Фармакодинамика.

Меропенем оказывает бактерицидное действие путем ингибирования синтеза стенок бактериальных клеток грамположительных и грамотрицательных бактерий путем связывания с белками, связывающими пенициллин (PBP).

Как и у других бета-лактамных антибактериальных средств, показатели времени, при которых концентрация меропенема превышала минимальную ингибирующую концентрацию (МИС), указывали на высокую степень корреляции с эффективностью. На доклинических моделях меропенем продемонстрировал активность при концентрации в плазме крови, превышающей МИС для инфицирующих микроорганизмов примерно на 40% в интервале дозирования.

Бактериальная резистентность к меропенему может возникнуть в результате:

снижения проницаемости наружной мембраны грамотрицательных бактерий (в связи со снижением продуцирования поринов);
снижения родства с целевыми PBP;
повышения экспрессии компонентов эфлюксного насоса;
продуцирования бета-лактамаз, которые могут гидролизовать карбапенемы.

Зарегистрированы случаи инфекционных заболеваний, вызванных бактериями, устойчивыми к карбапенемам.

Перекрестная резистентность между меропенемом и лекарственными средствами, принадлежащими к классам хинолонов, аминогликозидов, макролидов и тетрациклинов, с учетом целевых микроорганизмов, отсутствует. Однако бактерии могут проявлять резистентность к более чем одному классу антибактериальных препаратов в случае, когда привлеченный к действию механизм включает непроницаемость мембраны клеток и/или наличие эфлюксного(-ых) насоса(-ов).

Таблица 1

Предельные значения МИС, которые были определены в ходе клинических исследований Европейским комитетом по определению чувствительности к противомикробным препаратам (EUCAST)

¹Предельные значения меропенема для Streptococcus pneumoniae и Haemophilus influenzae при менингите составляют 0,25 мг/л.

²Штаммы микроорганизмов со значениями МИС, выше предельных значений S/I, являются очень редкими или о них до настоящего времени не сообщали. Анализы по идентификации и противомикробной чувствительности относительно любого такого изолята необходимо повторить, в случае подтверждения результата, изолят направляют в референсную лабораторию. К тому времени, пока есть данные о клиническом ответе для верифицированных изолятов с МИС, выше текущих предельных значений резистентности (обозначено курсивом), изоляты должны регистрироваться как устойчивые.

³Чувствительность стафилококков к меропенему прогнозируют, учитывая данные чувствительности к метициллину.

⁴Предельные значения меропенема для Neisseria meningitidis касаются только менингита.

⁵Предельные значения, не связанные с видами микроорганизмов, были определены в основном по данным ФК/ФД и не зависят от распределения МИС отдельных видов. Они предназначены для использования в отношении видов, не указанных в таблице и сносках.

"-" Проведение анализа по определению чувствительности не рекомендуется, поскольку вид является плохой мишенью для проведения лечения препаратом.

Распространенность приобретенной резистентности может изменяться географически и во времени для отдельных видов, поэтому желательно учитывать местную информацию о резистентности микроорганизмов, особенно при лечении тяжелых инфекций. В случае необходимости, когда уровень распространенности резистентности микроорганизмов на местном уровне является таким, что польза от применения лекарственного средства, по крайней мере в отношении некоторых видов инфекций, сомнительна, следует обратиться за консультацией к эксперту.

Ниже приведены патогенные микроорганизмы, определенные на основе клинического опыта и терапевтических протоколов лечения заболеваний.

⁶Виды, которые обнаружили естественную промежуточную чувствительность.

⁷Все метицилинорезистеные стафилококки резистентны к меропенему.

⁸Показатель резистентности > 50% в одной или нескольких странах ЕС.

Фармакокинетика.

