Револад™ таблетки, покрытые пленочной оболочкой 50 мг блистер №14

Эльтромбопаг - 50 мг

фармакодинамика. Механизм действия. Тромбопоэтин является основным цитокином, который принимает участие в регуляции мегакариопоэза и образовании тромбоцитов и является эндогенным лигандом для рецепторов тромбопоэтина. Эльтромбопаг взаимодействует с трансмембранным доменом рецепторов тромбопоэтина человека и инициирует каскад сигналов, похожих, но не идентичных тем, которые запускаются эндогенным тромбопоэтином, индуцируя пролиферацию и дифференциацию мегакариоцитов из клеток-предшественников в костном мозгу.
Клиническая эффективность и безопасность.
Исследование с участием пациентов с хронической иммунной (идиопатической) тромбоцитопенией (ИТП). В двух рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях фазы III RAISE (TRA102537) и TRA100773B и двух открытых исследованиях REPEAT (TRA108057) и EXTEND (TRA105325) оценивали безопасность и эффективность применения эльтромбопага у взрослых.
Клиническое исследование, в котором проводилось сравнение эльтромбопага с другими вариантами лечения (например спленэктомией), не проводилось. Перед началом терапии следует рассмотреть вопрос долгосрочной безопасности эльтромбопага.
Дети (в возрасте 1-17^лет).
Безопасность и эффективность применения эльтромбопага у детям изучались в двух исследованиях.
TRA115450 (PETIT2): первичной конечной точкой являлся устойчивый ответ, определенный как процент лиц, принимаших эльтромбопаг и которые достигли количества тромбоцитов ≥50 000/мкл в течение по меньшей мере 6 из 8 нед (при отсутствии экстренной терапии) в период с^5 по 12 нед во время двойной слепой рандомизированной фазы. У участников была подтвержденная хроническая ИТП в течение по меньшей мере 1 года и не отсутствовал ответ по меньшей мере на один предыдущий курс терапии ИТП или у них возник рецидив во время этой терапии, или участники были не в состоянии продолжать другое лечение ИТП по медицинским причинам и у них количество тромбоцитов составляло <30 000/мкл. 92% пациентов были рандомизированы в соотношении 2:1 для получения эльтромбопага (n=63) и плацебо (n=29) и стратифицированы в три исходные группы. Можно выполнять коррекцию дозы эльтромбопага в зависимости от количества тромбоцитов у конкретного пациента.
В целом значительно больший процент пациентов, принимавших эльтромбопаг (40%), по сравнению с группой плацебо (3%) достиг первичной конечной точки (отношение шансов: 18,0 [95% ДИ: 2,3; 140,9], p<0,001). Этот результат являлся согласованным во всех трех возрастных группах (таблица 1).
Таблица 1. Устойчивый ответ тромбоцитов у детей с хронической ИТП по возрасту

ДО — данные отсутствуют
Статистически меньшему количеству пациентов, принимавших эльтромбопаг, было необходимо проведение экстренной терапии во время рандомизированного периода по сравнению с группой плацебо (19% [12/63] против 24% [7/29], p=0,032).
На исходном уровне 71% лиц в группе эльтромбопага и 69% в группе плацебо сообщали о наличии какого-либо кровотечения (1–4 степени согласно ВОЗ). Через 12 нед процент пациентов, принимавших эльтромбопаг и сообщивших о наличии какого-либо кровотечения, уменьшился наполовину от исходного уровня (36%). Для сравнения через 12 нед 55% пациентов, принимавших плацебо, сообщили о наличии какого-либо кровотечения
Участникам было разрешено уменьшать объем исходной терапии ИТП только в течение открытой фазы исследования, а 53% (8/15) пациентов могли уменьшить объем исходной терапии ИТП (n=1) или прекратить (n=7) эту терапию, преимущественно кортикостероиды, без наличиия необходимости экстренной терапии.
TRA108062 (PETIT): первичной конечной точкой являлся процент участников, которые достигли количества тромбоцитов ≥50 000/мкл по меньшей мере один раз в период между 1 и 6 нед рандомизированного периода. Пациенты не ответили по меньшей мере на один предыдущий курс терапии ИТП или у них возник рецидив во время этой терапии и количество тромбоцитов составляло <30 000/мкл (n=67). Во время рандомизированного периода исследования участники были рандомизированы в соотношении 2:1 для получения эльтромбопага (n=45) и плацебо (n=22) и стратифицированы в три исходные группы. Дозу эльтромбопага можно было корректировать в зависимости от количества тромбоцитов у конкретного пациента.
