Гиления (Gilenia)
Финголимод - 0,5 мг
фармакодинамика. Механизм действия. Финголимод — это модулятор сфингозин-1-фосфатных рецепторов. Финголимод метаболизируется сфингозинкиназой до активного метаболита — финголимода фосфата. Финголимода фосфат в низких наномолярных концентрациях связывается со сфингозин-1-фосфатными (S1P) рецепторами 1-го типа, расположенными на лимфоцитах, он легко проникает через ГЭБ, чтобы связаться с S1P-рецепторами 1-го типа, расположенными на нервных клетках в ЦНС. Действуя как функциональный антагонист S1P-рецепторов на лимфоцитах, финголимода фосфат блокирует способность лимфоцитов выходить из лимфатических узлов, вызывая перераспределение, а не истощение лимфоцитов. Такое перераспределение снижает проникновение патогенных клеток лимфоцитов в ЦНС, где бы они могли принимать участие в воспалении нерва и повреждении нервной ткани. Исследования на животных и эксперименты in vitro показывают, что финголимод также может действовать через взаимодействие с S1P-рецепторами на нервных клетках.
Фармакодинамические эффекты. В течение 4–6 ч после первого применения финголимода в дозе 0,5 мг количество лимфоцитов в периферической крови снижается примерно до 75% первоначальной. При непрерывном ежедневном применении препарата число лимфоцитов продолжает снижаться в течение 2-недельного периода, достигая минимального — около 500 клеток/мкл или 30% исходного уровня. 18% пациентов достигли минимального количества <200 клеток/мкл, по крайней мере однократно. Низкий уровень лимфоцитов сохраняется при постоянном ежедневном применении. Большинство Т- и В-лимфоцитов регулярно проходят через лимфоидные органы, и эти клетки в основном определяют действие финголимода. Около 15–20% Т-лимфоцитов имеют фенотип эффектора памяти клеток, что важно для контроля периферической иммунной системы. Поскольку эта подгруппа лимфоцитов, как правило, регулярно не проходит через лимфоидные органы, они не определяют действие финголимода. Увеличение количества периферических лимфоцитов отмечают в течение нескольких дней после прекращения приема финголимода, а нормальное их число достигается в течение 1–2 мес. Постоянное применение финголимода приводит к снижению количества нейтрофилов, примерно до 80% начального уровня. Моноциты не подвергаются влиянию финголимода. Финголимод вызывает временное снижение ЧСС и задержку AV-проводимости на первых этапах лечения. Максимальное снижение ЧСС выявляют в первые 4–6 ч после приема, а 70% отрицательного хронотропного эффекта достигается в 1-й день. При продолжении применения препарата ЧСС возвращается к исходному уровню в течение 1 мес. Снижение ЧСС, индуцированное финголимодом, может быть откорректировано путем применения атропина или изопреналина. Также продемонстрирован умеренный положительный хронотропный эффект сальметерола при ингаляционном применении. В начале лечения финголимодом отмечают повышение частоты предсердных экстрасистол, но не повышается частота фибрилляции/трепетания предсердий или желудочковых аритмий, или эктопии. Лечение финголимодом не ассоциировано со снижением сердечного выброса. Финголимод не влияет на автономные реакции со стороны сердца, включая суточную вариабельность ЧСС и реакцию на физические упражнения.
Фармакокинетика. Данные по фармакокинетике получены у здоровых добровольцев, пациентов с почечным трансплантатом и больных с рассеянным склерозом. Фармакологически активным метаболитом является финголимода фосфат.
Абсорбция. Абсорбция финголимода происходит медленно (Тmax 12–16 ч) и экстенсивно (>85%). Прогнозируемая биодоступность при пероральном применении составляет 93% (95% доверительный интервал (ДИ) 79–111%). Равновесная концентрация в крови достигается в течение 1–2 мес после применения 1 раз в сутки, а равновесный уровень примерно в 10 раз выше, чем после применения первой дозы.
Прием пищи не влияет на Сmax или AUC финголимода. Сmax финголимода фосфата была повышена на 34%, а AUC оставалась неизменной. Поэтому препарат Гиления можно применять независимо от приема пищи.
Распределение. Финголимод интенсивно распределяется в эритроцитах, с фракцией в клетках крови — 86%. Финголимода фосфат имеет меньший показатель захвата клетками крови — <17%. Финголимод и финголимода фосфат активно связываются с белками (>99%).
Финголимод экстенсивно распределяется в тканях организма, объем распределения составляет около 1200±260 л.
Биотрансформация. Биотрансформация финголимода у человека происходит путем обратной стереоселективной фосфориляции до фармакологически активного (S)-энантиомера финголимода фосфата. Финголимод выводится путем окислительной биотрансформации через изофермент цитохрома P450 4F2 и последующего распада подобно жирным кислотам до неактивных метаболитов, а также путем образования фармакологически неактивных неполярных церамидных аналогов финголимода. Основной фермент, участвующий в метаболизме финголимода, частично определен — им может быть либо CYP 4F2, либо CYP 3A4.
После однократного приема внутрь [14C] финголимода основными финголимод-родственными компонентами в крови, установленными по их доле в AUC общих радиоактивно меченых компонентов в течение 34 дней после приема, являются финголимод (23%), финголимода фосфат (10%) и неактивные метаболиты (метаболит M3 карбоновой кислоты (8%), метаболит церамида M29 (9%) и метаболит церамида M30 (7%)).
Выведение. Показатель клиренса финголимода из крови составляет 6,3±2,3 л/ч, а средний кажущийся конечный Т½ составляет 6–9 дней. Уровни финголимода и финголимода фосфата снижаются аналогично в терминальной фазе, что приводит к подобному Т½.
После перорального применения 81% дозы медленно выводится с мочой в виде неактивных метаболитов. Финголимод и финголимода фосфат не выводятся в интактном виде с мочой, но являются основными компонентами в кале, где количество каждого составляет <2,5% дозы. Через 34 дня выведение принятой дозы составляет 89%.
