Аранесп раствор для инъекций 25 мкг/мл шприц 0.4 мл в блистере в коробке №1

действующее вещество: дарбепоэтин α;

1 предварительно наполненный шприц содержит дарбепоэтина α:

10 мкг в 0,4 мл (25 мкг/мл);

30 мкг в 0,3 мл (100 мкг/мл);

500 мкг в 1 мл (500 мкг/мл);

дарбепоэтин α изготавливается путем генной технологии с применением клеток яичников китайского хомячка (CHO K1);

вспомогательные вещества: натрия хлорид, натрия дигидрофосфат моногидрат, натрия гидрофосфат безводный, полисорбат 80, вода для инъекций.

Раствор для инъекций.

Основные физико-химические свойства: прозрачная, бесцветная жидкость, практически без частиц.

Противоанемические, другие противоанемические средства.

Код АTС B03XA02.

Фармакодинамика.

Механизм действия

Человеческий эритропоэтин является эндогенным гликопротеиновым гормоном, который является первичным регулятором эритропоэза благодаря специфическому взаимодействию с эритропоэтиновым рецептором на эритроидных клетках-предшественниках в костном мозге. Выработка эритропоэтина преимущественно происходит в почках и регулируется ими в ответ на изменения в оксигенации тканей. Выработка эндогенного эритропоэтина нарушена у пациентов с хронической почечной недостаточностью, и основной причиной анемии у таких пациентов является дефицит эритропоэтина. У онкобольных пациентов, получающих химиотерапию, этиология анемии является многофакторной. У таких пациентов и дефицит эритропоэтина, и сниженный ответ эритроидных клеток-предшественников на эндогенный эритропоэтин значительно способствуют развитию анемии.

Фармакодинамические свойства

Дарбепоэтин α стимулирует эритропоэз благодаря тому же самому механизму, что и эндогенный гормон. Дарбепоэтин α имеет пять N-связанных углеводных цепочек, тогда как эндогенный гормон и рекомбинантные человеческие эритропоэтины (r-HuEPO) имеют три. Дополнительные остатки сахаров молекулярно не отличаются от тех, которые представлены на эндогенном гормоне. Из-за увеличенного содержания углерода дарбепоэтин α имеет более длительный терминальный период полувыведения, чем r-HuEPO, а следовательно, и большую активность in vivo. Несмотря на эти молекулярные изменения, дарбепоэтин α сохраняет очень узкую специфичность к эритропоэтиновому рецептору.

Клиническая эффективность и безопасность

Пациенты с хронической почечной недостаточностью

В двух клинических исследованиях у пациентов с хронической почечной недостаточностью (ХПН) наблюдался повышенный риск смертности и тяжелых сердечно сосудистых осложнений при применении препаратов, стимулирующих эритропоэз, для достижения повышения уровня гемоглобина до 13,5 г/дл (8,4 ммоль/л) по сравнению с 11,3 г/дл (7,1 ммоль/л), 14 г/дл (8,7 ммоль/л) по сравнению с 10 г/дл (6,2 ммоль/л).

В рандомизированном двойном слепом корректирующем исследовании (n = 358) для сравнения одного приема на 2 недели и одного приема в месяц у пациентов с хронической почечной недостаточностью или пациентов, находящихся на диализе, прием дарбепоэтина α 1 раз в месяц не уступал однократному приему 1 раз в 2 недели для коррекции анемии. Среднее время (квартиль 1, квартиль 3) достижение коррекции уровня гемоглобина (увеличение на ≥ 10,0 г/дл и ≥ 1,0 г/дл от базового уровня) составляло 5 недель для обоих режимов, 1 раз в 2 недели (3, 7 недель) и 1 раз в месяц (3, 9 недель). В течение периода исследования (29–33 недели) средний (95% ДИ) недельный эквивалент дозы составлял 0,20 (0,17–0,24) мкг/кг при режиме 1 раз в 2 недели и 0,27 (0,23- 0,32) мкг/кг в режиме 1 раз в месяц.

В ходе рандомизированного двойного слепого плацебо контролируемого исследования (TREAT) на когорте из 4038 пациентов с ХПН, которые не находились на диализе, с диабетом 2-го типа и с уровнем гемоглобина ≤ 11 г/дл, пациенты получали или дарбепоэтин α для достижения уровня гемоглобина 13 г/дл, или плацебо (с поддерживающим применением дарбепоэтина α при снижении уровня гемоглобина ниже показателя 9 г/л). Исследованию не удалось достичь ни одной из своих двух главных целей — засвидетельствовать снижение, с одной стороны, риска смертности по всем причинам или риска сердечно сосудистой заболеваемости (дарбепоэтин α по сравнению с плацебо; ОР = 1,05; 95% ДИ (0,94; 1,17)) и, с другой стороны — риска смертности по всем причинам или конечной стадии почечной недостаточности (КСПН) (дарбепоэтин α по сравнению с плацебо; ОР = 1,06; 95% ДИ (0,95; 1,19)). Анализ отдельных компонентов комбинированных конечных точек выявил следующие показатели ОР (95% ДИ): летальные случаи — 1,05 (0,92; 1,21), застойная сердечная недостаточность (ЗСН) — 0,89 (0,74; 1,08), инфаркт миокарда (ИМ) — 0,96 (0,75; 1,23), инсульт — 1,92 (1,38; 2,68), госпитализация по причине ишемии миокарда — 0,84 (0,55; 1,27), КСПН — 1,02 (0,87; 1,18).

Объединенные ретроспективные анализы клинических исследований препаратов, стимулирующих эритропоэз, были проведены с участием пациентов с ХПН (которые находились и не находились на диализе, с диабетом и без диабета). В ходе исследований отмечена тенденция к повышенному риску смертности по всем причинам, сердечно сосудистых и цереброваскулярных осложнений, связанных с более высокими кумулятивными дозами препаратов, стимулирующих эритропоэз, независимо от наличия диабета или пребывание на диализе (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

В ходе рандомизированного клинического исследования 114 педиатрическим пациентам с анемией (уровень гемоглобина < 10,0 г/дл) в возрасте от 2 до 18 лет с хронической болезнью почек, которые находились и не находились на диализе, и не получали препаратов, стимулирующих эритропоэз, применяли дарбепоэтин α один раз в неделю (n = 58) или один раз в две недели (n = 56) для коррекции анемии. Концентрация гемоглобина увеличилась до ≥ 10 г/дл у > 98% (p < 0,001) педиатрических пациентов, принимавших дарбепоэтин α один раз в неделю и у 84% (р = 0,293), принимавших дарбепоэтин α один раз в две недели. В то время, когда впервые был достигнут уровень гемоглобина ≥ 10,0 г/дл, средняя (SD) доза, скорректированная с учетом массы тела, составляла 0,48 (0,24) мкг/кг (от 0,0 до 1,7 мкг/кг) один раз в неделю для группы, получавшей препарат один раз в неделю, и 0,76 (0,21) мкг/кг (от 0,3 до 1,5 мкг/кг) один раз в две недели для группы, получавшей препарат один раз в две недели.