В целом значительно больший процент пациентов, принимавших эльтромбопаг (62%), по сравнению с группой плацебо (32%) достиг первичной конечной точки (отношение шансов: 4,3 [95% ДИ: 1,4; 13,3] p=0,011).
Устойчивый ответ был отмечен у 50% пациентов, продемонстрировавших первоначальный ответ в течение^20 из 24 нед в исследовании PETIT^2 и в течение 15 из 24 нед в исследовании PETIT.
Исследование с участием пациентов с тромбоцитопенией, ассоциированной с хроническим гепатитом С.
Эффективность и безопасность эльтромбопага в лечении тромбоцитопении у пациентов с ВГС оценивали в двух рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях. В исследовании ENABLE 1 применяли пэгинтерферон альфа-2а плюс рибавирин для противовирусного лечения, а в исследовании ENABLE 2 — пэгинтерферон альфа-2b и рибавирин. Пациенты не принимали противовирусные средства прямого действия.
Тяжелая апластическая анемия (ТАА). Эльтромбопаг изучали в одноцентровом открытом исследовании в одной группе с участием 43 пациентов с ТАА и рефрактерной тромбоцитопенией после не менее одного курса иммуносупрессивной терапии (ИСТ), у которых количество тромбоцитов составляло ≤30 000/мкл.
Считалось, что большинство участников, 33 (77%), имели первичное рефрактерное заболевание, определенное как отсутствие должного ответа на предыдущую ИСТ по любому из показателей. У остальных 10 участников наблюдался недостаточный ответ тромбоцитов на предыдущее лечение. Все 10 получили не менее 2 предыдущих схем ИСТ, а 50% — не менее 3 предыдущих схем ИСТ. Пациенты с анемией Фанкони, не отвечающей на надлежащую терапию инфекцией, наличием ПНГ-клона в нейтрофилах на уровне ≥50%, были исключены из исследования.
На исходном уровне медиана количества тромбоцитов составляла 20 000/мкл, уровень гемоглобина — 8,4 г/дл, абсолютное количество нейтрофилов (АКН) — 0,58 × 10⁹/л, а абсолютное количество ретикулоцитов — 24,3×10⁹/л. 86% пациентов являлись зависимыми от переливания эритроцитов, а 91% — от переливания тромбоцитов. Большинство пациентов (84%) получили по меньшей мере 2 предыдущих курса ИСТ. У трех пациентов имелись цитогенетические патологии на исходном уровне.
Первичной конечной точкой являлся гематологический ответ по оценке через 12 нед лечения эльтромбопагом. Гематологический ответ был определен как соответствие одному или нескольким из следующих критериев: увеличение количества тромбоцитов до 20 000/мкл от исходного уровня или стабилизация количества тромбоцитов на фоне независимости от переливаний в течение не менее 8 нед; повышение уровня гемоглобина на >1,5 г/дл или уменьшение на ≥4 единицы переливаний эритроцитов в течение 8 нед подряд; увеличение абсолютного количества нейтрофилов (АКН) до 100% или увеличение АКН >0,5 × 10⁹/л.
Частота гематологического ответа составила 40% (17/43 пациентов; 95%: ДИ 25,56), причем у большинства имелся ответ по одному показателю (13/17, 76%), тогда как через 12 нед были отмечены 3 ответа по 2 показателям и 1 ответ по 3 показателям. Применение эльтромбопага прекратили через 16 нед, если гематологический ответ или независимость от переливания не были достигнуты. Продемонстрировашие ответ пациенты продолжили лечение в расширенной фазе исследования. Всего 14 пациентов вошли в эту фазу. 9 из этих пациентов достигли ответа по нескольким показателям, 4 из 9 продолжали получать терапию, а 5 уменьшили объем лечения эльтромбопагом и поддерживали ответ (медиана наблюдения — 20,6 мес, диапазон — от 5,7 до 22,5 мес). Остальные 5 пациентов прекратили терапию: трое из-за рецидива через 3 мес расширенной фазы.
Во время лечения эльтромбопагом 59% (23/39) пациентов достигли независимости от переливаний тромбоцитов (28 дней без переливания), а 27% (10/37) достигли независимости от переливаний эритроцитов (56 дней без переливания).