Линейность. Концентрация финголимода и финголимода фосфата повышается практически пропорционально дозе после многократного применения по 0,5 и 1,25 мг 1 раз в сутки.
Характеристики у отдельных групп пациентов. Фармакокинетика финголимода и финголимода фосфата не отличается у мужчин и женщин, у пациентов разного этнического происхождения, с нарушениями функции почек от легкой до тяжелой степени тяжести.
У пациентов с нарушением функции печени легкой, средней или тяжелой степени тяжести (класс А, В и С по Чайлд-Пью) отмечены изменения Cmax финголимода, но AUC увеличилась на 12; 44 и 103% соответственно. У пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по Чайлд-Пью) Cmax финголимода фосфата была снижена на 22%, а AUC существенно не изменилась. Фармакокинетику финголимода фосфата не оценивали у пациентов с легкой или средней степенью печеночной недостаточности. Кажущийся Т½ финголимода оставался неизменным у пациентов с легкой печеночной недостаточностью, но удлинился примерно на 50% у пациентов со средней тяжести или тяжелой печеночной недостаточностью. Финголимод не следует применять у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по Чайлд-Пью). Финголимод следует применять с осторожностью у пациентов с нарушениями функции печени легкой и средней тяжести.
Клинический опыт и результаты исследований фармакокинетики у пациентов в возрасте от 65 лет ограничены. Следует с осторожностью применять препарат Гиления у пациентов в возрасте от 65 лет.
Дети. Есть ограниченное количество данных по исследованию почечной трансплантации, в которое были включены 7 детей в возрасте от 11 лет (исследование FTY720A0115). Сравнение этих данных с таковыми у взрослых здоровых добровольцев имеет ограниченное значение, и невозможно сделать обоснованные выводы относительно фармакокинетических свойств финголимода у детей.
Гиления показана как монотерапия, модифицирующая рецидивирующее течение рассеянного склероза у взрослых пациентов следующих групп.
Пациенты с высокой активностью. К этой группе относятся больные, у которых полный и адекватный (не менее года) курс лечения интерферонами-бета не вызвал терапевтического эффекта. То есть, в течение последнего года на фоне лечения интерферонами у пациентов должно быть отмечено не менее 1 обострения, а на МРТ головного мозга — как минимум 9 Т2-гиперинтенсивных очагов или хотя бы один очаг, накапливающий гадолиний.
В группу «без реакции на терапию» также могут быть включены пациенты, у которых на фоне лечения состояние не изменилось или увеличилось количество обострений, и больные, перенесшие более тяжелые рецидивы по сравнению с предыдущим годом.
Пациенты с быстропрогрессирующим тяжелым ремиттирующим течением рассеянного склероза. В данную группу входят больные при наличии двух или более инвалидизирующих обострений в течение года, или выявленные на МРТ головного мозга один или более гадолинийусиленных очагов, или увеличение количества Т2-гиперинтенсивных очагов по сравнению с предыдущей МРТ.
терапия должна быть начата и проводиться под наблюдением врача, имеющего опыт лечения рассеянного склероза.
дозирование. Рекомендуемая доза препарата Гиления — 1 капсула по 0,5 мг внутрь 1 раз в сутки. Препарат можно применять независимо от приема пищи. Если прием дозы пропущен, лечение следует продолжить по плану.
Мониторинг первого приема препарата, как и в начале лечения, рекомендуется в случае прерывания лечения на:
• 1 день или больше в течение первых 2 нед лечения;
• более чем на 7 дней на протяжении 3-й и 4-й недели лечения;
• более 2 нед после одного месяца лечения.
Если перерыв в лечении имеет меньшую продолжительность, чем указано выше, то лечение следует продолжить применением следующей дозы.
Больных, которые применяют интерферон-бета или глатирамера ацетат, можно перевести на препарат Гиления при отсутствии признаков соответствующих патологических изменений, связанных с лечением, например нейтропении.
Дозирование в отдельных группах пациентов
Нарушение функции почек. Применение препарата Гиления у пациентов с рассеянным склерозом и нарушением функции почек в базовых исследованиях не изучали. Результаты исследований клинической фармакологии свидетельствуют о том, что нет необходимости в коррекции дозы для больных с нарушением функции почек от легкой до тяжелой степени тяжести.
Нарушение функции печени. Препарат Гиления не следует применять у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени (класс С по Чайлд-Пью). Хотя нет необходимости в коррекции дозы для пациентов с нарушениями функции печени легкой и средней степени тяжести, у этих пациентов следует с осторожностью начинать терапию.
Пациенты пожилого возраста. Препарат Гиления следует применять с осторожностью у пациентов в возрасте 65 лет и старше, поскольку недостаточно данных по безопасности и эффективности.
Пациенты с диабетом. Применение препарата Гиления у больных с рассеянным склерозом и сопутствующим сахарным диабетом не изучали. Препарат Гиления следует применять с осторожностью у пациентов с сахарным диабетом, так как возможно повышение риска возникновения макулярного отека. Следует проводить регулярные офтальмологические обследования таких пациентов для выявления макулярного отека.
синдром иммунодефицита. Противопоказано пациентам с повышенным риском оппортунистических инфекций, в том числе пациентам с ослабленным иммунитетом (включая получающих иммуносупрессивную терапию или с ослабленным иммунитетом до терапии). Тяжелые острые инфекции, активные хронические инфекции (гепатиты, туберкулез). Противопоказано пациентам с новообразованиями, за исключением пациентов с базально-клеточной карциномой. Противопоказано пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени (класс С по Чайлд-Пью). Гиперчувствительность к действующему веществу или любому вспомогательному веществу. Инфаркт миокарда, который произошел в период последних 6 мес. Нестабильная стенокардия. Инсульт. Транзиторная ишемическая атака. Декомпенсированная сердечная недостаточность, требующая госпитализации. Сердечная недостаточность класса III/IV. Существующие или имеющиеся в анамнезе AV-блокада II степени типа Мобитц 2 или блокада III степени. Синдром слабости синусного узла (если пациент не имеет функционирующего кардиостимулятора). Базовый интервал Q–Tс ≥500 мс. Одновременное применение с антиаритмическими средствами класса Iа и класса III.
