брадиаритмия. Начало лечения препаратом Гиления сопровождается временным снижением ЧСС, а также может быть связано с задержкой AV-проводимости, в частности есть отдельные сообщения о полной транзиторной AV-блокаде, которая исчезла спонтанно.
После применения первой дозы снижение ЧСС начинается в течение 1 ч и достигает максимума примерно через 4–6 ч. Этот эффект после применения сохраняется на протяжении нескольких последующих дней, хотя обычно симптомы выражены более мягко и проходят в течение нескольких недель. При продолжении применения препарата ЧСС возвращается к исходному в течение 1 мес, хотя у некоторых пациентов может вернуться с исходному уровню до конца первого месяца. Патологические изменения проводимости были, как правило, временными и асимптомными. Эти изменения обычно не требовали проведения лечения и исчезали в течение первых 24 ч при продолжении лечения. В случае необходимости снижение ЧСС, индуцированное финголимодом, можно прекратить парентеральным введением атропина или изопреналина.
До применения препарата и в конце 6-часового периода после приема первой дозы всем пациентам следует провести ЭКГ и измерить АД. Рекомендуется наблюдение всех пациентов с почасовым измерением частоты пульса и АД в течение 6 ч для выявления симптомов брадикардии. Рекомендуется длительный (в реальном времени) ЭКГ-мониторинг на протяжении этого 6-часового периода.
В случае развития симптомов последозовой брадиаритмии по необходимости следует назначить надлежащее лечение и наблюдать пациента до исчезновения симптомов. Если есть необходимость медикаментозного вмешательства в период наблюдения после первого приема препарата, следует проводить мониторинг на протяжении ночи ночи в условиях медицинского учреждения.
Если ЧСС в 6-й час самая низкая с момента применения первой дозы (максимальное фармакодинамическое действие на сердце еще может не проявиться), мониторинг следует продолжить как минимум на 2 ч и до тех пор, пока ЧСС не увеличится снова. Кроме того, если через 6 ч ЧСС <45 уд./мин или на ЭКГ выявлена AV-блокада 2-й степени или более высокого класса, или интервал Q–Tc ≥500 мс, следует проводить расширенный мониторинг (по крайней мере в течение ночи) до исчезновения проявлений. Возникновение в любое время AV-блокады 3-й степени также требует расширенного мониторинга (по крайней мере в течение ночи).
Ввиду риска развития серьезных нарушений сердечного ритма препарат Гиления противопоказано назначать пациентам с AV-блокадой 2-й степени (тип Мобитц II) или выше, синдромом слабости синусного узла или пациентам со значительным удлинением интервала Q–T (Q–Tc> 470 мс (женщины) или >450 мс (мужчины)). Поскольку пациенты с ИБС (в том числе со стенокардией), нарушением мозгового кровообращения, инфарктом миокарда в анамнезе, застойной сердечной недостаточностью, остановкой сердца в анамнезе, неконтролируемой АГ или тяжелым апноэ во сне, которые не лечились, могут плохо переносить выраженную брадикардию, назначать им препарат Гиления противопоказано.
Рекомендуется до начала лечения получить консультацию кардиолога по вопросам надлежащего мониторинга, а также провести расширенный мониторинг, по крайней мере в течение ночи.
Применение препарата Гиления у пациентов с аритмиями, требующими лечения антиаритмическими препаратами класса Ia (хинидин, дизопирамид) или класса III (амиодарон, соталол), не исследовали. Антиаритмические препараты класса Ia и класса III ассоциированы со случаями пируэтной тахикардии (torsades de pointes) у пациентов с брадикардией. Поскольку начало применения препарата Гиления сопровождается снижением ЧСС, препарат Гиления противопоказано назначать одновременно с такими лекарственными средствами. Опыт применения препарата Гиления у пациентов, получающих сопутствующую терапию блокаторами β-адренорецепторов, блокаторами кальциевых каналов, снижающих ЧСС (такими как верапамил, дилтиазем или ивабрадин), или другими средствами, которые снижают ЧСС (например дигоксин, антихолинэстеразные средства или пилокарпин), ограничен. Поскольку в начале лечения препаратом Гиления также отмечалось уменьшение ЧСС, одновременное применение этих средств в начале лечения препаратом Гиления может сопровождаться развитием тяжелой брадикардии и блокады сердца. Из-за возможного аддитивного влияния на ЧСС препарат в большинстве случаев не следует назначать пациентам, получающим сопутствующую терапию этими средствами. Назначение препарата Гиления этим пациентам возможно только если ожидаемая польза превышает риск. В случае назначения лечения препаратом Гиления рекомендуется получить консультацию кардиолога о переводе пациента на лечение препаратами, не снижающими ЧСС. Если применение препаратов, снижающих ЧСС, нельзя прекращать, рекомендуется получить консультацию кардиолога о надлежащем мониторинге приема первой дозы, а также провести расширенный мониторинг, по крайней мере в течение ночи.