Наиболее продолжительный период независимости от переливаний тромбоцитов для пациентов без ответа на лечение составлял 27 дням (медиана). Наиболее продолжительный период независимости от переливаний тромбоцитов для пациентов с ответом на лечение составлял 287 дней (медиана). Наиболее продолжительный период независимости от переливаний эритроцитов для пациентов без ответа на лечение составлял 29 дней (медиана). Наиболее продолжительный период независимости от переливаний эритроцитов для пациентов с ответом на лечение составлял 266 дней (медиана).
Более 50% пациентов с ответом на лечение и которые зависели от переливания на исходном уровне достигли снижения на >80% потребности в переливании как тромбоцитов, так и эритроцитов по сравнению с исходным уровнем.
Предварительные данные подтверждающего продолжающегося нерандомизированного открытого исследования фазы II исследования (исследование ELT116826) в одной группе, проведенного с участием пациентов с рефрактерной ТАА, продемонстрировали согласованные результаты. Данные ограничены 21 из запланированных 60 пациентов с гематологическим ответом, о котором сообщили 52% пациентов через 6 мес. Ответ по нескольким показателям зарегистрирован у 45% пациентов.
Фармакокинетика. Фармакокинетические параметры эльтромбопага при применении этого препарата для лечения взрослых, больных идиопатической тромбоцитопенической пурпурой (ИТП), следующие: при применении препарата в дозе 50 мг 1^раз в день максимальная концентрация (C_max) препарата составляет 8,01 мкг/мл (6,73; 9,53), а площадь под кривой «концентрация/время» (AUC)— 108 мкг/мл · ч (88; 134). При применении препарата в дозе 75 мг 1 раз в день C_max составляет 12,7 мкг/мл (11,0; 14,5), а AUC — 168 мкг/мл · ч (143; 198).
Фармакокинетические параметры эльтромбопага при применении этого препарата для лечения взрослых, больных хроническим вирусным гепатитом С (ВГС) следующие: при применении препарата в дозе 50 мг 1 раз в день C_max составляет 9,08 мкг/мл (7,96; 10,35), а AUC — 166 мкг/мл · ч (143; 192). При применении препарата в дозе 75 мг 1 раз в день C_max составляет 16,71 мкг/мл (14,26; 19,58), а AUC — 301 мкг/мл · ч (250; 363). При применении препарата в дозе 100 мг 1 раз в день C_max составляет 19,19 мкг/мл (16,81; 21,91), а AUC — 354 мкг/мл · ч (304; 411). Таким образом, при применении одинаковых доз эльтромбопага его экспозиция при лечении больных хроническим ВХС выше его экспозиции при лечении больных ИТП.
Абсорбция и биодоступность. Пик концентрации эльтромбопага достигается через 2-6 ч после перорального применения. Сочетанное применение с антацидами и другими веществами, содержащими поливалентные катионы, такие как молочные продукты и минеральные добавки, существенно снижает концентрацию эльтромбопага. В исследовании относительной биодоступности у взрослых применение эльтромбопага в форме порошка для приготовления пероральной суспензии позволило достичь значения AUC _(0—∞) на 22% выше, чем при применении таблеток. Абсолютная биодоступность эльтромбопага при назначении человеку не определена. Основываясь на экскреции с мочой и выведении метаболитов с калом, пероральная абсорбция веществ, связанных с препаратом, после приема разовой дозы 75 мг эльтромбопага составляет около^52%.
Распределение. Эльтромбопаг в значительной степени связывается с белками плазмы человека (>99,9%), преимущественно с альбумином. Эльтромбопаг является субстратом белка резистентности к раку молочной железы, но не является субстратом Р-гликопротеина и транспортных полипептидов органических анионов.
Метаболизм. Эльтромбопаг первично метаболизируется путем расщепления, окисления и конъюгации с глюкуроновой кислотой, глутатионом или цистеином. Во время радиологического исследования эльтромбопаг соответствовал примерно 64% AUC радиоактивного углерода в плазме крови. Также было обнаружено незначительное количество метаболитов, полученных в результате глюкуронизации и окисления, каждый из которых отвечает менее чем за 10% радиоактивности в плазме крови. На основании данных исследования применения у человека радиоактивно меченого радиоактивного эльтромбопага, ожидается, что метаболизм примерно 20% дозы осуществляется путем окисления. По данным исследования in vitro установлено, что изоферменты CYP 1A2 и CYP 2C8 ответственны за метаболизм путем окисления, изоферменты уридиндифосфоглюкуронилтрансферазы UGT 1A1 и UGT 1A3 являются ответственными за глюкуронизацию, а бактерии из нижних отделов ЖКТ могут быть ответственными за процесс расщепления препарата.