В ходе клинического исследования с участием 124 педиатрических пациентов в возрасте от 1 до 18 лет с хроническим заболеванием почек, которые находились и не находились на диализе, пациенты, которые были стабильными до эпоэтина α, были распределены по группам случайным образом: пациенты, которые получали дарбепоэтин α один раз в неделю (подкожно или внутривенно), используя коэффициент конверсии дозы 238:1, и пациенты продолжившие терапию эпоэтином α, не меняя дозу, график и способ введения. Основная конечная точка эффективности [изменение гемоглобина между начальной линией и периодом оценки (неделя 21 — 28)] была сопоставима в двух группах. Средний уровень гемоглобина для r-HuEPO и дарбепоэтина α в начальный период составил 11,1 (SD 0,7) г/л и 11,3 (SD 0,6) г/л соответственно. Средний уровень гемоглобина на 28-й неделе для r-HuEPO и дарбепоэтина α составил 11,1 (SD 1,4) г/л и 11,1 (SD 1,1) г/л соответственно.

В европейском регуляторном надзорном исследовании педиатрических пациентов было зарегистрировано 319 детей с хроническими заболеваниями почек (13 (4,1%) пациентов в возрасте < 1 года, 83 (26,0%) пациента в возрасте от 1 до < 6 лет, 90 (28,2%) пациентов в возрасте от 6 до < 12 лет и 133 (41,7%) пациентов ≥ 12 лет), которые получали дарбепоэтин α; концентрация гемоглобина в среднем составляла 11,3–11,5 г/дл, а средние дозы дарбепоэтина α, скорректированные с учетом массы тела, оставались относительно постоянными (между 2,31 мкг/кг в месяц и 2,67 мкг/кг в месяц) в течение исследуемого периода для всех категорий пациентов, участвовавших в исследовании.

В ходе исследований не было выявлено существенных различий между профилем безопасности педиатрических пациентов и ранее зарегистрированным у взрослых пациентов (см. раздел «Побочные реакции»).

Онкобольные пациенты, получающие химиотерапию

EPO-ANE-3010, рандомизированное многоцентровое исследование открытого типа, было проведено с участием 2098 женщин с анемией и метастазирующим раком молочных желез, получавших химиотерапию первой или второй линии. Это было исследование сопоставления по эффективности, предназначенное для исключения повышения на 15% риска прогрессирования опухоли или смерти в случае использовании эпоэтина α в сочетании со стандартным лечением (СЛ) по сравнению с использованием только стандартного лечения. На момент прекращения сбора клинических данных медиана выживаемости без прогрессирования (ВБП) на каждую оценку врачом-исследователем прогрессирования заболевания составила 7,4 месяца в каждом режиме дозирования (ОР 1,09, 95% ДИ: 0,99, 1,20), что свидетельствует о том, что цели исследования достичь не удалось. В группе применения эпоэтина α в сочетании со стандартным лечением переливание красных кровяных телец проводили значительно меньшему количеству пациентов (5,8% по сравнению с 11,4%); однако у значительно большего числа пациентов в режиме применения эпоэтина α в сочетании со стандартным лечением наблюдались сосудистые осложнения тромботического характера (2,8% по сравнению с 1,4%). Во время конечного анализа было зарегистрировано 1653 смертельных случая. Медиана общей выживаемости в группе, принимавшей эпоэтин α в сочетании со стандартным лечением, составила 17,8 месяца, тогда как в группе применения только стандартного лечения она составляла 18,0 месяца (ВР 1,07, 95% ДИ: 0,97, 1,18). Медиана времени до прогрессирования (ВДП) на основе определенного врачом-исследователем прогрессирующего заболевания (ПЗ) составляла 7,5 месяца в группе применения эпоэтина α в сочетании со стандартным лечением и 7,5 месяца в группе применения стандартного лечения (ОР 1,099, 95% ДИ: 0,998, 1,210). Медиана ВДП на основе определенного Независимым экспертным комитетом (НЭК) ПЗ составила 8,0 месяца в группе применения эпоэтина α в сочетании со стандартным лечением и 8,3 месяца в группе применения стандартного лечения (ОР 1,033, 95% ДИ: 0,924, 1,156).

В проспективном рандомизированном двойном слепом плацебо контролируемом исследовании, проведенном с участием 314 пациентов с раком легких, получавших химиотерапию с платиной, наблюдалось значительное уменьшение необходимости в трансфузии (р <0,001).

Клинические исследования показали, что дарбепоэтин α имеет аналогичную эффективность при введении одной инъекции один раз каждые три недели или один раз каждые две недели, или еженедельно без увеличения общей необходимой дозы.

Безопасность и эффективность применения терапии Аранеспом раз в три недели в условиях уменьшения необходимости в переливании красных кровяных клеток у пациентов, проходящих химиотерапию, оценивали в рандомизированном двойном слепом многонациональном исследовании с участием 705 пациентов с анемией и с немиелоидными злокачественными новообразованиями, которые получали многоступенчатую химиотерапию. Для приема Аранеспа пациенты были рандомизированы на группы, которые получали 500 мкг один раз в три недели и 2,25 мкг/кг один раз в неделю. В обеих группах доза уменьшалась на 40% от предыдущей дозы (например, первое снижение дозы до 300 мкг — в группе применения один раз в три недели и 1,35 мкг/кг — в группе применения один раз в неделю), если гемоглобин увеличился более чем на 1 г/дл в течение 14 дневного периода. В группе применения один раз в три недели уменьшения дозы требовали 72% пациентов, в группе применения один раз в неделю — 75%. Это исследование подтверждает, что 500 мкг один раз в три недели можно сравнить с однократным применением один раз в неделю по количеству пациентов, получающих хотя бы одну трансфузию красных кровяных телец с 5-й недели до окончания стадии лечения.

В проспективном рандомизированном двойном слепом плацебо контролируемом исследовании, проведенном с участием 344 пациентов с анемией и со злокачественными процессами лимфопролиферации, получавших химиотерапию, отмечено значительное снижение необходимости в переливании крови и улучшение ответа на гемоглобин (р <0,001). Также наблюдалось уменьшение утомляемости, измеренное по шкале функциональной оценки терапии рака (FACT-утомляемость).

Эритропоэтин является фактором роста, который прежде всего стимулирует выработку красных кровяных телец. Рецепторы эритропоэтина могут проявляться на поверхности различных опухолевых клеток.