У здоровых добровольцев средний период полувыведения из плазмы крови (t½) составляет приблизительно 1 час; средний объем распределения — около 0,25 л/кг (11–27 л); средний клиренс равен 287 мл/мин при применении препарата в дозе 250 мг, со снижением клиренса до 205 мл/мин при применении препарата в дозе 2 г. При применении препарата в дозах 500, 1000 и 2000 мг, вводимых в виде инфузии в течение 30 минут, средние значения максимальной концентрации в плазме крови (C_max) соответственно составляли примерно 23, 49 и 115 мкг/мл, соответствующие значения площади под фармакокинетической кривой «концентрация-время» (AUC) составляли 39,3, 62,3 и 153 мкг×ч/мл. После проведения инфузии продолжительностью 5 минут значение C_max составляет 52 и 112 мкг/мл при введении доз 500 и 1000 мг соответственно. При введении нескольких доз препарата каждые 8 часов у пациентов с нормальной функцией почек накопления меропенема не наблюдалось.

В ходе проведения исследования с участием 12 пациентов, которым вводили меропенем в дозе 1000 мг каждые 8 часов после проведения хирургической операции по поводу интраабдоминальных инфекций, показатели C_max и t½ соответствовали таким у здоровых добровольцев, но объем распределения (27 л) был больше.

Распределение

Связывание меропенема с белками плазмы крови в среднем составляло примерно 2% и не зависело от концентрации препарата. После быстрого введения препарата (5 минут или меньше) фармакокинетика биэкспоненциальная, но это гораздо менее выраженно после 30-минутной инфузии. Было обнаружено, что меропенем хорошо проникает в некоторые жидкости и ткани организма, включая легкие, бронхиальный секрет, желчь, спинномозговую жидкость, ткани половых органов женщины, кожу, фасции, мышцы и перитонеальные экссудаты.

Метаболизм

Меропенем метаболизируется путем гидролиза бета-лактамного кольца, образуя микробиологически неактивный метаболит. В условиях in vitro меропенем демонстрирует пониженную восприимчивость к гидролизу под действием дегидропептидазы-И (ДГП-И) у человека по сравнению с имипенемом, и потребности в одновременном применении ингибитора ДГП-И нет.

Выведение

Меропенем выводится почками преимущественно в неизмененном виде; около 70% (50–75%) дозы препарата выводится в неизмененном виде в течение 12 часов. Еще 28% выделяется в виде микробиологически неактивного метаболита. Вывод с калом составляет лишь около 2% дозы. Почечный клиренс и эффект пробенецида показывают, что меропенем подвергается как фильтрации, так и канальцевой секреции.

Нарушения функции почек

Нарушения функции почек приводит к повышению показателей AUC в плазме крови и удлинению периода полувыведения меропенема. Наблюдалось увеличение показателей AUC в 2,4 раза у пациентов с умеренными нарушениями функции почек (клиренс креатинина (КК) 33–74 мл/мин), в 5 раз — у пациентов с тяжелым нарушением функции почек (КК 4–23 мл/мин) и в 10 раз — у пациентов, находящихся на гемодиализе (КК<2 мл/мин) по сравнению со здоровыми добровольцами (КК>80 мл/мин). Показатели AUC микробиологически неактивного метаболита с открытым кольцом также значительно повышались у пациентов с нарушениями функции почек. Коррекция дозы препарата рекомендуется пациентам с умеренными и тяжелыми нарушениями функции почек.

Меропенем выводится путем гемодиализа с КК, который был во время проведения гемодиализа примерно в 4 раза выше, чем у пациентов с анурией.

Нарушение функции печени

Исследования при участии пациентов с алкогольным циррозом печени показывают отсутствие влияния заболевания печени на фармакокинетику меропенема после применения повторных доз препарата.

Взрослые пациенты

Исследования фармакокинетики, проведенные с участием пациентов, не выявили значительных фармакокинетических различий по сравнению со здоровыми добровольцами с аналогичной функцией почек. Популяционная модель, разработанная на основании данных 79 пациентов с интраабдоминальной инфекцией или пневмонией, показала зависимость основного объема от массы тела, клиренса креатинина и возраста пациента.