Элиминация. Абсорбированный эльтромбопаг интенсивно метаболизируется. Выведение эльтромбопага осуществляется преимущественно с калом (59%), 31% дозы обнаруживается в моче в виде метаболитов. Неизмененный эльтромбопаг в моче не обнаружен. Неизмененный эльтромбопаг, экскретируемый с калом, составляет около 20% дозы. Период полувыведения (T_½) эльтромбопага из плазмы крови составляет примерно 21-32 ч.
Фармакокинетические взаимодействия. На основании исследований с радиоактивно меченым эльтромбопагом, можно утверждать, что глюкуронизация играет незначительную роль в его метаболизме. Исследования с применением микросом печени человека продемонстрировали, что именно ферменты UGT 1A1 и UGT 1A3 отвечают за глюкуронизацию эльтромбопага. Эльтромбопаг являлся ингибитором ряда ферментов UGT in vitro. Клинически значимого лекарственного взаимодействия с вовлечением глюкуронизации не ожидается в связи с ограниченным влиянием индивидуальных UGT-ферментов на процесс глюкуронизации эльтромбопага и потенциальных сопутствующих препаратов.
Метаболизм примерно 21% принятой дозы эльтромбопага может осуществляться путем окисления. Исследования с применением микросом печени человека продемонстрировали, что именно ферменты CYP 1A2 и CYP 2C8 отвечают за окисление эльтромбопага. Исследования in vitro и in vivo продемонстрировали, что эльтромбопаг не является ингибитором ферментов CYP.
В исследованиях in^vitro продемонстрировано, что эльтромбопаг является ингибитором транспортеров OATP1B1 и транспортеров белка резистентности рака молочной железы (BCRP — breast cancer resistance protein); Эльтромбопаг повышал экспозицию розувастатина — субстрата OATP1B1 и BCRP в клиническом исследовании взаимодействия лекарственных средств. В клинических исследованиях с применением эльтромбопага рекомендовалось снижение дозы статинов на 50%. Одновременное введение 200 мг циклоспорина (ингибитора BCRP) снижало C_max и AUC_inf эльтромбопага на 25% и 18% соответственно. Одновременное введение 600 мг циклоспорина снижало C_max и AUC_inf эльтромбопага на 39% и 24% соответственно.
Эльтромбопаг образует хелатные комплексы с поливалентными катионами, такими как железо, кальций, магний, алюминий, селен и цинк.
В исследованиях in vitro продемонстрировано, что эльтромбопаг не является субстратом для транспортных полипептидов органических анионов OATP1B1, но является ингибитором этого транспортера (значение IC₅₀ 2,7 мкМ [1.2 мкг/мл]). В исследованиях in vitro также продемонстрировано, что эльтромбопаг является ингибитором и субстратом транспортеров белка резистентности рака молочной железы (значение IC₅₀ 2,7 мкМ [1.2 мкг/мл]).
Отдельные группы пациентов.
Почечная недостаточность. Фармакокинетику эльтромбопага изучали после применения этого препарата у взрослых пациентов с почечной недостаточностью. После приема разовой дозы 50^мг AUC эльтромбопага снижалась на 32% у больных с легкой почечной недостаточностью, на 36% — у больных с умеренной почечной недостаточностью и на 60% — у больных с тяжелой почечной недостаточностью по сравнению со здоровыми добровольцами. Хотя обычно у пациентов с почечной недостаточностью снижается концентрация эльтромбопага в плазме крови, существует существенная вариабельность показателей экспозиции при сравнении пациентов с почечной недостаточностью и здоровых добровольцев. Пациентам с почечной недостаточностью необходимо применять эльтромбопаг с осторожностью и при осуществении постоянного контроля, например путем измерения креатинина в плазме крови и/или проведения анализа мочи. Эффективность и безопасность эльтромбопага у пациентов с умеренной или тяжелой почечной недостаточностью и нарушениями функции печени не определены.