Выживаемость пациентов и прогрессирование опухолей изучалось в ходе пяти крупных контролируемых исследований с привлечением когорты общей численностью 2833 пациента. Четыре из этих пяти исследований были двойными слепыми плацебо контролируемыми исследованиями и одно — исследованием открытого типа. В два исследования включали пациентов, которые получали химиотерапию. В двух из этих исследований целевой уровень гемоглобина составлял >13 г/дл, в остальных исследований — 12–14 г/дл. В исследовании открытого типа не было обнаружено различия показателей общей выживаемости пациентов, получавших рекомбинантный человеческий эритропоэтин, и пациентов контрольной группы. В четырех плацебо контролируемых исследованиях показатели отношения рисков для общего выживания находились в диапазоне от 1,25 до 2,47 в пользу контрольной группы. Результаты этих исследований показали непонятное четкое статистически значимое превышение показателей смертности среди пациентов с анемией, связанной с различными типами обычного рака, которые принимали рекомбинантный человеческий эритропоэтин, по сравнению с контрольной группой. Полученный в рамках этих испытаний результат общей выживаемости не удалось обоснованно объяснить отличием показателей частоты случаев тромбоза и родственных осложнений у пациентов, получавших рекомбинантный человеческий эритропоэтин, и у пациентов контрольной группы.

В третьей фазе рандомизированного двойного слепого плацебо контролируемого исследования 2549 взрослых пациентов с анемией, получавших химиотерапию для лечения распространенного немелкоклеточного рака легких (НМКРЛ), были рандомизированы в соотношении 2:1 в группы применения дарбепоэтина α или плацебо и получали лечение до достижения максимального уровня гемоглобина 12 г/дл. Результаты показали не меньшую эффективность по основному конечным показателем общей выживаемости, причем медиана выживаемости в группе применения дарбепоэтина α и в группе применения плацебо составляла соответственно 9,5 и 9,3 месяца (стратифицированное ОР 0,92; 95% ДИ: 0,83- 1,01). Вспомогательный конечный показатель выживаемости без прогрессирования составил 4,8 и 4,3 месяца соответственно (стратифицированное ОР 0,95; 95% ДИ: 0,87–1,04), что исключает предварительно определенное повышение риска на 15%.

Был также осуществлен систематический обзор, охватывающий более 9000 онкобольных пациентов, участвовавших в 57 клинических исследованиях. Метаанализ данных общей выживаемости позволил рассчитать показатель отношения рисков, который составлял 1,08 в пользу группы контроля (95% ДИ: 0,99; 1,18; 42 исследования и 8167 пациентов).

Повышенный относительный риск тромбоэмболических событий (ОР 1,67, 95% ДИ: 1,35, 2,06; 35 исследований и 6769 пациентов) наблюдался у пациентов, получавших рекомбинантный эритропоэтин человека. Таким образом, существуют достоверные данные, позволяющие предположить вероятность значительного вреда от терапии рекомбинантным эритропоэтином человека для пациентов с онкологическими заболеваниями. Насколько эти результаты могут относиться к применению рекомбинантного эритропоэтина для достижения концентрации гемоглобина менее 13 г/дл у пациентов с раком, получавших химиотерапию, непонятно, потому что малое количество пациентов с этими характеристиками были включены в обзор.

Проводился анализ данных, полученных от более чем 13 900 пациентов с онкологическими заболеваниями (которые получают химиотерапию, лучевую терапию, химиолучевую терапию или не получают терапию), принимавших участие в 53 контролируемых клинических исследованиях нескольких эпоэтинов. Метаанализ данных общей выживаемости позволил рассчитать показатель отношения рисков, составлял 1,06 в пользу группы контроля (95% ДИ: 1,00, 1,12; 53 исследования и 13 933 пациента), а для больных раком, получавших химиотерапию, показатель отношения рисков общей выживаемости составил 1,04 (95% ДИ: 0,97, 1,11; 38 исследований и 10441 пациент). Метаанализы также свидетельствуют о существенно повышенном относительном риске тромбоэмболических событий у пациентов с онкологическими заболеваниями, которые получают рекомбинантный эритропоэтин человека (см. раздел «Особенности применения»).

Фармакокинетика.

Из-за повышенного содержания углерода уровень дарбепоэтин α в кровотоке остается превышающим минимальную стимулирующую концентрацию, необходимую для эритропоэза, в течение большего времени, чем эквивалентная молярная доза r-HuEPO, что позволяет с меньшей частотой применять дарбепоэтин α для достижения такого же биологического ответа.

Пациенты с хронической почечной недостаточностью

Фармакокинетику дарбепоэтина α изучали клинически на пациентах с хронической почечной недостаточностью после внутривенного и подкожного применения. При внутривенном применении терминальный период полувыведения дарбепоэтина α составляет 21 час (SD 7,5). Клиренс дарбепоэтина α составляет 1,9 мл/ч/кг (SD 0,56), а объем распределения (Vss) приблизительно равен объему в плазме крови (50 мл/кг). Биодоступность составляет 37% при подкожном применении. После ежемесячного применения дарбепоэтина α при подкожных дозах в пределах 0,6–2,1 мкг/кг терминальный период полувыведения составлял 73 часа (SD 24). Более длительный терминальный период полувыведения дарбепоэтина α, введенного подкожно по сравнению с внутривенным введением, обусловлен кинетикой подкожной абсорбции. В клинических исследованиях наблюдалась минимальная аккумуляция независимо от пути введения. В доклинических исследованиях было продемонстрировано, что почечный клиренс минимальный (до 2% от общего клиренса) и не влияет на период полувыведения из сыворотки крови.

Данные 809 пациентов, получавших Аранесп в европейских клинических исследованиях, анализировали для оценки дозы, необходимой для поддержания гемоглобина; разница не наблюдалась между средними недельными дозами при внутривенном и подкожном введении.

По фармакокинетике дарбепоэтина α у педиатрических пациентов (2 — 16 лет) с ХПН, находящихся или не находящихся на диализе, определили фармакокинетические профили для периодов отбора проб до 2 недель (336 часов) после одной или двух доз, введенных подкожно или внутривенно. Учитывая фармакокинетические данные у взрослых с ХПН, у которых использовалась одинаковая продолжительность выборки, сравнение показало, что фармакокинетика дарбепоэтина α была одинаковой у детей и взрослых с ХПН.

В первой фазе фармакокинетического исследования после внутривенного применения наблюдалась примерно 25% разница между детьми и взрослыми пациентами в площади под кривой времени 0 до бесконечности (AUC [0-∞]) однако эта разница была в два раза меньше границ в AUC(0-∞), которые наблюдались у детей. AUC(0-∞) была одинаковой у взрослых и детей с ХПН после подкожного применения. Период полувыведения также был одинаковым у взрослых и детей с ХПН после внутривенного и подкожного применения.

Онкобольные пациенты, получающие химиотерапию

После подкожного введения 2,25 мкг/кг взрослым онкобольным пациентам средняя максимальная концентрация дарбепоэтина α 10,6 нг/мл (SD 5,9) достигалась за среднее время 91 час (SD 19,7). Эти параметры соответствовали линейной фармакокинетике в широких пределах дозы (0,5 8 мкг/кг еженедельно и 3–9 мкг/кг каждые две недели). Фармакокинетические параметры не изменялись при многократном применении доз в течение 12 недель (применение дозы каждую неделю или каждые две недели). Наблюдалось ожидаемое умеренное (< 2 раза) повышение концентрации в сыворотке крови при приближении к равновесному состоянию, однако не наблюдалось неожиданной аккумуляции после многократного применения. Были проведены фармакокинетические исследования на пациентах с анемией, вызванной химиотерапией, которых лечили 6,75 мкг/кг дарбепоэтина α, который применяли подкожно каждые 3 недели в комбинации с химиотерапией. В этом исследовании, которое позволило детально охарактеризовать терминальный период полувыведения, средний (SD) терминальный период полувыведения составлял 74 (SD 27) часа.

