность лечения должна базироваться на клиническом ответе пациента.
В целом противогрибковую терапию необходимо продолжать в течение не менее 14 дней после получения последнего положительного анализа на наличие грибковой культуры.
Способ применения. Эраксис применяют в/в капельно. Эраксис не следует применять в виде болюсной инъекции. Эраксис должен быть восстановлен водой для инъекций до концентрации 3,33 мг/мл и затем его следует развести до концентрации 0,77 мг/мл для получения конечного раствора для инфузий.
Для детей объем раствора для инфузий, необходимый для введения дозы, будет изменяться в зависимости от массы тела ребенка. Инструкция по восстановлению лекарственного средства перед его применением описана в подразделе Подготовка препарата к применению.
Подготовка препарата к применению. Эраксис должен быть восстановлен водой для инъекций и потом разбавлен только 0,9% (9 мг/мл) р-ром хлорида натрия для инфузий или 5% (50 мг/мл) р-ром глюкозы для инфузий. Совместимость восстановленного р-ра препарата Эраксис с р-рами для в/в применения и другими лекарственными средствами, которые вводят в виде в/в инфузии, кроме 9 мг/мл (0,9%) р-ра хлорида натрия для инфузий или 5 мг/мл (5%) р-ра глюкозы для инфузий, не изучена.
Восстановление. Содержимое каждого флакона восстанавливают в асептических условиях из 30 мл воды для инъекций, чтобы обеспечить концентрацию 3,33 мг/мл. Время восстановления может длиться до 5 мин. Если после дальнейшего разведения в р-ре определяются видимые частички или изменение цвета, р-р не применяют.
Разведение и инфузия. Содержимое флакона с восстановленным р-ром в асептических условиях переносят в емкость для в/в инфузий, что содержит или 0,9% р-р хлорида натрия, или 5% р-р глюкозы для инфузий для обеспечения концентрации анидулафунгина 0,77 мг/мл. Ниже приведена таблица объемов, необходимых для каждой дозы.
Взрослые пациенты
Содержимое флакона с восстановленным р-ром в асептических условиях переносят в емкость для в/в инфузий, содержащую или 9 мг/мл (0,9%) р-р хлорида натрия, или 50 мг/мл (5%) р-р глюкозы для инфузий, чтобы получить соответствующую концентрацию препарата Эраксис. Ниже приведена таблица разведений до концентрации 0,77 мг/мл для конечного раствора для инфузий и инструкции для инфузий для каждой дозы.
Таблица 6. Требования разведения для применения препарата Эраксис

^А Или 9 мг/мл (0,9%) натрия хлорида для инфузий или 50 мг/л 5% глюкозы для инфузий;
^В Концентрация инфузионного р-ра 0,77 мг/мл.
Рекомендованная скорость инфузии — не выше 1,1 мг/мин, что эквивалентно 1,4 мл/мин или 84 мл/ч для восстановленного и разбавленного согласно инструкциям р-ра. Случаи реакций, связанных с введением инфузии анидулафунгина, отмечают редко, если скорость введения не превышает 1,1 мг/мин.
Дети.
Для детей в возрасте от 1 месяца до <18 лет объем р-ра для инфузий, необходимый для введения дозы, будет изменяться в зависимости от массы тела пациента. Восстановленный р-р необходимо дополнительно развести в концентрации 0,77 мг/мл для получения оконч р-ра для инфузий. Рекомендуется использовать программируемый шприц или инфузионную помпу. Скорость инфузии не должна превышать 1,1 мг/мин (эквивалентно 1,4 мл/мин, или 84 мл/ч, после восстановления и разведения согласно инструкции) (см. ПРИМЕНЕНИЕ и ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
1. Рассчитайте дозу для пациента и восстановите необходимое содержимое флакона (-ов) согласно инструкции по восстановлению, чтобы получить концентрацию 3,33 мг/мл (см. ПРИМЕНЕНИЕ и ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
2. Рассчитайте необходимый объем (мл) восстановленного анидулафунгина:
• объем анидулафунгина (мл) = доза анидулафунгина (мг) ÷ 3,33 мг/мл.
3. Рассчитайте общий объем р-ра для введения (мл), необходимый для обеспечения конечной концентрации 0,77 мг/мл:
• общий объем р-ра для введения (мл) = доза анидулафунгина (мг) ÷ 0,77 мг/мл.
4. Рассчитайте объем растворителя [5% глюкозы для инъекций, USP или 0,9% хлорида натрия для инъекций, USP (физиологический р-р)], необходимый для приготовления р-ра для введения:
• объем растворителя (мл) = общий объем р-ра для введения (мл) - объем анидулафунгина (мл).
5. Перенесите в асептических условиях необходимые объемы (мл) анидулафунгина и 5% глюкозы для инъекций, USP или 0,9% хлорида натрия для инъекций, USP (физиологический р-р) в инфузионный шприц или пакет для в/в инфузий, необходимые для применения.
Любые остатки лекарственного средства или отходов следует утилизировать согласно местным требованиямм.
Пациенты с почечной и печеночной недостаточностью. Коррекции дозы препарата не требуется для пациентов с умеренной, средней или тяжелой степенью недостаточности печени, для лиц с любой степенью недостаточности почек, включая пациентов, находящихся на диализе. Эраксис может быть применен независимо от времени проведения гемодиализа.
Другие специальные группы. Коррекции дозы в зависимости от пола, массы тела, этнической принадлежностей, наличия ВИЧ-инфекции или для пациентов пожилого возраста не требуется.

