фармакодинамика
Механизм действия
Тайгециклин — антибиотик глицилциклинового ряда, который ингибирует трансляцию белка в бактериях путем присоединения к рибосомной субъединице 30S и блокирования входа молекул аминоацил-тРНК в сайт А рибосомы, который препятствует включению аминокислотных остатков в наращиваемые пептидные цепи.
Считают, что тигециклину присуще бактериостатическое действие. При исследовании влияния тигециклина на Enterococcus spp., Staphylococcus aureus и Escherichia coli в концентрации, которая в 4 раза выше минимальной угнетающей концентрации, выявлено уменьшение количества бактериальных колоний на 2 log.
Механизм резистентности
Тигециклин способен преодолевать два основных механизма резистентности бактерий к тетрациклину: рибосомальная защита и активное выведение. Для возбудителей семейства Enterobacteriaceae существует перекрестная резистентность между тигециклином и миноциклинрезистентными изолятами, обусловленная эфлюксным механизмом резистентности ко многим препаратам. Между тайгециклином и большинством классов антибиотиков нет перекрестной резистентности, в основе которой лежит модификация мишени действия. Тайгециклин чувствителен к хромосомнокодированным эффлюксным механизмам резистентности представителей семейства Proteeaе и Pseudomonas aeruginosa. Возбудители семейства Proteeae (Proteus spp., Providencia spp. и Morganella spp.) вообще менее чувствительны к тайгециклину, чем другие представители Enterobacteriaceae. Сниженную чувствительность в обеих группах связывают с суперэкспрессией неспецифического эффлюксного насоса AcrAB. Сниженная чувствительность Acinetobacter baumanii связана с суперэкспрессией эффлюксного насоса AdeABC.
Предельные точки
Европейским комитетом проверки антимикробной чувствительности (EUCAST) установлены такие границы МПК:

для Staphylococcus spp. — S ≤0,5 мг/л и R >0,5 мг/л;
для видов Streptococcus spp., кроме S. pneumoniae, — S ≤0,25 мг/л, R >0,5 мг/л;
для Enterobacter spp. — S ≤0,25 мг/л, R >0,5 мг/л;
для представителей Enterobacteriaceae — S ≤1* мг/л, R >2 мг/л.

*Активность тайгециклина in vitro снижена относительно Proteus, Providencia и Morganella spp.
Установлена клиническая эффективность применения препарата против анаэробных бактерий при полимикробных интраабдоминальных инфекциях, но корреляции между значениями минимальной ингибирующей концентрации, данными относительно фармакокинетики/фармакодинамики и клиническими результатами нет. Итак, сведения о границах чувствительности не предоставлены. Следует отметить широкий диапазон минимальной ингибирующей концентрации для организмов рода Bacteroides и Clostridium, который может включать значения, превышающие 2 мг/л.
Существует ограниченное количество данных относительно клинической эффективности тайгециклина против энтерококков. Однако клинические исследования показали, что полимикробные интраабдоминальные инфекции подвергаются лечению тайгециклином.
Чувствительность. Частота приобретенной резистентности может меняться в зависимости от места и периода отбора исследуемых микроорганизмов; также желательно иметь локальные данные относительно резистентности, особенно при лечении тяжелых инфекций. По необходимости, когда местная приобретенная резистентность достигла такого уровня, что польза от применения препарата, по крайней мере при некоторых типах инфекций, становится сомнительной, следует обратиться за помощью к эксперту.

Патогенные микроорганизмы

Преимущественно чувствительные виды

Грамположительные аэробы

Enterococcus spp.^†
Staphylococcus aureus^*
Staphylococcus epidermidis
Staphylococcus haemolyticus
Streptococcus agalactiae^*
Группа Streptococcus anginosus^*
(включает S. anginosus, S. intermedius, S. constellatus)
Streptococcus pyogenes^*
Стрептококки группы Viridans

Грамотрицательные аэробы

Citrobacter freundii^*
Citrobacter koseri
Escherichia coli^*
Klebsiella oxytoca^*

Анаэробы

Clostridium perfringens^†
Peptospreptococcus spp.^†
Prevotella spp.