Печеночная недостаточность. Фармакокинетику эльтромбопага изучали после применения этого препарата у взрослых пациентов с печеночной недостаточностью. После приема разовой дозы 50 мг AUC эльтромбопага увеличивалась на 41% у пациентов с легкой печеночной недостаточностью, на 80% — у пациентов с умеренной печеночной недостаточностью и на 93% — у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью по сравнению с соответствующим показателем у здоровых добровольцев. Имеется существенная вариабельность показателей экспозиции при сравнении пациентов с печеночной недостаточностью и здоровых добровольцев.
Влияние печеночной недостаточности на фармакокинетику эльтромбопага при повторном применении было изучено путем популяционного фармакокинетического анализа с участием 28^здоровых добровольцев и 714 пациентов с нарушением функции печени (673 пациента с ВГС и 41 пациент с хронической болезнью печени другой этиологии). Из указанных 714 пациентов у 642 пациентов наблюдалось легкое нарушение функции печени, у 67 — умеренное нарушение функции печени и у 2 — тяжелое нарушение функции печени. У пациентов с легкой степенью печеночной недостаточности отмечались примерно на 111% (95% ДИ: от^45 до^283%) более высокие показатели AUC эльтромбопага в плазме крови, а у пациентов с умеренной степенью печеночной недостаточности отмечались на 183% (95% ДИ: от 90% до 459%) более высокие показатели AUC эльтромбопага в плазме крови по сравнению с соответствующим показателем у здоровых добровольцев.
Поэтому эльтромбопаг не следует применять для лечения пациентов с ИТП и печеночной недостаточностью (оценка по шкале Чайлда-Пью ≥5), если ожидаемая польза от применения препарата не будет превышать риск тромбоза портальных вен (см.^ПРИМЕНЕНИЕ и ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Пациентам с печеночной недостаточностью следует с осторожностью применять эльтромбопаг. Пациентам с хронической ИТП и легкой, умеренной и тяжелой печеночной недостаточностью лечение эльтромбопагом следует начинать со сниженной дозы 25 мг 1 раз в день.
Расовая принадлежность. Влияние восточноазиатского происхождения пациента на фармакокинетику эльтромбопага оценивали с помощью анализа популяционной фармакокинетики у 111 здоровых взрослых (31 человек восточноазиатского происхождения) и 88 пациентов с ИТП (18 человек восточноазиатского происхождения). По данным анализа популяционной фармакокинетики у пациентов с ИТП восточноазиатского происхождения значения AUC эльтромбопага оказались примерно на 49% выше, чем у пациентов других рас, в основном представителей европеоидной расы (см.^ПРИМЕНЕНИЕ).
Влияние восточно/юго-восточного азиатского происхождения пациента (например китайского, японского, тайваньского, корейского или тайского) на фармакокинетику эльтромбопага оценивали с применением анализа популяционной фармакокинетики у 635 пациентов с ВГС (145 — восточноазиатского ). На основании оценок анализа популяционной фармакокинетики у пациентов восточно/юго-восточного азиатского происхождения значения AUC эльтромбопага оказались примерно на 55%^выше, чем у пациентов других рас, в основном представителей европеоидной расы (см.^ПРИМЕНЕНИЕ).
Пол. Влияние пола на фармакокинетику эльтромбопага оценивали с использованием анализа популяционной фармакокинетики у 111 здоровых взрослых (14 женщин) и 88 пациентов с ИТП (57 женщин). По данным анализа популяционной фармакокинетики у пациенток с ИТП значения AUC эльтромбопага оказались примерно на 23% выше, чем у пациентов мужского пола, без коррекции по массе тела.
Влияние пола на фармакокинетику эльтромбопага оценивали с использованием анализа популяционной фармакокинетики у 635 пациентов с ВГС (260 женщин). По результатам моделирования у женщин с ВГС значения AUC эльтромбопага оказались примерно на 41% выше, чем у мужчин.
Возраст. Влияние возраста на фармакокинетику эльтромбопага оценивали с использованием анализа популяционной фармакокинетики у 28 здоровых лиц, 673 пациентов с ВГС и 41 пациента с хроническим заболеванием другой этиологии в возрасте от 19 до 74 лет. Данные фармакокинетики эльтромбопага у пациентов в возрасте старше 75 лет отсутствуют. По результатам популяционного фармакокинетического анализа, у пациентов пожилого возраста (>65 лет) значение AUC эльтромбопага в плазме крови было на 41% выше по сравнению с более молодыми пациентами.