Аранесп можно назначать педиатрическим пациентам с хронической почечной недостаточностью в возрасте от 1 года. Лечение педиатрических пациентов в возрасте до 1 года не изучали в рандомизированных клинических исследованиях (см. раздел «Фармакодинамика»).

Лечение симптоматической анемии, связанной с хронической почечной недостаточностью (ХПН) у взрослых и детей (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Лечение симптоматической анемии у взрослых онкобольных пациентов с немиелоидными злокачественными образованиями, которые получают химиотерапию.

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ препарата, указанных в разделе «Состав».

Гипертензия, которая не поддается адекватному контролю лекарственными средствами.

Клинические результаты, полученные на данный момент, не указывают на любое взаимодействие дарбепоэтина α с другими веществами. Однако существует потенциал взаимодействия с веществами, которые в значительной степени связываются с красными клетками крови, например циклоспорин, такролимус. Если Аранесп применять одновременно с любым из этих препаратов, следует следить за уровнем этих веществ в крови и корректировать дозу при росте концентрации гемоглобина.

Общие предостережения

Для улучшения наблюдения за препаратами, которые стимулируют эритропоэз (ПСЭ), торговое название препарата необходимо четко записать в историю болезни пациента.

У всех пациентов следует контролировать артериальное давление, особенно в начале терапии Аранеспом. Если артериальное давление трудно поддается контролю с помощью соответствующих мер, гемоглобин можно снизить, уменьшая или отменив дозу Аранеспа (см. раздел «Способ применения и дозы»). У пациентов с ХПН при применении Аранеспа наблюдались случаи тяжелой гипертензии, включая гипертонический криз, гипертоническую энцефалопатию и судороги.

Для обеспечения эффективного эритропоэза перед началом и во время терапии у всех пациентов следует оценивать количество железа, а в некоторых случаях может возникнуть необходимость во вспомогательной терапии железом.

В случае отсутствия реакции на терапию Аранеспом следует определить причинные факторы. Дефицит железа, фолиевой кислоты или витамина В12 снижает эффективность препаратов, стимулирующих эритропоэз, а потому его следует корректировать. Сопутствующие инфекции, воспаления или травмы, скрытые кровотечения, гемолиз, тяжелая интоксикация алюминием, существующие гематологические заболевания или фиброз костного мозга также могут уменьшить эритропоэтический ответ. Как составляющую оценки следует рассматривать определение количества ретикулоцитов. Если после исключения характерных причин, обусловливающих отсутствие ответа, у пациента наблюдается ретикулоцитопения, следует рассмотреть необходимость обследования костного мозга. Если костный мозг отвечает теста на PRCA, следует провести анализ на антитела к эритропоэтину.

Сообщалось об ассоциированных с лечением эпоэтином серьезных побочных реакциях со стороны кожи и подкожной ткани, включая синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз, которые могут быть опасными для жизни в т.ч. летальными. Более тяжелые случаи наблюдались при терапии эпоэтином длительного действия.

При назначении препарата пациентов следует проинформировать о возможных симптомах, а также следить за реакциями со стороны кожи и подкожной ткани. Если появляются признаки, свидетельствующие о таких реакциях, терапию Аранеспом следует немедленно прекратить и рассмотреть альтернативное лечение.

Если у пациента развилась серьезная побочная реакция со стороны кожи и подкожной ткани, такая как синдром Стивенса-Джонсона или токсический эпидермальный некролиз, в результате применения препарата Аранесп, лечение не следует возобновлять когда-либо в будущем.

Имеются сообщения об истинной эритроцитарной аплазии, вызванной нейтрализующими антителами к эритропоэтину, которая ассоциировалась с рекомбинантными эритропоэтическими белками, включая Аранесп. Преимущественно сообщалось о таких случаях у пациентов с ХПН, которых лечили подкожно. Было продемонстрировано, что эти антитела имеют перекрестную реактивность со всеми эритропоэтическими белками. Следовательно, пациентов с подозреваемым или подтвержденным наличием нейтрализующих антител не следует переводить на Аранесп (см. раздел «Побочные реакции»).

Парадоксальное уменьшение гемоглобина и развитие тяжелой формы анемии, связанные с низкими количествами ретикулоцитов, требует немедленного прекращения лечения эпоэтином и проведения тестирования на протиэритропоэтиновые антитела. Сообщалось о случаях у пациентов с гепатитом С, получавших интерферон и рибавирин с сопутствующим назначением эпоэтинов. Эпоэтины не применять для лечения анемии, связанной с гепатитом С.

Заболевание печени в активной фазе было критерием исключения во всех исследованиях Аранеспа, поэтому не существует данных для пациентов с нарушением функции печени. Поскольку печень считается основным путем выведения дарбепоэтина α и r-HuEPO, Аранесп следует с осторожностью применять пациентам с заболеваниями печени.

Также Аранесп следует применять с осторожностью пациентам с серповидно-клеточной анемией.

Ненадлежащее применение препарата здоровыми людьми может привести к чрезмерному увеличению гематокрита, что в свою очередь может быть связано с возникновением опасных для жизни осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы.

Колпачок иглы предварительно наполненного шприца содержит сухой натуральный каучук (производное латекса), который может вызвать аллергические реакции.

Следует с осторожностью применять Аранесп пациентам с эпилепсией. Сообщалось о судорогах у пациентов, применяющих Аранесп.

Необходимо тщательно сопоставить заявленный риск возникновения сосудистых осложнений тромботического характера (TVE) с пользой от лечения дарбепоэтином α, особенно у пациентов с факторами риска возникновения сосудистых осложнений тромботического характера в анамнезе, в том числе с ожирением и предварительным эпизодами TVE (например, тромбоз глубоких вен, тромбоэмболия легочной артерии и инсульт).

Это лекарственное средство содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) в дозе, то есть почти не содержит натрия.

Пациенты с хронической почечной недостаточностью

У пациентов с хронической почечной недостаточностью текущая концентрация гемоглобина не должна превышать верхнюю границу целевой концентрации гемоглобина, рекомендованной в разделе «Способ применения и дозы». В клинических исследованиях наблюдался повышенный риск летального исхода, тяжелые сердечно-сосудистые или цереброваскулярные явления, включая инсульт, и тромбоз сосудов при применении препаратов, стимулирующих эритропоэз, для достижения уровня гемоглобина более 12 г/дл (7,5 ммоль/л).