Виды, которым может быть присуща приобретенная устойчивость

Грамотрицательные аэробы

Acinetobacter baumannii
Burkholderia cepacia
Enterobacter aerogenes
Enterobacter cloacae^*
Klebsiella pneumoniae^*
Morganella morganii
Proteus spp.
Providencia spp.
Serratia marcescens
Stenotrophonas maltophilia

Анаэробы

Группа Bacteroides fragilis^†

Естественно устойчивые виды

Грамотрицательные аэробы

Pseudomonas aeruginosa

^*Отмечены виды, относительно которых была показана удовлетворительная активность во время клинических исследований.
^†См. информацию относительно границы чувствительности.
Электрофизиология сердца. В ходе рандомизированного плацебо-контролируемого исследования и сравнения с активным контрольным препаратом в четырех группах с участием 46 здоровых участников не выявлено ни одного значительного эффекта в/в применения 50 или 200 мг тигециклина на Q–T-интервал.
Дети. В ходе открытого фармакокинетического исследования многократных нарастающих доз у 39 детей в возрасте 8–11 лет с осложненными инфекциями кожи и мягких тканей или с осложненными инфекциями брюшной полости применяли тигециклин (0,75; 1,0 или 1,25 мг/кг массы тела). Все пациенты получали препарат в/в 3–14 дней подряд с дополнительной возможностью перехода на пероральные антибиотики на или после 4-го дня. Клиническое выздоровление достигалось между 10-м и 21-м днем после применения последней дозы. Сводные результаты относительно клинических ответов в модифицированной популяции пациентов, начавших лечение, представлены в таблице ниже.

Показания n/N (%)	Доза 0,75 мг/кг	Доза 1,0 мг/кг	Доза 1,25 мг/кг
Осложненные инфекции кожи и мягких тканей	6/6 (100,0)	3/6 (50,0)	10/12 (83,3)
Осложненные инфекции брюшной полости	3/4 (75,0)	5/7 (71,4)	2/4 (50,0)
В общем	9/10 (90,0)	8/13 (62,0)	12/16 (75,0)

Вышеуказанные данные по эффективности следует принимать во внимание с осторожностью, поскольку в этом исследовании было разрешено сочетанное применение лекарственных препаратов, а также из-за небольшого количества участников исследования.
Фармакокинетика
Абсорбция. Биодоступность тигециклина составляет 100%, поскольку его применяют в/в.
Распределение
Связывание тигециклина с белками плазмы крови in vitro составляет около 71–89% при концентрациях, применяемых в ходе клинических исследований (0,1–1,0 мкг/мл). Фармакокинетические исследования на животных и при участии людей показали, что тигециклин быстро распределяется в тканях.
При применении одной или нескольких доз ¹⁴С-тигециклина у крыс меченые атомы хорошо распределялись в большинстве тканей, а самое большое количество выявлено в костном мозгу, слюнных железах, щитовидной железе, селезенке и почках. У людей объем распределения в равновесном состоянии в среднем составляет 500–700 л (7–9 л/кг массы тела), что указывает на активное распределение тигециклина вне плазмы крови и накопление его в тканях.
Нет данных относительно способности тигециклина проникать через ГЭБ у людей.
В клинико-фармакологических исследованиях с применением терапевтической дозы (начальная доза составляла 100 мг, в дальнейшем — по 50 мг каждые 12 ч) установлено, что C_max тигециклина в плазме крови в равновесном состоянии составляет 866±233 нг/мл при инфузии препарата на протяжении 30 мин и 634±97 нг/мл — при инфузии на протяжении 60 мин. Значение AUC_0–12h в равновесном состоянии составляет 2349±850 нг·ч/мл.
Метаболизм
Рассчитано, что в среднем перед выведением из организма метаболизируется <20% тигециклина. После введения ¹⁴С-тигециклина у здоровых добровольцев мужского пола в моче и кале был выявлен неизмененный тигециклин в виде введенного меченого материала, но также выявлены глюкуронид, N-ацетиловый метаболит и эпимер тигециклина.
Исследование на микросомах печени человека in vitro показывает, что тигециклин не ингибирует метаболизм, опосредованный любой из шести изоформ цитохрома Р450 (CYP): 1A2, 2C8, 2C9, 2С19, 2D6 и 3A4, путем конкурентной ингибиции. Кроме того, тигециклин не проявляет зависимость от никотинамидадениндинуклеотидфосфата при угнетении CYP 2C9, CYP 2C19, CYP 2D6 и CYP 3A, что дает возможность предположить отсутствие обоснованного механизма угнетения CYP-энзимов.
Элиминация
Определение общего количества меченых атомов в кале и моче после применения ¹⁴С-тигециклина показывает, что 59% введенной дозы выводится с калом и желчью, а 33% — с мочой. Основной путь выведения тигециклина — это экскреция неизмененного соединения с желчью. Вспомогательные пути — образование глюкуронида и выделение в неизмененном виде почками. Общий клиренс тигециклина при в/в применении составляет 24 л/ч, а почечный клиренс — около 13% общего. Тигециклину присуща полиэкспоненциальная элиминация из плазмы крови; при применении нескольких доз средний конечный T_½ составляет 42 ч, хотя существует значительная индивидуальная вариабельность.
Результаты in vitro исследований с использованием клеток Caco-2 свидетельствуют о том, что тигециклин не ингибирует поток дигоксина, что подтверждает отсутствие способности ингибиторовать Р-гликопротеин (Р-gp). Результаты, полученные in vitro, согласуются с информацией об отсутствии влияния тигециклина на клиренс дигоксина, полученной в рамках вышеописанного исследования взаимодействия лекарственных средств in vivo.
На основании результатов in vitro исследования с использованием клеточной линии, которая характеризуется избыточной экспрессией Р-gp, тигециклин является субстратом Р-gp. Потенциальная судьба переноса, обусловленного Р-gp, в распределении тигециклина in vivo неизвестна. Одновременное применение с ингибиторами Р-gp (например кетоконазолом или циклоспорином) или индукторами Р-gp (например рифампицином) может повлиять на фармакокинетику тигециклина.
Особые группы больных
Дети. Фармакокинетику тигециклина изучали в рамках двух исследований. Первое исследование включало детей (n=24) в возрасте 8–16 лет, которым проводили в/в инфузию в течение 30 мин препарата в дозах 0,5; 1 или 2 мг/кг до максимальных доз 50; 100 и 150 мг соответственно однократно. Второе исследование проводили детям в возрасте 8–11 лет, которым проводили в/в инфузию в течение 30 мин препарата в дозах 0,75; 1 или 1,25 мг/кг до максимальной дозы 50 мг каждые 12 ч многократно. В рамках этих исследований нагрузочные дозы не применяли. Сводные данные фармакокинетических параметров приведены в таблице ниже.