ниже приведены побочные реакции, о которых сообщалось при применении препарата Гиления в дозе 0,5 мг в исследованиях D2301 (FREEDOMS) и D2302 (TRANSFORMS). Побочные явления приведены в соответствии с частотой возникновения: очень часто (>1/10), часто (>1/100, <1/10); нечасто (>1/1000, <1/100), редко (>1/10 000 до <1/1000), очень редко (<1/10 000); неизвестно (не может быть установлено по имеющимся данным). В пределах каждой группы по частоте развития побочные реакции классифицированы в порядке убывания серьезности.
Инфекции и инвазии: очень часто — инфекции, вызванные вирусом гриппа; часто — инфекции, вызванные вирусом герпеса, бронхит, синусит, гастроэнтерит, опоясывающий лишай; нечасто — пневмония.
Со стороны крови и лимфатической системы: часто — лимфопения, лейкопения.
Психические нарушения: часто — депрессия; нечасто — подавленное настроение.
Со стороны нервной системы: очень часто — головная боль; часто — головокружение, парестезии, мигрень.
Со стороны органа зрения: часто — нечеткость зрения, боль в глазах; нечасто — макулярный отек*.
Кардиологические нарушения: часто — брадикардия, AV-блокада.
Со стороны сосудистой системы: часто — АГ.
Респираторные, торакальные и медиастинальные нарушения: очень часто — кашель; часто — диспноэ.
Со стороны пищеварительной системы: очень часто — диарея.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто — экзема, алопеция, зуд.
Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: очень часто — боль в спине.
Системные нарушения и осложнения в месте введения: часто — астения.
Отклонения от нормы, выявленные в результате лабораторных исследований: очень часто — повышение активности АлАТ; часто — повышение активности гамма-глутамилтранспептидазы, печеночных ферментов, отклонения от нормы в функциональных тестах печени, повышение уровня ТГ в крови, уменьшение массы тела; нечасто — уменьшение количества нейтрофилов.
*Не сообщалось в исследовании D2301 (FREEDOMS) при применении препарата Гиления в дозе 0,5 мг. Категория частоты основывается на частоте развития явлений при применении препарата Гиления в дозе 0,5 мг (0,5% по сравнению с 0,2% в группе применения интерферона бета-1а) в исследовании D2302 (TRANSFORMS).
Описание отдельных нежелательных реакций
Инфекции. В клинических исследованиях рассеянного склероза общая частота возникновения инфекций (72%) и серьезных инфекций (2%) при применении дозы 0,5 мг была подобна плацебо. Однако инфекции нижних отделов респираторного тракта, главным образом бронхит и в меньшей степени — пневмонию чаще отмечали у пациентов, принимавших препарат Гиления.
Два случая герпетической инфекции, которые были летальными, отмечены при применении препарата в максимальной дозе 1,25 мг: случай энцефалита, вызванного вирусом простого герпеса, у пациента, когда начало лечения ацикловиром было задержано на 1 нед, и случай первичной диссеминированной инфекции, вызванной вирусом ветряной оспы, у пациента, который ранее не был инфицирован вирусом ветряной оспы и получал одновременно высокие дозы стероидного препарата для лечения рецидива рассеянного склероза.
Макулярный отек. В клинических исследованиях рассеянного склероза макулярный отек отмечали у 0,4% пациентов, получавших лечение в рекомендованной дозе 0,5 мг, и у 1,1% больных, получавших терапию в максимальной дозе 1,25 мг. Большинство случаев выявлены в течение первых 3–4 мес лечения. У некоторых пациентов развивалась нечеткость зрения или снижалась его острота, но у других больных явления были асимптомными и диагностированы при рутинном офтальмологическом обследовании. Макулярный отек, как правило, уменьшался или исчезал спонтанно после отмены препарата Гиления. Риск рецидива после повторного назначения препарата не оценивали.
Частота возникновения макулярного отека повышена у пациентов с рассеянным склерозом и увеитом в анамнезе (17% с увеитом в анамнезе по сравнению с 0,6% без него). Применение препарата Гиления у пациентов с рассеянным склерозом и сахарным диабетом — заболеванием, которое ассоциируется с повышенным риском развития макулярного отека, не изучали. В исследованиях трансплантации почки, в которых принимали участие пациенты с сахарным диабетом, прием препарата Гиления в дозе 2,5 и 5 мг сопровождался повышением частоты развития макулярного отека в 2 раза.
Брадиаритмия. Начало лечения препаратом Гиления сопровождается временным снижением ЧСС, а также может ассоциироваться с задержкой AV-проводимости. В клинических исследованиях рассеянного склероза максимальное снижение ЧСС отмечали через 4–6 ч после начала лечения с уменьшением средней ЧСС — 12–13 уд./мин во время применения препарата Гиления 0,5 мг. ЧСС <40 уд./мин редко выявляли у пациентов, получавших препарат Гиления в дозе 0,5 мг. В среднем ЧСС возвращалась к исходной в течение 1 мес непрерывного лечения. Брадикардия была, как правило, асимптомной, но у некоторых пациентов возникали симптомы легкой или умеренной тяжести, включая артериальную гипотензию, головокружение, слабость и/или ощущение сердцебиения, которые исчезали в первые 24 ч после начала лечения.