Следует проявлять осторожность при повышении дозы препарата Аранесп больным с хронической почечной недостаточностью, поскольку высокие суммарные дозы эпоэтина могут повышать риск смертности, серьезных сердечно сосудистых и цереброваскулярных осложнений. У больных со слабым ответом гемоглобина на эпоэтин следует учитывать альтернативные причины слабого ответа (см. разделы «Фармакодинамика» и «Способ применения и дозы»).

Контролируемые клинические исследования не показали значительных преимуществ, которые можно было отнести на счет применения эпоэтина при росте концентрации гемоглобина выше уровня, необходимого для контроля симптомов анемии или для избегания переливания крови.

Всем пациентам с показателями ферритина сыворотки ниже 100 мкг/л или тем, у кого насыщение трансферрина ниже 20%, рекомендуется вспомогательная терапия железом.

Во время терапии Аранеспом следует регулярно следить за уровнем калия в сыворотке. Сообщалось о повышении уровня калия у нескольких пациентов, получавших Аранесп, однако причинная связь не установлена. Если наблюдается повышенный или нарастающий уровень калия, следует рассмотреть вопрос о необходимости прекратить применение Аранеспа, пока уровень не будет откорректирован.

Онкобольные пациенты

Влияние на рост опухоли

Эпоэтины являются факторами роста, которые главным образом стимулируют выработку красных клеток крови. Рецепторы эритропоэтина могут проявляться на поверхности различных опухолевых клеток. Как и в случае со всеми факторами роста, предполагается, что эпоэтины могут стимулировать рост опухолей. В нескольких контролируемых исследованиях не было продемонстрировано, что эпоэтины улучшают общее выживание или снижают риск прогрессирования опухоли у пациентов с анемией, которая была ассоциирована с раком.

Контролируемые клинические исследования, в которых применяли Аранесп и другие препараты, стимулирующие эритропоэз, продемонстрировали:

• сокращенное время до прогрессирования опухоли у пациентов с распространенным раком головы и шеи, которые получают радиотерапию, при применении этих препаратов до достижения заданной концентрации гемоглобина более 14 г/дл (8,7 ммоль/л); препараты, стимулирующие эритропоэз, не показаны для применения этой категории пациентов;
• сокращение общей выживаемости и увеличение количества летальных случаев, которые относят на счет прогрессирования заболевания за 4 месяца, у пациентов с метастазирующим раком молочных желез, которые получают химиотерапию, при применении этих препаратов до достижения заданной концентрации гемоглобина 12–14 г/дл (7,5–8,7 ммоль/л);
• повышенный риск летальных исходов при применении этих препаратов до достижения заданной концентрации гемоглобина 12 г/дл (7,5 ммоль/л) у пациентов с активным злокачественным заболеванием, которые не получают ни химиотерапии, ни радиотерапии. Препараты, стимулирующие эритропоэз, не показаны для применения этой категории пациентов;
• выявлено повышение риска ПО или смерти на 9% в группе применения эпоэтина α в сочетании со стандартным лечением по сравнению с первичным анализом и 15%-ное повышение риска, которое не удается статистически исключить у пациентов с метастазирующим раком молочных желез, которые получают химиотерапию, при применении этих препаратов для достижения уровня концентрации гемоглобина от 10 до 12 г/дл (6,2 7,5 ммоль/л);
• не меньшую эффективность дарбепоэтина α по сравнению с плацебо по общему показателю выживаемости и выживаемости без прогрессирования заболевания у пациентов с прогрессирующим немелкоклеточным раком легких, получающих химиотерапию, при применении этих препаратов для достижения целевой концентрации гемоглобина 12 г/дл (7,5 ммоль/л) (см. раздел «Фармакодинамика»).

Учитывая вишеуказанное, в некоторых клинических ситуациях для лечения анемии у онкобольных пациентов следует отдавать предпочтение переливанию крови. Решение о применении рекомбинантного эритропоэтина должно базироваться на оценке соотношения «польза/риск» у каждого конкретного пациента, при проведении которой следует учитывать специфический клинический контекст. Факторы, которые следует учитывать при проведении оценки, включают тип опухоли и ее стадию, степень анемии, предполагаемую продолжительность жизни, среду, в которой лечится пациент, а также преимущества пациента (см. раздел «Фармакологические свойства»).

У пациентов с солидными опухолями или лимфопролиферативными злокачественными новообразованиями, если значение гемоглобина превышают 12 г/дл (7,5 ммоль/л), следует тщательно соблюдать рекомендации по адаптации дозы, приведенные в разделе «Способ применения и дозы», чтобы минимизировать потенциальный риск тромбоэмболических явлений. Также следует регулярно определять уровень тромбоцитов и гемоглобина.

Лечение Аранеспом проходит только под контролем врача, имеющего опыт лечения указанных выше показаний.

Лечение симптоматической анемии у взрослых и детей с хронической почечной недостаточностью

Симптомы и последствия анемии могут варьироваться в зависимости от возраста, пола и общей тяжести заболевания; необходимо, чтобы врач оценил индивидуальное течение заболевания и состояние пациента. Для повышения гемоглобина до уровня не более 12 г/дл (7,5 ммоль/л) Аранесп следует вводить подкожно или внутривенно. Пациентам, которые не получают гемодиализ, препарат рекомендуется вводить подкожно, чтобы избежать прокалывания периферических вен.

Следует тщательно следить за пациентами, чтобы удостовериться в том, что применяется самая низкая одобренная эффективная доза Аранеспа для обеспечения адекватного контроля симптомов анемии, при этом концентрация гемоглобина удерживается на уровне, не превышающем 12 г/дл (7,5 ммоль/л). Следует проявлять осторожность при повышении дозы препарата Аранеспа больным с хронической почечной недостаточностью. У больных со слабым ответом гемоглобина на Аранесп следует учитывать альтернативные причины слабого ответа (см. разделы «Фармакодинамика» и «Особенности применения»).

Из-за наличия вариабельности между пациентами иногда у пациента могут наблюдаться индивидуальные значения гемоглобина, ниже и выше желаемого уровень гемоглобина. Вариабельность гемоглобина следует контролировать путем подбора дозы с учетом целевых границ гемоглобина от 10 г/дл (6,2 ммоль/л) до 12 г/дл (7,5 ммоль/л). Следует избегать длительного уровня гемоглобина более 12 г/дл (7,5 ммоль/л); информация о соответствующей корректировке дозы в случаях, когда наблюдаемые значения гемоглобина, превышают 12 г/дл (7,5 ммоль/л), изложена ниже. Следует избегать подъема гемоглобина более чем на 2 г/дл (1,25 ммоль/л) за четырехнедельный период. Если это случится, следует провести соответствующее корректировки дозы, как указано.

Лечение Аранеспом делится на два этапа — коррекция и поддерживающая фаза. Указания предоставляются отдельно для взрослых и пациентов детского возраста.