В пострегистрационный период отмечены отдельные явления задержки начала действия препарата в течение 24 ч после первого приема, включая временную асистолию и летальный исход невыясненной этиологии. Интерпретация этих случаев осложнялась применением пациентами препаратов сопутствующей терапии и/или предварительно существующим заболеванием. Взаимосвязь этих явлений с применением препарата Гиления остается неопределенной.
Таким образом, все пациенты должны находиться под наблюдением врача в течение 6 ч для выявления признаков и симптомов брадикардии. Как только после приема препарата возникнут симптомы брадиаритмии, необходимо обеспечить надлежащее лечение и продолжить наблюдение пациента до исчезновения симптомов.
Влияние препарата на ЧСС и AV-проводимость может возобновиться при возобновлении лечения препаратом Гиления, зависит от длительности перерыва и времени, прошедшего от начала лечения препаратом. После применения первой дозы необходимо организовать наблюдение пациента в ночное время в стационаре, а также повторить мониторинг приема первой дозы и после введения второй дозы финголимода. Мониторинг первого приема дозы препарата, как и в начале лечения, рекомендуют при прерывании лечения на:
• 1 день или больше в течение первых 2 нед лечения;
• более чем на 7 дней в течение 3-й и 4-й недели лечения;
• более 2 недпосле 1 мес лечения.
Если перерыв в лечении имеет меньшую продолжительность, чем указано выше, то лечение должно быть продолжено применением следующей дозы.
Удлинение интервала Q–T. В тщательном исследовании влияния финголимода в дозах 1,25 или 2,5 мг интервал Q–T в равновесном состоянии, когда еще выявляют отрицательное хронотропное действие финголимода, лечение этим средством приводило к удлинению интервала Q–Tc с верхней границей 90% ДИ 13 мс. Связи между зависимостью доза/ или экспозиция/ответ финголимода и удлинением интервала Q–Tc не выявлено. Сигнал, указывающий на повышенную частоту возникновения отклонений в интервале Q–Tc, если это абсолютное изменение или изменение по сравнению с исходным уровнем, связанных с применением финголимода, отсутствует.
Клиническая значимость этих показателей неизвестна. В исследованиях с участием пациентов с рассеянным склерозом клинически значимое действие препарата на удлинение интервала Q–Tc не отмечено, но больные с повышенным риском удлинения интервала Q–T в клинические исследования не были включены. Назначения лекарственных препаратов, которые могут приводить к удлинению интервала Q–Tc, лучше избегать пациентам с релевантными факторами риска, например гипокалиемией, врожденным удлинением интервала Q–T.
Инфекции. Основой фармакодинамического действия препарата Гиления является дозозависимое снижение количества лимфоцитов периферической крови до 20–30% от начальных значений. Это возникает вследствие обратной секвестрации лимфоцитов в лимфоидной ткани.
Перед началом лечения препаратом Гиления должен быть проведен контрольный анализ крови (то есть проведенный в течение 6 мес). Общий анализ крови также рекомендуется проводить периодически во время лечения, а также в случае возникновения признаков инфекционного заболевания. В случае подтверждения абсолютного количества лимфоцитов ≤0,2·10⁹/л, лечение следует временно прекратить до нормализации показателя, так как в клинических исследованиях лечение финголимодом временно прекращали у пациентов с абсолютным количеством лимфоцитов ≤0,2·10⁹/л.
Начало лечения препаратом Гиления следует отложить у пациентов с острым инфекционным заболеванием в активной стадии до его разрешения.
До начала терапии препаратом Гиления пациенты без ветряной оспы или вакцинации против вируса ветряной оспы (VZ) в анамнезе должны пройти тест на выявление антител к вирусу VZ. Предварительно до начала приема препарата Гиления у пациентов с отрицательными результатами анализа на наличие антител после прививки от ветряной оспы начало лечения следует отложить на 1 мес до развития полного эффекта вакцинации.
Действие препарата Гиления на иммунную систему может повысить риск инфицирования. Поэтому следует применять эффективные методы диагностики и лечения у пациентов с симптомами инфекционного заболевания, которое возникло во время лечения. Во время терапии препаратом Гиления пациентов следует проинформировать о необходимости сообщать врачу о симптомах инфекционных заболеваний.
Следует рассмотреть временное прекращение применения препарата Гиления при развитии у пациента серьезного инфекционного заболевания, а также перед восстановлением терапии провести оценку соотношения польза/риск.