В клинических исследованиях рассеянного склероза блокада 1-й степени (пролонгированный интервал частоты пульса на ЭКГ) возникала после начала лечения препаратом Гиления 0,5 мг у 4,7% пациентов, у 2,8% пациентов при лечении интерфероном бета-1а для в/м применения и у 1,5% больных, получавших плацебо. АV-блокаду 2-й степени выявляли менее чем у 0,5% пациентов при лечении препаратом Гиления в дозе 0,5 мг. По данным постмаркетингового наблюдения, отдельные случаи временной полной AV-блокады, которая проходила спонтанно, зафиксированы через 6 ч после приема препарата Гиления. Пациенты выздоровели без применения симптоматического лечения. Нарушения проводимости, отмеченные в клинических исследованиях и во время постмаркетингового наблюдения, были в основном временными асимптомными и исчезали в течение первых 24 ч после начала лечения. Хотя состояние большинства пациентов не требовало медицинского вмешательства, одному пациенту, применявшему препарат Гиления в дозе 0,5 мг, был назначен изопреналин при асимптомной AV-блокаде 2-й степени типа Мобитц I.
Во время постмаркетингового наблюдения в течение 24 ч после приема первой дозы возникали единичные отсроченные явления, в том числе временная асистолия и летальный случай с невыясненной причиной. В этих случаях применяли также сопутствующие лекарственные средства и/или у пациентов отмечали другие заболевания. Связь таких явлений с приемом препарата Гиления не установлена.
АД. В клинических исследованиях рассеянного склероза применение препарата Гиления в дозе 0,5 мг сопровождалось незначительным повышением, примерно на 3 мм рт. ст., среднего показателя систолического АД, которое отмечено примерно через 1 мес после начала лечения. Такое повышение сохранялось при продолжении лечения. АГ отмечали у 6,1% пациентов, принимавших препарат Гиления, и у 3,8% — получавших плацебо. Во время постмаркетингового наблюдения сообщали о случаях АГ в течение первого месяца после начала лечения и в первый день лечения, при которых могло требоваться применение антигипертензивных средств или прекращение приема препарата Гиления.
Трансаминазы печени. В клинических исследованиях рассеянного склероза у 8 и 2% пациентов, получавших препарат Гиления в дозе 0,5 мг, отмечали асимптомное повышение сывороточных уровней печеночных трансаминаз более чем в 3 раза по сравнению с верхней границей нормы (ВГН) и более чем в 5 раз по сравнению с ВГН соответственно. Повторное повышение уровня печеночных трансаминаз выявляли в некоторых случаях при повторном назначении лечения, подтверждая тем самым связь этого явления с приемом препарата. В клинических исследованиях повышение уровней трансаминаз отмечали на всех этапах терапии, хотя в большинстве случаев — в первые 12 мес. Сывороточные уровни трансаминаз возвращались к норме в течение примерно 2 мес после отмены препарата Гиления. У небольшого числа пациентов (n=10 для 1,25 мг, n=2 для 0,5 мг), у которых уровни печеночных трансаминаз повышались более чем в 5 раз по сравнению с ВГН и которые продолжали лечение препаратом Гиления, повышенные уровни возвращались к нормальному в течение 5 мес.
Со стороны нервной системы. В клинических исследованиях отмечены редкие случаи со стороны нервной системы, которые возникали у пациентов при лечении препаратом Гиления в высоких дозах (1,25 или 5 мг), включая ишемический и геморрагический инсульт, синдром задней обратной энцефалопатии и неврологические атипичные расстройства, таких как явления, подобные острому диссеминированному энцефаломиелиту. В клинических исследованиях и во время постмаркетингового наблюдения сообщали о редких случаях синдрома задней обратимой энцефалопатии при применении препарата в дозе 0,5 мг.
Сосудистые реакции. У пациентов, получавших препарат Гиления в более высоких дозах (1,25 мг), в редких случаях отмечали развитие облитерирующего заболевания периферических артерий.
Респираторная система. Незначительное дозозависимое снижение показателей объема форсированного выдоха (FEV1) и диффузионной способности легких для монооксида углерода (DLCO) отмечали при применении препарата Гиления в 1-й месяц лечения, в дальнейшем они оставались стабильными. На 24-й месяц лечения снижение прогнозируемого показателя FEV1 по сравнению с исходными значениями составило 3,1% для пациентов, получавших финголимод в дозе 0,5 мг, и 2% — для получавших плацебо. Расхождение заключалось в том, что это явление после отмены лечения исчезло. Относительно показателя DLCO уменьшение на 24-й месяц составило 3,8% для пациентов, получавших финголимод в дозе 0,5 мг, и 2,7% — для получавших плацебо.
Лимфомы. Сообщалось о случаях развития лимфомы разных видов в клинических исследованиях и при постмаркетинговом применении, включая смертельный случай В-клеточной лимфомы, положительной на вирус Эпштейна — Барр. В клинических исследованиях вероятность возникновения лимфомы (В-клеток) была выше, чем ожидалось в общей популяции.
У лиц с индивидуальной непереносимостью какого-либо компонента препарата возможны реакции гиперчувствительности.
брадиаритмия. Начало лечения препаратом Гиления сопровождается временным снижением ЧСС, а также может быть связано с задержкой AV-проводимости, в частности есть отдельные сообщения о полной транзиторной AV-блокаде, которая исчезла спонтанно.
После применения первой дозы снижение ЧСС начинается в течение 1 ч и достигает максимума примерно через 4–6 ч. Этот эффект после применения сохраняется на протяжении нескольких последующих дней, хотя обычно симптомы выражены более мягко и проходят в течение нескольких недель. При продолжении применения препарата ЧСС возвращается к исходному в течение 1 мес, хотя у некоторых пациентов может вернуться с исходному уровню до конца первого месяца. Патологические изменения проводимости были, как правило, временными и асимптомными. Эти изменения обычно не требовали проведения лечения и исчезали в течение первых 24 ч при продолжении лечения. В случае необходимости снижение ЧСС, индуцированное финголимодом, можно прекратить парентеральным введением атропина или изопреналина.
До применения препарата и в конце 6-часового периода после приема первой дозы всем пациентам следует провести ЭКГ и измерить АД. Рекомендуется наблюдение всех пациентов с почасовым измерением частоты пульса и АД в течение 6 ч для выявления симптомов брадикардии. Рекомендуется длительный (в реальном времени) ЭКГ-мониторинг на протяжении этого 6-часового периода.