Взрослые пациенты с хронической почечной недостаточностью

Фаза коррекции

Начальная доза, которую вводят подкожно или внутривенно, составляет 0,45 мкг/кг однократной инъекцией 1 раз в неделю. Альтернативно пациентам, которые не находятся на диализе, можно подкожно вводить последовательные начальные дозы однократной инъекцией 0,75 мкг/кг 1 раз каждые две недели или 1,5 мкг/кг 1 раз в месяц. Если повышение уровня гемоглобина недостаточное (менее 1 г/дл (0,6 ммоль/л) за четыре недели), следует увеличить дозу примерно на 25%. Не следует увеличивать дозу чаще 1 раза каждые четыре недели.

Если повышение гемоглобина составляет более 2 г/дл (1,25 ммоль/л) за четыре недели, дозу следует уменьшить примерно на 25%. Если уровень гемоглобина превышает 12 г/дл (7,5 ммоль/л), следует рассмотреть необходимость уменьшения дозы. Если уровень гемоглобина продолжает нарастать, дозу следует уменьшить примерно на 25%. Если после уменьшения дозы гемоглобин продолжает нарастать, дозу следует временно отменить, пока гемоглобин не начнет снижаться, а в этот момент терапию следует начать вновь при дозе, приблизительно на 25% ниже предыдущей.

Уровень гемоглобина следует измерять каждые одну-две недели, пока он не стабилизируется. После этого уровень гемоглобина можно измерять через большие интервалы.

Поддерживающая фаза

Пациентам, находящимся на диализе, можно продолжать применять Аранесп как однократную инъекцию 1 раз в неделю или 1 раз каждые две недели. Пациенты, находящиеся на диализе, которых переводят с режима дозирования Аранеспа 1 раз в неделю на режим дозирования через неделю, должны сначала получить дозу, вдвое превышающую предыдущую дозу, которую вводили 1 раз в неделю.

Пациентам, которые не находятся на диализе, можно продолжать применять Аранесп как однократную инъекцию 1 раз в неделю 1 раз каждые две недели или 1 раз в месяц. Пациентам, принимающим Аранесп 1 раз в две недели, после достижения желаемого уровня гемоглобина Аранесп можно вводить подкожно 1 раз в месяц, применяя начальную дозу, вдвое превышающую предыдущую дозу, которую вводили 1 раз каждые две недели.

Дозу титровать в соответствии с необходимостью для поддержания желаемого уровня гемоглобина.

Если для поддержания гемоглобина на желаемом уровне необходима коррекция дозы, рекомендуется корректировать дозу примерно на 25%.

Если повышение гемоглобина составляет более 2 г/дл (1,25 ммоль/л) за четыре недели, дозу следует уменьшить примерно на 25% в зависимости от скорости повышения. Если уровень гемоглобина превышает 12 г/дл (7,5 ммоль/л), следует рассмотреть необходимость уменьшения дозы. Если уровень гемоглобина продолжает нарастать, дозу следует уменьшить примерно на 25%. Если после уменьшения дозы гемоглобин продолжает нарастать, дозу следует временно отменить, пока гемоглобин не начнет снижаться, а в этот момент терапию следует начать вновь при дозе, приблизительно на 25% ниже предыдущей.

После корректировки любой дозы или режима дозирования каждые одну-две недели следует проверять уровень гемоглобина. Изменения дозы в поддерживающей фазе лечения следует делать не чаще, чем каждые две недели.

При изменении пути введения следует применять ту же дозу и проверять уровень гемоглобина каждые один две недели, чтобы соответствующим образом скорректировать дозу для поддержания гемоглобина на желаемом уровне.

Клинические исследования показали, что взрослых пациентов, получающих r-HuEPO один, два или три раза в неделю, можно переводить на лечение Аранеспом с режимом дозирования 1 раз в неделю или 1 раз через неделю. Начальное еженедельную дозу Аранеспа (мкг/неделю) можно определить, разделяя общую недельную дозу r-HuEPO (МЕ/неделю) на 200. Начальную дозу Аранеспа, которая применяется через неделю (мкг/через неделю), можно определить, разделяя общую кумулятивную дозу r-HuEPO , применяемую в течение двухнедельного периода, на 200. Из-за индивидуальной вариабельности для отдельных пациентов может возникнуть потребность в титровании до оптимальных терапевтических доз. При переводе с r-HuEPO на Аранесп каждые одну-две недели следует контролировать уровень гемоглобина и применять один и тот же путь введения.

Дети с хронической почечной недостаточностью

Лечение педиатрических пациентов в возрасте до 1 года не изучали в рандомизированных клинических исследованиях (см. раздел «Фармакодинамика»).

Фаза коррекции

Для пациентов в возрасте от 1 года начальная доза, которую вводят подкожно или внутривенно, составляет 0,45 мкг/кг однократной инъекцией 1 раз в неделю. Альтернативно пациентам, которые не находятся на диализе, можно подкожно вводить начальную дозу 0,75 мкг/кг однократной инъекцией 1 раз каждые две недели. Если повышение уровня гемоглобина недостаточное (менее 1 г/дл (0,6 ммоль/л) за четыре недели), следует увеличить дозу примерно на 25%. Не следует увеличивать дозу чаще 1 раза каждые четыре недели.

Если повышение гемоглобина составляет более 2 г/дл (1,25 ммоль/л) за четыре недели, дозу следует уменьшить примерно на 25% в зависимости от скорости повышения. Если уровень гемоглобина превышает 12 г/дл (7,5 ммоль/л), следует рассмотреть необходимость уменьшить дозу. Если уровень гемоглобина продолжает нарастать, дозу следует уменьшить примерно на 25%. Если после уменьшения дозы гемоглобин продолжает нарастать, дозу следует временно отменить, пока гемоглобин не начнет снижаться, а в этот момент терапию следует начать вновь при дозе, приблизительно на 25% ниже предыдущей.

Уровень гемоглобина следует измерять каждые одну-две недели, пока он не стабилизируется. После этого уровень гемоглобина можно измерять через большие интервалы.

Коррекция анемии для детей с применением Аранеспа 1 раз в месяц не изучалась.

Поддерживающая фаза

Педиатрическим пациентам в возрасте от 1 года в поддерживающей фазе можно продолжать применять Аранесп как однократную инъекцию 1 раз в неделю или 1 раз каждые две недели. Дети в возрасте < 6 лет могут потребовать более высоких доз для поддержки гемоглобина, чем более старшие пациенты. Пациенты, находящиеся на диализе, которых переводят с режима дозирования Аранеспа 1 раз в неделю на режим дозирования через неделю, должны сначала получить дозу, вдвое превышающую предыдущую дозу, которую вводили 1 раз в неделю.

Пациентам в возрасте старше 11 лет, которые не находятся на диализе, после достижения желаемого уровня гемоглобина при режиме дозирования 1 раз каждые две недели Аранесп можно вводить подкожно 1 раз в месяц, применяя начальную дозу, вдвое превышающую предыдущую дозу, которую вводили 1 раз каждые два недели.