Дети (от 1^года до 17 лет). По данным клинических исследований, усиление выведения эльтромбопага из плазмы крови после перорального приема происходит при увеличении массы тела. Влияние расы и пола на показатели фармакокинетики эльтромбопага у детей и взрослых пациентов совпадают. Значения AUC эльтромбопага в плазме крови у пациентов восточно/юго-восточного азиатского происхождения были примерно на 43% выше по сравнению с пациентами других рас. Значения AUC эльтромбопага в плазме крови у пациенток с ИТП были примерно на 25% выше по сравнению с пациентами мужского пола.
Параметры фармакокинетики эльтромбопага у детей с ИТП представлены в таблице^2.
Таблица 2. Средние значения параметров фармакокинетики эльтромбопага в плазме крови в равновесном состоянии детей с ИТП (50 мг 1 раз в день)

лечение пациентов с хронической ИТП (идиопатической) тромбоцитопенической пурпурой в возрасте от 1 года, которые не поддаются лечению другими лекарственными средствами (например, кортикостероидами, иммуноглобулинами).
Лечение тромбоцитопении у взрослых пациентов с хроническим вирусным гепатитом C, если степень тромбоцитопении является главным фактором, препятствующим началу или ограничивающим возможность продолжения оптимальной терапии на основе интерферона.
Лечение взрослых пациентов с приобретенной ТАА, которым не проводилась предварительная иммуносупрессивная терапия или которые сложно поддавались предыдущему лечению и не являются подходящими для выполнения им трансплантации гемопоэтических стволовых клеток.

лечение эльтромбопагом необходимо начинать и проводить под наблюдением врача, который обладает опытом лечения гематологических заболеваний или хронического гепатита С и его осложнений.
Режим дозирования является индивидуальным и базируется на количестве тромбоцитов у каждого пациента. Цель лечения эльтромбопагом — не нормализация количества тромбоцитов.
Лечение пациентов с хронической ИТП. Для достижения и поддержания количества тромбоцитов ≥50 000/мкл следует применять минимальную эффективную дозу эльтромбопага. Коррекция дозы основывается на изменении количества тромбоцитов. Не следует применять эльтромбопаг для нормализации количества тромбоцитов. В клинических исследованиях увеличение количества тромбоцитов наблюдалось в течение 1-2 нед после начала терапии эльтромбопагом и уменьшение их количества наблюдалось в течение 1-2 нед после прекращения применения препарата.
Взрослые пациенты и дети в возрасте от 6 до 17 лет. Рекомендуемая начальная доза эльтромбопага^— 50 мг 1 раз в сутки. Лечение пациентов восточно/юго-восточного азиатского происхождения следует начинать с уменьшенной дозы — 25 мг 1 раз в сутки.
Дети в возрасте от 1 года до 5 лет. Рекомендуемая начальная доза эльтромбопага^— 25 мг 1 раз в сутки.
Мониторинг и коррекция дозы. После старта лечения эльтромбопагом дозу следует корректировать таким образом, чтобы достичь уровня тромбоцитов ≥50 000/мкл и поддерживать его с целью снижения риска кровотечений.
Не превышать дозу 75 мг/сут.
В ходе лечения эльтромбопагом необходимо регулярно осуществлять контроль функиональных проб печени и гематологические показатели и корректировать дозу эльтромбопага на основании уровня тромбоцитов в соответствии с указаниями таблицы^3. Развернутый анализ крови, включая подсчет количества тромбоцитов и мазок периферической крови, необходимо проводить еженедельно до стабилизации уровня тромбоцитов (≥50 000/мкл в течение не менее 4 нед). После стабилизации количества тромбоцитов на уровне ≥50 000/мкл развернутый анализ крови выполняется ежемесячно.
Применяется минимально эффективная доза для поддержания необходимого уровня тромбоцитов.
Таблица 3. Коррекция дозы эльтромбопага у пациентов с ИТП

*Для пациентов, принимающих эльтромбопаг в дозе 25 мг 1 раз через сутки, следует повысить дозу до 25 мг 1 раз в сутки.
**Для пациентов, принимющих эльтромбопаг в дозе 25 мг 1 раз в сутки, следует попытаться возобновить лечение в дозе 25 мг через сутки.