В случае развития симптомов последозовой брадиаритмии по необходимости следует назначить надлежащее лечение и наблюдать пациента до исчезновения симптомов. Если есть необходимость медикаментозного вмешательства в период наблюдения после первого приема препарата, следует проводить мониторинг на протяжении ночи ночи в условиях медицинского учреждения.
Если ЧСС в 6-й час самая низкая с момента применения первой дозы (максимальное фармакодинамическое действие на сердце еще может не проявиться), мониторинг следует продолжить как минимум на 2 ч и до тех пор, пока ЧСС не увеличится снова. Кроме того, если через 6 ч ЧСС <45 уд./мин или на ЭКГ выявлена AV-блокада 2-й степени или более высокого класса, или интервал Q–Tc ≥500 мс, следует проводить расширенный мониторинг (по крайней мере в течение ночи) до исчезновения проявлений. Возникновение в любое время AV-блокады 3-й степени также требует расширенного мониторинга (по крайней мере в течение ночи).
Ввиду риска развития серьезных нарушений сердечного ритма препарат Гиления противопоказано назначать пациентам с AV-блокадой 2-й степени (тип Мобитц II) или выше, синдромом слабости синусного узла или пациентам со значительным удлинением интервала Q–T (Q–Tc> 470 мс (женщины) или >450 мс (мужчины)). Поскольку пациенты с ИБС (в том числе со стенокардией), нарушением мозгового кровообращения, инфарктом миокарда в анамнезе, застойной сердечной недостаточностью, остановкой сердца в анамнезе, неконтролируемой АГ или тяжелым апноэ во сне, которые не лечились, могут плохо переносить выраженную брадикардию, назначать им препарат Гиления противопоказано.
Рекомендуется до начала лечения получить консультацию кардиолога по вопросам надлежащего мониторинга, а также провести расширенный мониторинг, по крайней мере в течение ночи.
Применение препарата Гиления у пациентов с аритмиями, требующими лечения антиаритмическими препаратами класса Ia (хинидин, дизопирамид) или класса III (амиодарон, соталол), не исследовали. Антиаритмические препараты класса Ia и класса III ассоциированы со случаями пируэтной тахикардии (torsades de pointes) у пациентов с брадикардией. Поскольку начало применения препарата Гиления сопровождается снижением ЧСС, препарат Гиления противопоказано назначать одновременно с такими лекарственными средствами. Опыт применения препарата Гиления у пациентов, получающих сопутствующую терапию блокаторами β-адренорецепторов, блокаторами кальциевых каналов, снижающих ЧСС (такими как верапамил, дилтиазем или ивабрадин), или другими средствами, которые снижают ЧСС (например дигоксин, антихолинэстеразные средства или пилокарпин), ограничен. Поскольку в начале лечения препаратом Гиления также отмечалось уменьшение ЧСС, одновременное применение этих средств в начале лечения препаратом Гиления может сопровождаться развитием тяжелой брадикардии и блокады сердца. Из-за возможного аддитивного влияния на ЧСС препарат в большинстве случаев не следует назначать пациентам, получающим сопутствующую терапию этими средствами. Назначение препарата Гиления этим пациентам возможно только если ожидаемая польза превышает риск. В случае назначения лечения препаратом Гиления рекомендуется получить консультацию кардиолога о переводе пациента на лечение препаратами, не снижающими ЧСС. Если применение препаратов, снижающих ЧСС, нельзя прекращать, рекомендуется получить консультацию кардиолога о надлежащем мониторинге приема первой дозы, а также провести расширенный мониторинг, по крайней мере в течение ночи.
В пострегистрационный период отмечены отдельные явления задержки начала действия препарата в течение 24 ч после первого приема, включая временную асистолию и летальный исход невыясненной этиологии. Интерпретация этих случаев осложнялась применением пациентами препаратов сопутствующей терапии и/или предварительно существующим заболеванием. Взаимосвязь этих явлений с применением препарата Гиления остается неопределенной.
Таким образом, все пациенты должны находиться под наблюдением врача в течение 6 ч для выявления признаков и симптомов брадикардии. Как только после приема препарата возникнут симптомы брадиаритмии, необходимо обеспечить надлежащее лечение и продолжить наблюдение пациента до исчезновения симптомов.
Влияние препарата на ЧСС и AV-проводимость может возобновиться при возобновлении лечения препаратом Гиления, зависит от длительности перерыва и времени, прошедшего от начала лечения препаратом. После применения первой дозы необходимо организовать наблюдение пациента в ночное время в стационаре, а также повторить мониторинг приема первой дозы и после введения второй дозы финголимода. Мониторинг первого приема дозы препарата, как и в начале лечения, рекомендуют при прерывании лечения на:
• 1 день или больше в течение первых 2 нед лечения;
• более чем на 7 дней в течение 3-й и 4-й недели лечения;
• более 2 недпосле 1 мес лечения.
Если перерыв в лечении имеет меньшую продолжительность, чем указано выше, то лечение должно быть продолжено применением следующей дозы.
Удлинение интервала Q–T. В тщательном исследовании влияния финголимода в дозах 1,25 или 2,5 мг интервал Q–T в равновесном состоянии, когда еще выявляют отрицательное хронотропное действие финголимода, лечение этим средством приводило к удлинению интервала Q–Tc с верхней границей 90% ДИ 13 мс. Связи между зависимостью доза/ или экспозиция/ответ финголимода и удлинением интервала Q–Tc не выявлено. Сигнал, указывающий на повышенную частоту возникновения отклонений в интервале Q–Tc, если это абсолютное изменение или изменение по сравнению с исходным уровнем, связанных с применением финголимода, отсутствует.
Клиническая значимость этих показателей неизвестна. В исследованиях с участием пациентов с рассеянным склерозом клинически значимое действие препарата на удлинение интервала Q–Tc не отмечено, но больные с повышенным риском удлинения интервала Q–T в клинические исследования не были включены. Назначения лекарственных препаратов, которые могут приводить к удлинению интервала Q–Tc, лучше избегать пациентам с релевантными факторами риска, например гипокалиемией, врожденным удлинением интервала Q–T.