После прекращения лечения выведение финголимода из организма может продолжаться до 2 мес, поэтому в этот период необходимо наблюдение по выявлению инфекции. Пациентов следует проинформировать о необходимости сообщать врачу о симптомах инфекционного заболевания в период до 2 мес после отмены лечения финголимодом.
Макулярный отек. У 0,4% пациентов, получавших лечение финголимодом в дозе 0,5 мг, сообщалось о развитии макулярного отека с или без возникновения симптомов со стороны органа зрения. Макулярный отек в большинстве случаев отмечали в течение первых 3–4 мес лечения. Таким образом, через 3–4 мес после начала лечения рекомендуется проведение офтальмологического обследования. Если в любое время в ходе терапии пациенты сообщают о возникновении нарушений зрения, следует выполнить обследование глазного дна, включая макулу.
У пациентов с увеитом в анамнезе, а также у пациентов с сахарным диабетом повышен риск развития макулярного отека. Препарат Гиления не изучали у пациентов с рассеянным склерозом и сопутствующим сахарным диабетом. Рекомендуется у пациентов с рассеянным склерозом и сахарным диабетом или увеитом в анамнезе проводить офтальмологическое обследование перед началом и периодически во время лечения.
Продолжение применения препарата Гиления у пациентов с макулярным отеком не оценивали. В случае развития макулярного отека у пациента рекомендуется отмена лечения. При решении вопроса о восстановлении терапии после разрешения макулярного отека следует учитывать преимущества и риски для каждого отдельного пациента.
Функция печени. При проведении клинических исследований у 8% пациентов, получавших финголимод в дозе 0,5 мг, отмечали повышение активности печеночных трансаминаз, более чем в 3 раза превышающее ВГН, по сравнению с 2% пациентов, получавших плацебо. 5-кратное превышение ВГН выявляли у 2% пациентов, получавших финголимод, и у 1% получавших плацебо. В клинических исследованиях лечение финголимодом прекращали, если уровень печеночных трансаминаз в 5 раз превышал ВГН. Повторное повышение уровня печеночных трансаминаз отмечали при возобновлении лечения финголимодом у некоторых пациентов, подтверждая связь этого нежелательного явления с его применением. В клинических исследованиях повышение уровня трансаминаз возникало на протяжении всего курса лечения, хотя большинство случаев зафиксировано в первые 12 мес. Повышенные уровни трансаминаз в плазме крови возвращались к нормальным примерно в течение 2 мес после прекращения лечения финголимодом.
Препарат Гиления не изучали у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени (класс С по Чайлд-Пью) в анамнезе. Препарат Гиления этим пациентам противопоказан.
Из-за иммунодепрессивных свойств финголимода терапевтический курс у пациентов с вирусным гепатитом в активной стадии следует начать после выздоровления.
Последние (то есть полученные в течение последних 6 мес) результаты анализов по определению уровней трансаминаз и билирубина должны быть в наличии до начала лечения Гиленией. При отсутствии клинических симптомов следует проводить мониторинг активности печеночных трансаминаз в 1-, 3-, 6-, 9- и 12-й месяц во время лечения и затем периодически. Если уровень печеночных трансаминаз более чем в 5 раз превышает ВГН, следует проводить более частый мониторинг, включающий измерение содержания билирубина и ЩФ в плазме крови. При повторном подтверждении повышенных уровней печеночных трансаминаз более чем в 5 раз по сравнению с ВГН прием Гилении следует прекратить и возобновить только в случае нормализации уровня трансаминаз.
У пациентов с симптомами, свидетельствующими о нарушении функции печени, такими как тошнота, рвота, боль в абдоминальной области, утомляемость, анорексия, желтуха и/или черная моча неизвестной этиологии, следует проверить активность печеночных ферментов, а при подтверждении значимого поражения печени — отменить препарат Гиления (например если активность печеночных трансаминаз более чем в 5 раз превышает ВГН и/или повышен уровень билирубина в плазме крови). Решение о возобновлении терапии будет зависеть от того, определена ли другая причина поражения печени, и от пользы возобновления терапии для пациента по сравнению с рисками рецидива дисфункции печени.
Хотя данных, позволяющих установить, что у пациентов с предварительно существующим заболеванием печени возрастает риск повышения активности печеночных проб при применении препарата Гиления, нет, при назначении препарата Гиления следует соблюдать осторожность в отношении пациентов со значимым заболеванием печени в анамнезе.
Интерференция с серологическими тестами. Поскольку финголимод снижает количество лимфоцитов в крови путем перераспределения во вторичных лимфоидных органах, показатель количества лимфоцитов периферической крови не может быть использован для оценки статуса подгруппы лимфоцитов у пациентов, получавших препарат Гиления. Для лабораторных исследований, в которых используются циркулирующие мононуклеарные клетки, необходим забор большего объема крови вследствие уменьшения количества циркулирующих лимфоцитов.