повышенная чувствительность к активному веществу или к другим компонентам препарата; гиперчувствительность к другим лекарственным средствам класса эхинокандинов.

резюме профиля безопасности
1565 пациентов в клинических исследованиях однократно и многократно получали анидулафунгин в/в: 1308 пациентов в исследованиях фазы 2/3 (923 пациенты с кандидемией/инвазивным кандидозом, 355 пациентов с кандидозом полости рта/пищевода, 30 пациентов с инвазивным аспергиллезом) и 257 пациентов в исследовании фазы 1.
Профиль безопасности анидулафунгина базируется на данных, полученных у 840 пациентов с кандидемией/инвазивным кандидозом, получавших препарат в рекомендуемых дозах 100 мг/сут в ходе 9 исследований. Сначала в трех исследованиях (одно — сравнительное исследование по флуконазолу, два — без проведения сравнения) наблюдали 204 пациента; средняя продолжительность применения лекарственного средства в/в у этих пациентов составила 13,5 сут (1–38 сут), а 119 пациентов применяли анидулафунгин в течение ≥14 сут. В 6 дополнительных исследованиях (2 — сравнительные с каспофунгином и 4 — без проведения сравнения) участвовали 636 пациентов, включая 53 пациента с нейтропенией и 131 — с инфекцией глубоких тканей, средняя продолжительность применения лекарственного средства в/в у пациентов с нейтропенией и пациентами с инфекцией глубоких тканей в этих исследованиях составила 10 сут (1–42 сут) и 14 сут (1–42 сут) соответственно. Интенсивность побочных реакций обычно колебалась от слабой до умеренной и редко приводила к отмене препарата.
Побочные реакции, связанные с инфузиями, наблюдавшиеся в клинических исследованиях при применении анидулафунгина, приведены ниже, включая патологический румянец, приливы, зуд, сыпь и крапивницу.
Побочные реакции (MedDRA), связанные с инфузиями, наблюдались в клинических исследованиях при применении анидулафунгина. По классификации частоты побочных реакций используют следующие категории: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 до <1/10), нечасто (≥1/1000 до <1/100), единичные (≥1/10 000 до <1/1000), очень редко (<1/10 000) и частота неизвестна (частоту невозможно оценить по имеющимся данным).
Нарушение со стороны системы крови и лимфатической системы. Нечасто: коагулопатия.
Нарушение со стороны иммунной системы. Частота неизвестна: анафилактический шок, анафилактическая реакция (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ)
Метаболические и алиментарные расстройства. Очень часто: гипокалиемия; часто: гипергликемия.
Нарушение со стороны нервной системы. Часто: судороги, головная боль.
Сосудистые нарушения. Часто: артериальная гипотензия, АГ; нечасто: патологический румянец, приливы.
Нарушение со стороны респираторного тракта, органов грудной клетки и медиастинальные нарушения. Часто: бронхоспазм, диспноэ.
Нарушение со стороны ЖКТ. Очень часто: диарея, тошнота; часто: рвота; нечасто: боль в верхней части живота.
Нарушение со стороны гепатобилиарной системы. Часто: повышение АлАТ, ЩФ, АсАТ, билирубина в крови, холестаз; нечасто: повышение гамма-глутамилтрансферазы.
Нарушение со стороны кожи и подкожной клетчатки. Часто: сыпь, зуд; нечасто: крапивница.
Нарушение со стороны мочевыделительной системы. Часто: повышение уровня креатинина в крови.
Общие расстройства и нарушения в месте введения. Нечасто: боль в месте введения препарата.
Дети. Безопасность применения анидулафунгина исследовали у 68 детей (в возрасте от 1 месяца до <18 лет) с ИКК в проспективном открытом несравнительном педиатрическом исследовании (см. Фармакодинамика). Частоту определенных гепатобилиарных побочных реакций, включая повышение АлАТ и повышение АсАТ, с большей частотой наблюдали у детей (7-10%), чем у взрослых (2%). Хотя этому могли способствовать вероятность или тяжесть основного заболевания, нельзя исключать, что гепатобилиарные побочные реакции чаще возникают у детей по сравнению со взрослыми.
Отчет о подозреваемых побочных реакциях. Отчет о подозреваемых побочных реакциях позволяет постоянно отслеживать соотношение риск/польза, связанное с применением препарата.
Специалистов здравоохранения просят сообщать о каких-либо побочных реакциях.