Эльтромбопаг можно принимать как дополнение к другим препаратам для лечения ИТП. В зависимости от клинического состояния следует корректировать дозу сопутствующих препаратов для лечения ИТП во избежание чрезмерного увеличения количества тромбоцитов в ходе лечения эльтромбопагом.
Перед каждой новой коррекцией дозы следует подождать не менее 2 недель после предыдущей коррекции дозы, чтобы увидеть ответ тромбоцитов пациента на лечение.
Стандартным количеством эльтромбопага для увеличения или уменьшения суточной дозы является 25 мг в сутки.
Прекращение лечения. Применение эльтромбопага следует прекратить, если не произошло повышения уровня тромбоцитов до значения, достаточного для предупреждения клинически значимого кровотечения, после 4 недель лечения эльтромбопагом в дозе 75 мг 1 раз в сутки.
Следует периодически выполнять клиническое обследование пациента и принимать решение о продолжении лечения в индивидуальном порядке. У пациентов с интактной селезенкой следует выполнить оценку возможности выполнения спленэктомии. После прекращения лечения возможно повторное появление тромбоцитопении.
Лечение тромбоцитопении у взрослых пациентов с хроническим ВГС. При применении эльтромбопага в комбинации с противовирусными препаратами следует обратиться к инструкции по медицинскому применению этих препаратов.
В клинических исследованиях увеличение количества тромбоцитов наблюдалось в течение 1 недели после старта лечения эльтромбопагом. Целью лечения должно быть достижение минимально необходимого количества тромбоцитов для начала противовирусной терапии. В ходе противовирусной терапии целью лечения должно быть поддержание количества тромбоцитов на уровне, предупреждающем риск кровотечения, обычно это 50^000-75 000/мкл. Следует избегать уровня тромбоцитов >75 000/мкл следует избегать. Применяется минимально эффективная доза эльтромбопага для достижения и поддержания количества тромбоцитов, необходимого для старта и оптимизации противовирусной терапии. Подбор доз остановывается на восстановлении количества тромбоцитов.
Начальная доза. Начальная доза составляет 25 мг 1 раз в сутки. Не следует изменять дозу у пациентов восточно/юго-восточного азиатского происхождения или у пациентов с нарушением функции печени легкой степени.
Мониторинг и коррекция дозы. Дозу эльтромбопага повышают на 25 мг каждые 2 недели до достижения количества тромбоцитов, оптимального для начала противовирусной терапии. Количество тромбоцитов следует проверять еженедельно перед стартом противовирусной терапии. В начале противовирусной терапии количество тромбоцитов может снизиться, поэтому осуществлять немедленно коррекцию дозы не следует (см. таблицу 4).
Во время проведения противовирусной терапии следует корректировать дозу эльтромбопага таким образом, чтобы избежать уменьшения дозы пэгинтерферона, поскольку снижение количества тромбоцитов повышает риск кровотечений у пациентов (см. таблицу 4). Количество тромбоцитов следует контролировать еженедельно до достижения стабильного уровня, обычно он составляет 50 000-75 000/мкл. В дальнейшем необходим ежемесячный мониторинг общего анализа крови, включая количество тромбоцитов и мазок периферической крови.
Следует рассмотреть возможность ежесуточного снижения дозы на 25 мг, если количество тромбоцитов превышает необходимый уровень. Через 2 недели следует оценить эффект новой дозы и принять решение о дальнейшей коррекции дозы.
Не следует превышать дозу 100 мг/сут.
Таблица 4. Коррекция дозы эльтромбопага у пациентов с хроническим вирусным гепатитом С во время проведения противовирусной терапии

*В начале противовирусной терапии количество тромбоцитов может снизиться, поэтому не следует осуществлять коррекцию дозы немедленно.
**У пациентов, принимающих эльтромбопаг в дозе 25 мг 1^раз в сутки, следует попытаться возобновить режим лечения препаратом в дозе 25 мг через сутки.
Прекращение лечения. Если после 2-недельной терапии эльтромбопагом в дозе 100 мг не достигнут необходимый уровень тромбоцитов для начала противовирусной терапии, применение эльтромбопага следует прекратить.
Терапию эльтромбопагом следует прекратить при прекращении противовирусной терапии. Чрезмерный уровень количества тромбоцитов или серьезные нарушения функциональных проб печени также требуют прекращения лечения.
ТАА.