Эффекты на АД. Пациенты с АГ, контроль которой не достигается медикаментозным лечением, не были допущены к участию в предмаркетинговых клинических исследованиях, поэтому следует соблюдать особую осторожность при назначении Гилении пациентам с неконтролируемой АГ.
В клинических исследованиях рассеянного склероза у пациентов, получавших финголимод в дозе 0,5 мг, через 1 мес после начала лечения впервые отмечали повышение среднего показателя систолического АД примерно на 3 мм рт. ст. и диастолического АД примерно на 1 мм рт. ст. Такое повышение сохранялось при продолжении лечения. В 2-летнем плацебо-контролируемом исследовании развитие АГ как побочного явления отмечено у 6,1% пациентов, получавших финголимод в дозе 0,5 мг, и у 3,8% больных, получавших плацебо. Таким образом, во время лечения препаратом Гиления следует проводить регулярный мониторинг АД.
Респираторные эффекты. Незначительное дозозависимое уменьшение показателей объема FEV1 и диффузионной способности легких для DLCO отмечалось при применении препарата Гиления с 1-го месяца лечения и сохранялось стабильным позднее. Препарат следует с осторожностью назначать пациентам с тяжелым респираторным заболеванием, фиброзом легких и ХОБЛ.
Предварительное лечение иммунодепрессантами. При переводе пациентов с лечения интерфероном или глатирамера ацетатом на препарат Гиления период «вымывания» не является необходимым при разрешении всех эффектов со стороны иммунной системы (то есть цитопении), вызванных этими препаратами.
Из-за длительного Т_½ натализумаба сопутствующее влияние и вследствие этого сопутствующие эффекты со стороны иммунной системы могут развиться в течение периода до 2–3 мес после прекращения его применения в случае немедленного начала лечения препаратом Гиления. Таким образом, следует соблюдать осторожность при переводе пациентов с лечения натализумабом на препарат Гиления.
При переводе пациентов с лечения другими иммунодепрессантами следует учитывать их продолжительность и механизм действия до начала лечения Гиленией, чтобы избежать аддитивного иммуносупрессивного действия.
Прекращение терапии. В случае принятия решения о прекращении лечения препаратом Гиления необходим 6-недельный интервал без медикаментозного лечения на основании Т_½, чтобы вывести финголимод из кровотока. Количество лимфоцитов, как правило, возвращается к нормальному уровню в течение 1–2 мес после прекращения лечения. Восстановление лечения в этот период будет приводить к сопутствующей экспозиции финголимода. Применение иммуносупрессантов вскоре после отмены препарата Гиления может вызывать аддитивное влияние на иммунную систему, поэтому необходима осторожность.
Применение в период беременности и кормления грудью.
Женщины репродуктивного возраста/контрацепция у женщин. Перед началом лечения препаратом Гиления женщины репродуктивного возраста должны быть проинформированы о серьезном риске для плода и необходимости эффективной контрацепции во время лечения препаратом. Поскольку выведение финголимода из организма с момента прекращения лечения занимает около 2 мес, потенциальный риск для плода может сохраняться, и применение контрацепции следует продолжать в течение этого периода.
Беременность. Перед началом лечения женщин репродуктивного возраста следует получить отрицательный результат теста на беременность. Во время лечения женщинам не следует планировать беременность, рекомендуется применение активной контрацепции. Если женщина забеременела во время приема препарата Гиления, рекомендуется прекратить применение препарата.
В исследованиях на животных продемонстрирована репродуктивная токсичность, включая гибель плода и пороки органов, в том числе общий артериальный ствол и дефект межжелудочковой перегородки. Кроме того, рецептор, на который влияет финголимод (сфингозин-1-фосфат-рецептор), участвует в формировании сосудов на протяжении эмбриогенеза. Отсутствуют данные о влиянии финголимода на родовую деятельность и роды.
Период кормления грудью. Финголимод проникал в молоко животных, которым вводили препарат в период лактации в концентрациях, в 2–3 раза превышавших концентрации в плазме материнских особей. Ввиду возможности серьезных побочных реакций на финголимод у новорожденного в период применения препарата следует прекратить кормление грудью.
Фертильность. Данные доклинических исследований не указывают, что Финголимод может быть связан с повышенным риском снижения фертильности.
Дети. Безопасность и эффективность применения препарата Гиления у детей (в возрасте 0–18 лет) не установлены. Имеющиеся данные не позволяют дать рекомендации по дозировке.
Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами. Препарат Гиления не влияет или незначительно влияет на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами.
Однако, головокружение или сонливость может иногда возникать в начале терапии препаратом Гиления. В начале лечения рекомендуется, чтобы пациенты находились под наблюдением в течение 6 ч.

Гиления (Gilenia)