Клинические исследования показали, что детей, которые получают r-HuEPO два или три раза в неделю, можно переводить на лечение Аранеспом с режимом дозирования 1 раз в неделю, а тех, которые получают r-HuEPO 1 раз в неделю, можно переводить на лечение Аранеспом с режимом дозирования 1 раз через неделю. У детей начальную еженедельную дозу Аранеспа (мкг/неделю) можно определить, разделяя общую недельную дозу r-HuEPO (МЕ/неделю) на 240. Начальную еженедельную дозу Аранеспа на следующей неделе (мкг/неделю) можно определить, разделяя общую дозу r-HuEPO, примененную в течение двух недель, на 240. Из-за индивидуальной вариабельности для отдельных пациентов может возникнуть потребность в титровании до оптимальных терапевтических доз. При переводе с r-HuEPO на Аранесп каждые одну-две недели следует контролировать уровень гемоглобина и применять один и тот же путь введения.

Дозу титровать в соответствии с необходимостью для поддержания желаемого уровня гемоглобина.

Если для поддержания гемоглобина на желаемом уровне необходима корректировка дозы, рекомендуется корректировать дозу примерно на 25%.

Если повышение гемоглобина составляет более 2 г/дл (1,25 ммоль/л) за четыре недели, дозу следует уменьшить примерно на 25% в зависимости от скорости повышения. Если уровень гемоглобина превышает 12 г/дл (7,5 ммоль/л), следует рассмотреть необходимость уменьшить дозу. Если уровень гемоглобина продолжает нарастать, дозу следует уменьшить примерно на 25%. Если после уменьшения дозы гемоглобин продолжает нарастать, дозу следует временно отменить, пока гемоглобин не начнет снижаться, а в этот момент терапию следует начать вновь при дозе, приблизительно на 25% ниже предыдущей.

Следует тщательно следить за пациентами, которые начинают диализ при лечении Аранеспом, чтобы обеспечить адекватный контроль за уровнем гемоглобина.

После корректировки любой дозы или режима дозирования каждые одну-две недели следует проверять уровень гемоглобина. Изменения дозы в поддерживающей фазе лечения следует делать не чаще, чем каждые две недели.

При изменении пути введения следует применять ту же дозу и проверять уровень гемоглобина каждые одну-две недели, чтобы соответствующим образом скорректировать дозу для поддержания гемоглобина на желаемом уровне.

Лечение симптоматической анемии, вызванной химиотерапией, у онкобольных пациентов

У пациентов с анемией (например, концентрация гемоглобина ≤ 10 г/дл (6,2 ммоль/л)) Аранесп следует вводить подкожно, чтобы повысить уровень гемоглобина не более 12 г/дл (7,5 ммоль/л). Симптомы и последствия анемии могут варьироваться в зависимости от возраста, пола и общей тяжести заболевания; необходимо, чтобы врач оценил индивидуальное течение заболевания и состояние пациента.

Из-за наличия вариабельности между пациентами иногда у пациента могут наблюдаться индивидуальные значения гемоглобина, ниже и выше желаемого уровня гемоглобина. Вариабельность гемоглобина следует контролировать путем подбора дозы с учетом целевых границ гемоглобина от 10 г/дл (6,2 ммоль/л) до 12 г/дл (7,5 ммоль/л). Следует избегать длительного уровня гемоглобина более 12 г/дл (7,5 ммоль/л); информация о соответствующей корректировке дозы в случаях, когда наблюдаемые значения гемоглобина превышают 12 г/дл (7,5 ммоль/л), приводится ниже.

Рекомендованная начальная доза составляет 500 мкг (6,75 мкг/кг), которую вводят 1 раз каждые три недели, при режиме дозирования 1 раз в неделю можно вводить дозу 2,25 мкг/кг массы тела. Если клинический ответ пациента (слабость, ответ гемоглобина) является неадекватным через девять недель, дальнейшая терапия не может быть эффективной.

Терапию Аранеспом следует прекратить примерно через четыре недели после окончания химиотерапии.

После достижения терапевтической цели для отдельного пациента дозу следует уменьшить на 25 50%, чтобы для поддержания гемоглобина на уровне, контролирующем симптомы анемии, применять самую низкую одобренную дозу Аранеспа. Следует учитывать необходимость соответствующего титрования дозы между 500 мкг, 300 мкг и 150 мкг.

Следует тщательно следить за пациентами; если уровень гемоглобина превышает 12 г/дл (7,5 ммоль/л), дозу следует уменьшить примерно на 25–50%. Лечение Аранеспом следует временно прекратить, если уровень гемоглобина превышает 13 г/дл (8,1 ммоль/л). После снижения уровня гемоглобина до 12 г/дл (7,5 ммоль/л) или ниже терапию следует возобновить при дозе, примерно на 25% ниже предыдущей.

При нарастании уровня гемоглобина более чем на 2 г/дл (1,25 ммоль/л) за 4 недели дозу следует уменьшить на 25–50%.

Способ применения

Пациент или лицо, осуществляющее уход за пациентом, может самостоятельно делать подкожные инъекции Аранеспа, после получения соответствующего инструктажа от врача, медицинской сестры или фармацевта.

Аранесп, 10, 30, 500 мкг, раствор для инъекций в предварительно наполненном шприце, вводится подкожно или внутривенно, как описано выше.

Необходимо менять участки для инъекций и медленно вводить препарат, чтобы избежать дискомфорта в месте инъекции.

Аранесп поставляется готовым к применению в предварительно наполненных шприцах.

Указания по применению, обращению и утилизации приведены в разделе «Особые меры безопасности».

Резюме профиля безопасности

Известными побочными реакциями, связанными с применением Аранеспа, являются гипертензия, инсульт, тромбоэмболические явления, судороги, аллергические реакции, сыпь/эритема и истинная эритроцитарная аплазия (PRCA); см. «Особенности применения».

В исследованиях, в которых Аранесп вводили подкожно, сообщалось о боли в месте введения, которую связывали с лечением. Дискомфорт в месте введения, как правило, имел умеренный и временный характер и наблюдался преимущественно после первой инъекции.

Перечень побочных реакций

Перечень побочных реакций представлен ниже по системам органов и частоте. Частота определяется как: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, < 1/10); нечасто (≥ 1/1 000, < 1/100); редко (≥ 1/10 000, < 1/1 000) очень редко (< 1/10 000), частота неизвестна (нельзя определить, учитывая имеющиеся данные).

Данные о пациентах с хронической почечной недостаточностью (ХПН) и онкобольных пациентов представлены отдельно и отражают профиль различных побочных реакций у этих категорий пациентов.

Пациенты с хронической почечной недостаточностью

Данные, представленные в контролируемых исследованиях, включали 1357 пациентов, 766 пациентов, получавших Аранесп, и 591 пациента, который получал r-HuEPO. В группе, которая получала Аранесп, 83% пациентов находились на диализе, 17% — не находились на диализе. Инсульт был идентифицирован как побочная реакция при дополнительном клиническом исследовании (TREAT см. раздел «Фармакодинамика»).

Побочные реакции, выявленные в ходе контролируемых клинических исследований и в послерегистрационный период:

Источник: 5 рандомизированных двойных слепых исследований, контролируемых активным препаратом сравнения (970200, 970235, 980117, 980202 и 980211), за исключением инсульта, который был определен как побочная реакция, обнаруженная в ходе исследования TREAT (исследование 20010184).