Инфекции. Основой фармакодинамического действия препарата Гиления является дозозависимое снижение количества лимфоцитов периферической крови до 20–30% от начальных значений. Это возникает вследствие обратной секвестрации лимфоцитов в лимфоидной ткани.
Перед началом лечения препаратом Гиления должен быть проведен контрольный анализ крови (то есть проведенный в течение 6 мес). Общий анализ крови также рекомендуется проводить периодически во время лечения, а также в случае возникновения признаков инфекционного заболевания. В случае подтверждения абсолютного количества лимфоцитов ≤0,2·109/л, лечение следует временно прекратить до нормализации показателя, так как в клинических исследованиях лечение финголимодом временно прекращали у пациентов с абсолютным количеством лимфоцитов ≤0,2·109/л.
Начало лечения препаратом Гиления следует отложить у пациентов с острым инфекционным заболеванием в активной стадии до его разрешения.
До начала терапии препаратом Гиления пациенты без ветряной оспы или вакцинации против вируса ветряной оспы (VZ) в анамнезе должны пройти тест на выявление антител к вирусу VZ. Предварительно до начала приема препарата Гиления у пациентов с отрицательными результатами анализа на наличие антител после прививки от ветряной оспы начало лечения следует отложить на 1 мес до развития полного эффекта вакцинации.
Действие препарата Гиления на иммунную систему может повысить риск инфицирования. Поэтому следует применять эффективные методы диагностики и лечения у пациентов с симптомами инфекционного заболевания, которое возникло во время лечения. Во время терапии препаратом Гиления пациентов следует проинформировать о необходимости сообщать врачу о симптомах инфекционных заболеваний.
Следует рассмотреть временное прекращение применения препарата Гиления при развитии у пациента серьезного инфекционного заболевания, а также перед восстановлением терапии провести оценку соотношения польза/риск.
После прекращения лечения выведение финголимода из организма может продолжаться до 2 мес, поэтому в этот период необходимо наблюдение по выявлению инфекции. Пациентов следует проинформировать о необходимости сообщать врачу о симптомах инфекционного заболевания в период до 2 мес после отмены лечения финголимодом.
Макулярный отек. У 0,4% пациентов, получавших лечение финголимодом в дозе 0,5 мг, сообщалось о развитии макулярного отека с или без возникновения симптомов со стороны органа зрения. Макулярный отек в большинстве случаев отмечали в течение первых 3–4 мес лечения. Таким образом, через 3–4 мес после начала лечения рекомендуется проведение офтальмологического обследования. Если в любое время в ходе терапии пациенты сообщают о возникновении нарушений зрения, следует выполнить обследование глазного дна, включая макулу.
У пациентов с увеитом в анамнезе, а также у пациентов с сахарным диабетом повышен риск развития макулярного отека. Препарат Гиления не изучали у пациентов с рассеянным склерозом и сопутствующим сахарным диабетом. Рекомендуется у пациентов с рассеянным склерозом и сахарным диабетом или увеитом в анамнезе проводить офтальмологическое обследование перед началом и периодически во время лечения.
Продолжение применения препарата Гиления у пациентов с макулярным отеком не оценивали. В случае развития макулярного отека у пациента рекомендуется отмена лечения. При решении вопроса о восстановлении терапии после разрешения макулярного отека следует учитывать преимущества и риски для каждого отдельного пациента.
Функция печени. При проведении клинических исследований у 8% пациентов, получавших финголимод в дозе 0,5 мг, отмечали повышение активности печеночных трансаминаз, более чем в 3 раза превышающее ВГН, по сравнению с 2% пациентов, получавших плацебо. 5-кратное превышение ВГН выявляли у 2% пациентов, получавших финголимод, и у 1% получавших плацебо. В клинических исследованиях лечение финголимодом прекращали, если уровень печеночных трансаминаз в 5 раз превышал ВГН. Повторное повышение уровня печеночных трансаминаз отмечали при возобновлении лечения финголимодом у некоторых пациентов, подтверждая связь этого нежелательного явления с его применением. В клинических исследованиях повышение уровня трансаминаз возникало на протяжении всего курса лечения, хотя большинство случаев зафиксировано в первые 12 мес. Повышенные уровни трансаминаз в плазме крови возвращались к нормальным примерно в течение 2 мес после прекращения лечения финголимодом.
Препарат Гиления не изучали у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени (класс С по Чайлд-Пью) в анамнезе. Препарат Гиления этим пациентам противопоказан.
Из-за иммунодепрессивных свойств финголимода терапевтический курс у пациентов с вирусным гепатитом в активной стадии следует начать после выздоровления.
Последние (то есть полученные в течение последних 6 мес) результаты анализов по определению уровней трансаминаз и билирубина должны быть в наличии до начала лечения Гиленией. При отсутствии клинических симптомов следует проводить мониторинг активности печеночных трансаминаз в 1-, 3-, 6-, 9- и 12-й месяц во время лечения и затем периодически. Если уровень печеночных трансаминаз более чем в 5 раз превышает ВГН, следует проводить более частый мониторинг, включающий измерение содержания билирубина и ЩФ в плазме крови. При повторном подтверждении повышенных уровней печеночных трансаминаз более чем в 5 раз по сравнению с ВГН прием Гилении следует прекратить и возобновить только в случае нормализации уровня трансаминаз.
У пациентов с симптомами, свидетельствующими о нарушении функции печени, такими как тошнота, рвота, боль в абдоминальной области, утомляемость, анорексия, желтуха и/или черная моча неизвестной этиологии, следует проверить активность печеночных ферментов, а при подтверждении значимого поражения печени — отменить препарат Гиления (например если активность печеночных трансаминаз более чем в 5 раз превышает ВГН и/или повышен уровень билирубина в плазме крови). Решение о возобновлении терапии будет зависеть от того, определена ли другая причина поражения печени, и от пользы возобновления терапии для пациента по сравнению с рисками рецидива дисфункции печени.