Нормализованная на 1 мг/кг доза, среднее значение ± стандартное отклонение для C_max и AUC* тигециклина у детей
Возраст, лет	N	C_max, нг/мл)	AUC, нг•год/мл*
Однократное применение 1 дозы препарата
8−11	8	3881±6637	4034±2874
12−16	16	8508±11 433	7026±4088
Многоратное применение 1 дозы препарата
8−11	42	1911±3032	2404±1000
*AUC_0-∞однократной дозы, AUC_0-12h многократной дозы.

Целевая AUC_0-12h у взрослых после применения рекомендуемой нагрузочной дозы 100 мг и затем в дозе 50 мг каждые 12 ч составляла примерно 2500 нг•ч/мл.
Установлено, что масса тела является ковариатой для детей в возрасте старше 8 лет. Экспозиция препарата при режиме дозирования 1,2 мг/кг тигециклина каждые 12 ч (до максимальной дозы 50 мг каждые 12 ч) для детей в возрасте 8–12 лет и 50 мг каждые 12 ч — для подростков в возрасте 12–18 лет, вероятно, будет подобной экспозиции препарата при утвержденном режиме дозирования для взрослых.
У некоторых детей наблюдали более высокие значения C_max чем у взрослых, поэтому следует с осторожностью выбирать скорость проведения инфузии тигециклина у детей и подростков.
Пациенты пожилого возраста. Не выявлено различий между фармакокинетическими показателями у здоровых лиц пожилого и более молодого возраста.
Пол. Не выявлено клинически значимых отличий между клиренсом тигециклина у мужчин и женщин. AUC у женщин на 20% выше, чем у мужчин.
Раса. Клиренс тигециклина не зависит от расы.
Масса тела. Клиренс, зависимый от массы тела, клиренс и AUC существенно не отличались у пациентов с различной массой тела, включая лиц с массой ≥125 кг. У пациентов с массой ≥125 кг значения AUC ниже на 24%. Данных для пациентов с массой тела ≥140 кг нет.
Печеночная недостаточность. Фармакокинетика тигециклина (при применении 1 дозы) у пациентов с незначительными нарушениями функции печени не меняется. Однако у пациентов с умеренными и значительными нарушениями функции печени (B и С согласно классификации Чайлд-Пью) системный клиренс тигециклина снижается на 25 и 55% соответственно, а T_½ тигециклина — удлиняется на 23 и 43% соответственно.
Почечная недостаточность. Фармакокинетика тигециклина (при применении 1 дозы) у пациентов с почечной недостаточностью (клиренс креатинина <30 мл/мин, n=6) не меняется. При тяжелых нарушениях функции почек значения AUC были на 30% выше, чем у лиц с нормальной функцией почек.