1 Побочные реакции, выявленные в послерегистрационный период: частота возникновения побочных реакций определялась по «тройному правилу».

2 Частоту невозможно определить на основе имеющихся данных.

а К случаям гиперчувствительности относятся все случаи гиперчувствительности согласно классификации MedDRA.

б Случаи инсультов включают геморрагический инсульт (БТ), ишемический инсульт, кровоизлияние в мозг и прогрессирующий ишемический инсульт.

в Тромбоэмболические случаи включают артериальную эмболию (БТ), тромбофлебит, тромбоз, венозный тромбоз в конечностях.

г Диализный тромбоз сосудов включает все побочные реакции, связанные с диализным тромбозом сосудов, согласно классификации MedDRA.

д Термин «сыпь/эритема» включает сыпь (БТ), сыпь с зудом, макулезную сыпь, крапивницу, эритему.

Онкобольные пациенты

Побочные реакции были определены данными восьми рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследований препарата Аранеспа на когорте 4630 пациентов (2888 получали Аранесп, 1742 — плацебо).

В клинических исследованиях участвовали пациенты с солидными опухолями (например, раком легких, молочных желез, толстой кишки, яичников) и лимфоидными злокачественными новообразованиями (например, лимфомой, множественной миеломой).

Побочные реакции, выявленные в ходе контролируемых клинических исследований и в послерегистрационный период:

1 Побочные реакции, выявленные в послерегистрационный период: частота возникновения побочных реакций определялась по «тройному правилу».

2 Частоту невозможно определить на основе имеющихся данных.

Источник: 8 рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследований (980291 — график 1 и 2, 980297, 990114, 20000161, 20010145, 20030232 и 20070782).

a К случаям гиперчувствительности принадлежат все случаи гиперчувствительности согласно классификации MedDRA.

б Тромбоэмболические случаи включают эмболию (БТ), тромбоз, тромбоз глубоких вен, тромбоз яремной вены, венозный тромбоз, артериальный тромбоз, венозный тромбоз в области таза, периферическую эмболию, эмболию легких, а также тромбоз в устройстве от препаратов стандартного лечения.

в Термин «сыпь» включает собственно сыпь (БТ), сыпь с зудом, крапивницу, сыпь, эритему, эксфолиативную сыпь, макулопапулезную сыпь, везикулезную сыпь, а также пустулезную сыпь, возникающую вследствие инфекций и паразитарных заболеваний при стандартном лечении.

г Термин «отек» включает периферический отек (БТ), отек, генерализованный отек, отек, связанный с заболеваниями сердца, отек лица.

д Реакция в месте инъекции в виде боли включает собственно боль в месте инъекции (БТ), боль в месте введения, боль в месте введения катетера, боль в месте введения и боль в месте прокалывания сосуда.

Отдельные побочные реакции

Пациенты с хронической почечной недостаточностью

В клиническом исследовании TREAT сообщалось об инсульте как частой побочной реакции у пациентов с ХПН (см. раздел «Фармакодинамика»).

В отдельных случаях сообщалось о нейтрализующей опосредованной антиэритропоэтиновым антителом истинной эритроцитарной аплазии (PRCA), связанной с терапией Аранеспом, преимущественно у больных ХПН, которым вводили препарат подкожно. При диагностировании PRCA терапию Аранеспом следует прекратить, и пациентов не следует переводить на другой рекомбинантный эритропоэтиновый белок (см. раздел «Особенности применения»).

Частота всех реакций гиперчувствительности оценивалась, по данным клинического исследования, как очень часто у больных ХПН. Также реакции гиперчувствительности наблюдались очень часто в группах плацебо. В ходе послерегистрационных исследований были случаи серьезных реакций гиперчувствительности, включая анафилактические реакции, отек Квинке, аллергический бронхоспазм, сыпь и крапивницу, связанные с применением дарбепоэтин α.

Сообщалось о серьезных побочных реакциях со стороны кожи и подкожной ткани, включая синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз, которые могут быть опасными для жизни или летальными (см. раздел «Особенности применения»).

У пациентов, применявших дарбепоэтин α, случались судороги (см. раздел «Особенности применения»). По данным клинических испытаний частоту возникновения судорог у пациентов с ХПН определен как нечастую.

В послерегистрационный период у пациентов с ХПН, находящихся на гемодиализе, сообщалось о случаях возникновения тромбоза сосудов (например осложнение сосудистого доступа, тромбоз в месте артериовенозной фистулы, тромбоз имплантата, тромбоз шунта, осложнения артериовенозной фистулы и т.д.). Частота возникновения была установлена ​​на основе данных клинических исследований как нечасто.

Онкобольные пациенты

Артериальная гипертензия наблюдалась у онкологических больных при применении в постмаркетинговый период (см. раздел «Особенности применения»). У онкологических пациентов, как и в группах плацебо, частота, по данным клинического исследования, оценивалась как часто.

Реакции гиперчувствительности наблюдались у онкобольных пациентов при применении в постмаркетинговый период. Частота всех реакций гиперчувствительности у онкобольных пациентов оценивалась, по данным клинического исследования, как очень часто. Реакции гиперчувствительности были также очень часто в группах плацебо. Были случаи серьезных реакций гиперчувствительности, включая анафилактические реакции, отек Квинке, аллергический бронхоспазм, сыпь и крапивницу, связанные с применением дарбепоэтина α.

Сообщалось о серьезных побочных реакциях со стороны кожи и подкожной ткани, включая синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз, которые могут быть опасными для жизни или летальными (см. раздел «Особенности применения»).

Судороги наблюдались у пациентов при применении дарбепоэтина α в постмаркетинговый период (см. раздел «Особенности применения»). По данным клинических испытаний частота возникновения судорог у пациентов с раком определена как нечастая. Судороги часто наблюдались в группах, принимавших плацебо.

Педиатрические пациенты с хронической почечной недостаточностью

Не было выявлено никаких дополнительных побочных реакций в педиатрических пациентов с ХПН по сравнению с ранее зарегистрированными побочными реакциями у взрослых (см. раздел «Фармакодинамика»).

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства является важным. Это позволяет постоянно контролировать соотношение польза/риск лекарственного средства. Обращаемся к работникам сферы здравоохранения с просьбой сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях в соответствии с действующим законодательством.

3 года.

Хранить в холодильнике (2 °C-8 °C).

Не замораживать.

Хранить в оригинальной упаковке для защиты от света.

Хранить в недоступном для детей месте.

25 мкг/мл: предварительно наполненный шприц 0,4 мл № 1 в блистере в коробке.

100 мкг/мл: предварительно наполненный шприц 0,3 мл № 1 в блистере в коробке.

500 мкг/мл: предварительно наполненный шприц 1,0 мл № 1 в блистере в коробке.

По рецепту.

Амджен Европа Б.В.

Минервум 7061, 4817 ZK, Бреда, Нидерланды.