применение препарата Эраксис у пациентов с кандидозным эндокардитом, остеомиелитом или менингитом не исследовалось.
Эффективность препарата оценивали только в условиях его применения у ограниченного количества пациентов с нейтропенией (см. Фармакодинамика).
Дети.
Применение препарата Эраксис у новорожденных (в возрасте <1 месяца) не рекомендуется. Для лечения новорожденных следует рассмотреть спектр действия относительно диссеминированного кандидоза, включая ЦНС: доклинические модели инфекции указывают на то, что для адекватной проницаемости в ЦНС необходимы более высокие дозы анидулафунгина, что приводит к более высоким доз полисорбата 80, вспомогательного вещества. Как сообщается в публикациях, высокие дозы полисорбатов связаны с потенциально опасной для жизни токсичностью у новорожденных.
Клинические данные, подтверждающие эффективность и безопасность более высоких доз анидулафунгина, чем рекомендовано в разделе ПРИМЕНЕНИЕ, отсутствуют.
Влияние на печень. Отмечали повышение уровней ферментов печени у здоровых добровольцев и пациентов, применявших анидулафунгин. У некоторых пациентов, имевших серьезные основные заболевания и одновременно с анидулафунгином получавших многочисленные лекарственные средства, отмечали клинически значимые нарушения со стороны печени. Сообщалось об единичных случаях нарушений функции печени, гепатита или печеночной недостаточности. Пациенты, у которых на фоне лечения анидулафунгином отмечали повышение уровня печеночных ферментов, требуют постоянного наблюдения для своевременного выявления признаков ухудшения функции печени и для оценки соотношения риск/польза от продолжения терапии анидулафунгином.
Анафилактические реакции. При применении анидулафунгина сообщалось об анафилактоидных реакциях, включая шок. В случае их возникновения следует отменить анидулафунгин и применить соответствующее лечение.
Реакции, связанные с инфузионным введением препарата. При применении анидулафунгина отмечены побочные реакции, связанные с инфузионным введением препарата, которые включали сыпь, крапивницу, патологический румянец, зуд, одышку, бронхоспазм и гипотензию. Побочные реакции, связанные с инфузионным введением препарата, являются редкими, если скорость инфузии не превышает 1,1 мг/мин.
В доклинических исследованиях наблюдали усиление реакций, связанных с инфузионным введением препарата, при одновременном применении с анестетиками. Клиническая значимость этого явления неизвестна. Однако следует проявлять осторожность при сочетанном применении анидулафунгина и обезболивающих средств.
Содержание фруктозы. Препарат Эраксис содержит фруктозу. Пациентам с наследственной непереносимостью фруктозы (ННФ) не следует назначать этот препарат, если в этом нет острой необходимости. У младенцев и детей младшего возраста (до 2 лет) ННФ может быть не диагностирована. Внутривенные лекарственные средства, содержащие фруктозу, могут быть опасными для жизни, и их не следует применять этой популяции пациентов, если отсутствует клиническая необходимость или альтернатива. Перед тем, как назначить этот препарат, следует собрать тщательный анамнез каждого пациента о симптомах ННФ.
Содержание натрия. Это лекарственное средство содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на флакон, то есть практически свободно от натрия. Об этом можно проинформировать пациентов, соблюдающих диету с низким содержанием натрия. Препарат Эраксис можно разводить р-рами, содержащими натрий (см. Подготовка препарата к применению), и это следует учитывать в общем количестве натрия из всех источников, который будет получать пациент.
Применение в период беременности и кормления грудью. Анидулафунгин не применяют в период беременности.
Неизвестно, проникает ли анидулафунгин в грудное молоко человека. Решение о продлении/прекращении кормления грудью или лечения анидулафунгином следует принимать, учитывая преимущество от кормления грудью для ребенка или преимущество от лечения анидулафунгином для матери.
Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с механизмами. Специальных исследований относительно влияния препарата на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами не проводили, однако следует обратить внимание на информацию, приведенную в разделе ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ.