Хотя данных, позволяющих установить, что у пациентов с предварительно существующим заболеванием печени возрастает риск повышения активности печеночных проб при применении препарата Гиления, нет, при назначении препарата Гиления следует соблюдать осторожность в отношении пациентов со значимым заболеванием печени в анамнезе.
Интерференция с серологическими тестами. Поскольку финголимод снижает количество лимфоцитов в крови путем перераспределения во вторичных лимфоидных органах, показатель количества лимфоцитов периферической крови не может быть использован для оценки статуса подгруппы лимфоцитов у пациентов, получавших препарат Гиления. Для лабораторных исследований, в которых используются циркулирующие мононуклеарные клетки, необходим забор большего объема крови вследствие уменьшения количества циркулирующих лимфоцитов.
Эффекты на АД. Пациенты с АГ, контроль которой не достигается медикаментозным лечением, не были допущены к участию в предмаркетинговых клинических исследованиях, поэтому следует соблюдать особую осторожность при назначении Гилении пациентам с неконтролируемой АГ.
В клинических исследованиях рассеянного склероза у пациентов, получавших финголимод в дозе 0,5 мг, через 1 мес после начала лечения впервые отмечали повышение среднего показателя систолического АД примерно на 3 мм рт. ст. и диастолического АД примерно на 1 мм рт. ст. Такое повышение сохранялось при продолжении лечения. В 2-летнем плацебо-контролируемом исследовании развитие АГ как побочного явления отмечено у 6,1% пациентов, получавших финголимод в дозе 0,5 мг, и у 3,8% больных, получавших плацебо. Таким образом, во время лечения препаратом Гиления следует проводить регулярный мониторинг АД.
Респираторные эффекты. Незначительное дозозависимое уменьшение показателей объема FEV1 и диффузионной способности легких для DLCO отмечалось при применении препарата Гиления с 1-го месяца лечения и сохранялось стабильным позднее. Препарат следует с осторожностью назначать пациентам с тяжелым респираторным заболеванием, фиброзом легких и ХОБЛ.
Предварительное лечение иммунодепрессантами. При переводе пациентов с лечения интерфероном или глатирамера ацетатом на препарат Гиления период «вымывания» не является необходимым при разрешении всех эффектов со стороны иммунной системы (то есть цитопении), вызванных этими препаратами.
Из-за длительного Т½ натализумаба сопутствующее влияние и вследствие этого сопутствующие эффекты со стороны иммунной системы могут развиться в течение периода до 2–3 мес после прекращения его применения в случае немедленного начала лечения препаратом Гиления. Таким образом, следует соблюдать осторожность при переводе пациентов с лечения натализумабом на препарат Гиления.
При переводе пациентов с лечения другими иммунодепрессантами следует учитывать их продолжительность и механизм действия до начала лечения Гиленией, чтобы избежать аддитивного иммуносупрессивного действия.
Прекращение терапии. В случае принятия решения о прекращении лечения препаратом Гиления необходим 6-недельный интервал без медикаментозного лечения на основании Т½, чтобы вывести финголимод из кровотока. Количество лимфоцитов, как правило, возвращается к нормальному уровню в течение 1–2 мес после прекращения лечения. Восстановление лечения в этот период будет приводить к сопутствующей экспозиции финголимода. Применение иммуносупрессантов вскоре после отмены препарата Гиления может вызывать аддитивное влияние на иммунную систему, поэтому необходима осторожность.
Применение в период беременности и кормления грудью.
Женщины репродуктивного возраста/контрацепция у женщин. Перед началом лечения препаратом Гиления женщины репродуктивного возраста должны быть проинформированы о серьезном риске для плода и необходимости эффективной контрацепции во время лечения препаратом. Поскольку выведение финголимода из организма с момента прекращения лечения занимает около 2 мес, потенциальный риск для плода может сохраняться, и применение контрацепции следует продолжать в течение этого периода.
Беременность. Перед началом лечения женщин репродуктивного возраста следует получить отрицательный результат теста на беременность. Во время лечения женщинам не следует планировать беременность, рекомендуется применение активной контрацепции. Если женщина забеременела во время приема препарата Гиления, рекомендуется прекратить применение препарата.
В исследованиях на животных продемонстрирована репродуктивная токсичность, включая гибель плода и пороки органов, в том числе общий артериальный ствол и дефект межжелудочковой перегородки. Кроме того, рецептор, на который влияет финголимод (сфингозин-1-фосфат-рецептор), участвует в формировании сосудов на протяжении эмбриогенеза. Отсутствуют данные о влиянии финголимода на родовую деятельность и роды.
Период кормления грудью. Финголимод проникал в молоко животных, которым вводили препарат в период лактации в концентрациях, в 2–3 раза превышавших концентрации в плазме материнских особей. Ввиду возможности серьезных побочных реакций на финголимод у новорожденного в период применения препарата следует прекратить кормление грудью.
Фертильность. Данные доклинических исследований не указывают, что Финголимод может быть связан с повышенным риском снижения фертильности.
Дети. Безопасность и эффективность применения препарата Гиления у детей (в возрасте 0–18 лет) не установлены. Имеющиеся данные не позволяют дать рекомендации по дозировке.
Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами. Препарат Гиления не влияет или незначительно влияет на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами.
Однако, головокружение или сонливость может иногда возникать в начале терапии препаратом Гиления. В начале лечения рекомендуется, чтобы пациенты находились под наблюдением в течение 6 ч.
антинеопластическое, иммуносупрессивное или иммуномодулирующее лечение. Следует с осторожностью применять одновременно антинеопластические, иммуносупрессорные или иммуномодулирующие препараты из-за риска аддитивного влияния на иммунную систему. Также с осторожностью переходят от лечения препаратами пролонгированного действия, влияющими на иммунную систему, такими как натализумаб или митоксантрон. В клинических исследованиях рассеянного склероза одновременное лечение рецидива коротким курсом кортикостероидов не сопровождалось повышением частоты развития инфекций.
