фармакодинамика. Глюкозамина сульфат — соль аминомоносахарида глюкозамина, который в физиологических условиях содержится в организме человека и используется вместе с сульфатами для биосинтеза гиалуроновой кислоты синовиальной жидкости и гликозаминогликанов основной субстанции суставного хряща.
Таким образом, механизм действия глюкозамина сульфата заключается в стимуляции синтеза гликозаминогликанов и, соответственно, протеогликанов сустава. Кроме того, глюкозамин оказывает противовоспалительное действие и подавляет процесс разрушения суставного хряща, главным образом благодаря возможным проявлениям собственных метаболических свойств, способности к подавлению активности интерлейкина-1 (ИЛ-1), что, с одной стороны, влияет на симптомы остеоартрита, а с другой — потенциально задерживает структурные повреждения суставов, о чем свидетельствуют данные долгосрочных клинических исследований.
По данным первоначальных исследований in vitro и in vivo, экзогенное введение глюкозамина сульфата стимулирует биосинтез протеогликанов, который является недостаточным при остеоартрите, способствует фиксации ионов серы при синтезе гликозаминогликанов и улучшает трофику суставного хряща.
Дальнейшие исследования показали, что глюкозамина сульфат подавляет синтез веществ, которые разрушают ткани, таких как супероксидные радикалы, а также активность лизосомальных ферментов в дополнение к ферментам, способным разрушать ткань суставного хряща, таким как коллагеназы и фосфолипазы А2. Данное действие вызывает умеренный противовоспалительный эффект, который наблюдается в моделях на животных in vivo, в том числе в некоторых случаях при экспериментальном остеоартрите, даже без угнетения ЦОГ, в отличие от НПВП.
Более поздние исследования показали, что большинство указанных выше метаболических и противовоспалительных эффектов могут быть связаны с угнетением трансдукции внутриклеточного сигнала стимуляции ИЛ-1, одного из цитокинов, вовлеченных в патогенез остеоартрита, с последующим угнетением генной транскрипции, индуцированной цитокином. Глюкозамина сульфат в концентрациях в плазме крови и в синовиальной жидкости, описанных у пациентов с остеоартритом, может фактически ингибировать индуцированную ИЛ-1 генную экспрессию серии провоспалительных ферментов в тканях суставов, а также продегенеративных ферментов в хряще, таких как некоторые металлопротеазы, включая аггреканазы. Возможно потенциальное влияние ионов серы на упомянутые фармакодинамические свойства глюкозамина окончательно не выяснено.
Все указанные выше свойства оказывают благотворное воздействие на дегенеративные процессы в хрящах, которые лежат в основе патогенеза остеоартрита, а также на клиническую картину заболевания.
Краткосрочные исследования и исследования средней продолжительности показали, что эффективность глюкозамина сульфата в отношении симптомов остеоартрита проявляется уже через 2–3 нед после начала его применения.
С другой стороны, эффективность лечения глюкозамина сульфатом в отношении симптоматики по сравнению с обычными анальгетиками и НПВП, оптимальная после курса непрерывного применения в течение 6 мес или после курса применения в течение 3 мес с очевидным эффектом после воздействия в течение 2 мес после отмены.
Результаты клинических исследований ежедневного непрерывного лечения на протяжении 3 лет свидетельствуют о прогрессивном повышении его эффективности, учитывая симптомы и замедление структурного повреждения суставов, что подтверждается с помощью рентгенологического исследования.
Глюкозамина сульфат продемонстрировал хорошую переносимость. Какого-либо существенного влияния глюкозамина сульфата на сердечно-сосудистую, дыхательную, вегетативную или ЦНС не выявлено.
Фармакокинетика. Исследования, проведенные на людях и животных, показали, что после приема ¹⁴С-глюкозамина перорально радиоактивные меченные элементы быстро и почти полностью всасываются на системном уровне. У человека всасывается около 90% радиоактивно меченной дозы препарата. Абсолютная биодоступность глюкозамина у крыс после введения глюкозамина сульфата перорально составила 26% вследствие эффекта первого прохождения через печень. Абсолютная биодоступность у человека неизвестна, но согласно аллометрическим расчетам она аналогична наблюдаемой у крыс, то есть 20–30%.
У здоровых добровольцев после многократного приема внутрь глюкозамина сульфата в дозе 1500 мг/сут максимальная равновесная концентрация в плазме крови (C_max_,_ss) составляла 1602±425 нг/мл (8,9 μM). Данная концентрация достигалась через 1,5–4 ч (медиана: 3 ч) после введения (t_max). В равновесном состоянии показатель AUC концентраций в плазме крови относительно времени составлял 14564±4138 нг·ч/мл. Данные параметры были получены при применении лекарственного средства натощак, поэтому неизвестно, способен ли прием пищи в значительной степени повлиять на всасывание препарата.
При пероральном применении после абсорбции глюкозамин в основном распределяется во внесосудистой среде (в том числе в синовиальной жидкости), с объемом распределения примерно в 37 раз выше общего количества воды в теле человека. Связывания с белками глюкозамина не выявлено.
Метаболический профиль глюкозамина не исследовали, поскольку данное лекарственное средство, будучи натуральным веществом, содержащимся в организме человека, используется для биосинтеза некоторых компонентов суставного хряща.
Был установлен лишь конечный элиминационный T_½ глюкозамина из плазмы крови человека, исходя из результатов исследования уровней глюкозамина в плазме крови, которые были измеряемыми в течение 48 ч после перорального приема лекарственного средства. Рассчитанное значение составило около 15 ч.
После перорального приема ¹⁴С-глюкозамина выделение с мочой радиоактивно меченных элементов у человека составило 10±9% введенной дозы, в то время как экскреция с калом составила 11,3±0,1%. Уровень экскреции неизмененного глюкозамина с мочой у человека после перорального применения в среднем был низким (около 1% введенной дозы). Данные результаты указывают, что почки не играют существенной роли в выведении глюкозамина и/или его метаболитов и/или продуктов его распада.
При многократном применении в дозе 750–1500 мг 1 раз в сутки фармакокинетика глюкозамина была линейной, в то время как при применении в дозе 3000 мг уровни глюкозамина в плазме крови были ниже, чем ожидалось, в соответствии с повышением дозы. Фармакокинетика глюкозамина в равновесном состоянии не зависела от времени без кумуляции или снижения биодоступности по сравнению с фармакокинетическим профилем, который наблюдается после однократного введения.
Фармакокинетика глюкозамина у мужчин и женщин аналогичная, различий фармакокинетики у здоровых добровольцев и у пациентов с остеоартритом коленного сустава не установлено. У последних средняя концентрация в плазме крови через 3 ч после приема последней дозы 1500 мг при многократном применении 1 раз в сутки составила 7,2 μM и была аналогична выявленной у здоровых добровольцев, в то время как средняя концентрация в синовиальной жидкости была только на 25% ниже и, следовательно, также находилась в диапазоне 10 μM. У пациентов с почечной или печеночной недостаточностью фармакокинетика глюкозамина не исследовалась, поскольку, учитывая профиль безопасности препарата и незначительное участие почек в элиминации глюкозамина, снижение дозы в данных группах больных не предусмотрено.
Равновесные концентрации глюкозамина в плазме крови и синовиальной жидкости после многократного применения 1 раз в сутки в дозе 1500 мг находятся в диапазоне 10 μM и, следовательно, соответствуют тем, для которых была показана фармакологическая активность при исследованиях в экспериментальных моделях in vitro, что подтверждает механизм действия и клинический эффект лекарственного средства.