анидулафунгин не является клинически значимой субстанцией, индуктором или ингибитором изоферментов цитохрома P450 (1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 3A). Следует отметить, что исследования in vitro не исключают возможных взаимодействий в условиях in vivo.
Проводили исследования по изучению взаимодействия анидулафунгина с другими лекарственными средствами, которые могут применять одновременно с ним. При сочетанном применении анидулафунгина с циклоспорином, вориконазолом или такролимусом коррекции дозы ни одного из этих лекарственных средств не требуется; при одновременном применении препарата с амфотерицином В или рифампицином нет необходимости в коррекции дозы анидулафунгина.
Дети. Исследования взаимодействия лекарственных средств проводились только с участием взрослых.
Несовместимость. Эраксис нельзя смешивать с другими лекарственными средствами или р-рами, кроме указанных в разделе ПРИМЕНЕНИЕ.

в случае передозировки могут появиться побочные реакции, которые описаны в разделе ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ.
В ходе клинических испытаний сообщалось о случае неосторожного применения нагрузочной разовой дозы анидулафунгина 400 мг. При этом не сообщалось о клинических проявлениях побочных эффектов. В исследовании при участии 10 здоровых добровольцев, у которых применяли нагрузочную разовую дозу 260 мг анидулафунгина с последующим применением 130 мг анидулафунгина ежедневно, не выявлено токсичности, требующей ограничения дозы. У 3 пациентов из 10 наблюдалось проходящее, безсимптомное повышение уровня трансаминазы (в ≤3 раза от верхней границы нормы). Как и в любых случаях передозировки, используют общие меры терапии, которые должны осуществляться по необходимости.
Во время педиатрического клинического исследования один субъект получил две дозы анидулафунгина, что составило 143% от ожидаемой дозы. Не сообщалось о клинических побочных реакциях
Эраксис не диализируется.

в холодильнике (2–8 °C). Разрешается изменение температуры до 25 °С на протяжении 96 ч. После изменения температурных условий хранения порошок можно вернуть в холодильник.
Восстановленный р-р. Восстановленный р-р можно сохранять при температуре до 25 °С на протяжении 24 ч.
Готовый р-р для инфузий. Готовый р-р для инфузий можно сохранять при температуре до 25 °С на протяжении 48 ч.
Не замораживать.