Вакцинация. Вакцинация может быть менее эффективной при приеме препарата Гиления, а также в течение 2 мес после окончания лечения. Применение живых аттенуированных вакцин может приводить к риску возникновения инфекций и поэтому не рекомендуется.
Препараты, индуцирующие развитие брадикардии. Изучали применение финголимода одновременно с лекарственными средствами, снижающими ЧСС, такими как атенолол и дилтиазем. При применении финголимода с атенололом в исследованиях взаимодействий у здоровых добровольцев отмечают дополнительное 15% снижение ЧСС в начале лечения финголимодом, этот эффект не выявлен при применении дилтиазема. Противопоказано лечение пациентов, получающих блокаторы β-адренорецепторов или другие средства, которые могут повышать ЧСС, такие как антиаритмические препараты класса Ia и III, блокаторы кальциевых каналов (верапамил или дилтиазем, дигоксин), антихолинэстеразные средства или пилокарпин, из-за аддитивного влияния на ЧСС.
Введение одной дозы финголимода вместе с изопротеренолом или атропином не изменяли влияние препарата. Кроме того, применение атенолола, дилтиазема и финголимода не изменяло фармакокинетики последнего.
Если планируется такое комбинированное лечение с препаратом Гиления, следует обратиться за консультацией к кардиологу относительно перевода пациента на препараты, не снижающие ЧСС, или соответствующего мониторинга для начала лечения. Рекомендуется проведение мониторинга по крайней мере в течение ночи, если применение препарата, снижающего частоту сердечного ритма, не может быть прекращено.
Фармакокинетическое влияние других лекарственных средств на финголимод. Финголимод метаболизируется с участием CYP 4F2. Другие ферменты, такие как CYP 3A4, также могут участвовать в его метаболизме. Одновременное применение финголимода с кетоконазолом приводило к увеличению AUC финголимода и финголимода фосфата в 1,7 раза. Следует соблюдать осторожность при назначении финголимода одновременно со средствами, которые могут подавлять активность CYP 3A4 (ингибиторами протеазы, противогрибковыми средствами группы азолов, некоторыми макролидными средствами, такими как кларитромицин или телитромицин).
Фармакокинетика потенциальных взаимодействий свидетельствует о значительном влиянии флуоксетина, пароксетина (мощные ингибиторы CYР 2D6) и карбамазепина (мощный ингибитор фермента) на финголимод и финголимода фосфат. Кроме того, нижеперечисленные вещества также не оказывали клинически значимого влияния на финголимод и финголимода фосфат: баклофен, габапентин, оксибутин, амантадин, модафинил, амитриптилин, прегабалин, кортикостероиды и пероральные контрацептивы.
Влияние на лабораторные тесты. Поскольку финголимод снижает количество лимфоцитов крови через перераспределение их во вторичные лимфоидные органы, содержание лимфоцитов в периферической крови нельзя использовать для определения состояния лимфоцитов.
Лабораторные исследования циркулирующих мононуклеаров требуют большого объема крови в связи со снижением количества циркулирующих лимфоцитов.
Фармакокинетические взаимодействия финголимода с другими веществами. Маловероятно, что финголимод взаимодействует со средствами, которые метаболизируются ферментами системы цитохрома P450 или субстратами основных белков-переносчиков.
При одновременном применении финголимода с циклоспорином любые изменения в экспозиции циклоспорина или финголимода не отмечены. Таким образом, предполагается, что финголимод будет влиять на фармакокинетику лекарственных средств, являющихся субстратами изофермента CYP 3A4. Не ожидается, что мощные ингибиторы белков-переносчиков будут влиять на распределение финголимода.
Вследствие одновременного применения финголимода с оральными контрацептивами (этинилэстрадиол и левоноргестрел) любых изменений в экспозиции оральных контрацептивных средств не выявлено. Исследования лекарственных взаимодействий с оральными контрацептивными средствами, содержащими другие прогестагены, не проводили, однако не ожидается, что финголимод будет влиять на их экспозицию.
Неизвестно, может ли уменьшить одновременное применение сильных индукторов системы цитохрома P450 экспозицию финголимода и финголимода фосфата.
о случаях передозировки не сообщалось. Однако разовый прием в дозе, в 80 раз выше рекомендованной (0,5 мг), хорошо переносился здоровыми добровольцами. Относительно дозы 40 мг у 5 из 6 пациентов отмечали легкое ощущение сжатия или дискомфорта в грудной клетке, что было клинически совместимо с незначительной реактивностью дыхательных путей.
Финголимод может индуцировать развитие брадикардии в начале лечения. ЧСС обычно начинает снижаться в течение 1 ч после первого приема препарата, а максимальное снижение отмечают в течение 6 ч. Отрицательный хронотропный эффект препарата Гиления сохраняется более 6 ч и постепенно уменьшается на протяжении последующих дней лечения. Получены сообщения о медленной AV-проводимости вместе с отдельными сообщениями о развитии временной полной AV-блокады, которая исчезала спонтанно.
Если передозировка отмечена при первом применении препарата Гиления, важно наблюдать пациента с длительным проведением ЭКГ, ежечасным измерением частоты пульса и АД, по крайней мере, в течение первых 6 ч.
Кроме того, если через 6 ч ЧСС составляет <45 уд./мин или если на ЭКГ через 6 ч после приема первой дозы выявлена AV-блокада 2-й степени или выше, или если интервал Q–Tc ≥500 мс, мониторинг следует расширить и проводить по крайней мере в течение ночи и до исчезновения подобных признаков. Возникновение AV-блокады 3-й степени в любое время также требует расширенного мониторинга, включая мониторинг в течение ночи.
Диализ или замещение плазмы крови не приводит к выведению финголимода из организма.
при температуре не выше 25 °С в оригинальной упаковке для защиты от влаги.