Начальная доза. Начальная доза эльтромбопага составляет 50 мг 1 раз в сутки. Пациентам восточно/юго-восточного азиатского происхождения прием эльтромбопага следует начинать с дозы 25 мг 1 раз в сутки. Лечение не следует начинать, если у пациентов установлены цитогенетические дефекты хромосомы 7.
Мониторинг и коррекция дозы. Гематологический ответ требует титрования дозы обычно до 150 мг, и может занять до 16 нед от начала приема эльтромбопага. Коррекцию дозы эльтромбопага следует осуществлять с шагом 50 мг каждые 2 нед для достижения необходимого количества тромбоцитов ≥50 000/мкл. Для пациентов, принимающих 25 мг 1 раз в сутки, дозу следует сначала увеличить до 50 мг в сутки, а затем уже увеличивать дозу на 50 мг. Не следует превышать дозу 150 мг/сут. Во время терапии с применением эльтромбопага следует выполнять мониторинг клинических гематологических показателей и печеночных проб и изменять дозу эльтромбопага в соответствии с количеством тромбоцитов в таблице 5.
Таблица 5. Коррекция дозы эльтромбопага у пациентов с ТАА.

Постепенное снижение дозы у пациентов с ответом по трем показателям (уровни лейкоцитов, эритроцитов и тромбоцитов).
Для пациентов, которые достигли ответа по трем показателям, включая отсутствие необходимости трансфузии, продолжается по меньшей мере 8 нед: доза эльтромбопага может быть снижена на 50%.
Если анализ крови остается стабильным через 8 нед при пониженной дозе, следует прекратить прием эльтромбопага и выполнять мониторинг по результатам анализа крови. Если количество тромбоцитов снижается до <30 000/мкл, гемоглобин <9 г/дл или абсолютное количество нейтрофилов <0,5 · 10⁹/л, прием эльтромбопага может быть восстановлен в предыдущей эффективной дозе.
Прекращение лечения. Если не наблюдается ни одного гематологического ответа спустя 16 нед терапии, применение эльтромбопага следует прекратить. Если какие-либо новые цитогенетические дефекты не обнаружены, следует оценить, целесообразно ли продолжать принимать эльтромбопаг. Применение эльтромбопага следует прекратить при чрезмерных изменениях количества тромбоцитов (как указано в таблице 4) или значительных отклонениях относительно нормы функциональных проб печени.
Почечная недостаточность. Изменения дозы не требуется. Лечение пациентов с почечной недостаточностью следует выполнять с осторожностью и контролировать уровень креатинина в плазме крови и/или выполнять анализы мочи.
Печеночная недостаточность. Эльтромбопаг не следует применять для лечения пациентов с ИТП и печеночной недостаточностью (по шкале Чайлда—Пью ≥5), если только ожидаемая польза от применения не будет преобладать над определенным риском тромбоза портальных вен (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Если применение эльтромбопага считается необходимым для лечения ИТП, в этом случае начальная доза должна составлять 25 мг/сут. Повышать дозу эльтромбопага у пациентов с печеночной недостаточностью следует не ранее чем через 3 нед после начала терапии.
Пациентам с хроническим ВГС и печеночной недостаточностью (по шкале Чайлда—Пью ≤6) изменения дозы не требуется. Пациентам с хроническим ВГС и пациентам с ТАА и печеночной недостаточностью следует начинать лечение эльтромбопагом в дозе 25 мг 1 раз в сутки. Повышать дозу эльтромбопага пациентам с печеночной недостаточностью следует не ранее чем через 2 нед после начала терапии.
Было установлено повышение риска побочных эффектов, включая печеночную декомпенсацию и тромбоэмболические осложнения, у пациентов с хроническими заболеваниями печени при лечении эльтромбопагом в период подготовки к инвазивному вмешательству или во время лечения больных ВГС в ходе противовирусной терапии (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ и ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ).
Пациенты пожилого возраста. Данные по применению эльтромбопага для лечения пациентов с ИТП в возрасте от 65 лет ограничены и отсутствует клинический опыт применения препарата пациентами с ИТП в возрасте от 85 лет. В целом, по данным клинических исследований эльтромбопага, существенной разницы безопасности применения препарата пациентами в возрасте до 65 лет и старше 65 лет не обнаружено. По данным других клинических наблюдений, разницы терапевтического эффекта между пациентами пожилого возраста и более молодыми пациентами не обнаружено, но не следует исключать возможность большей чувствительности у некоторых пациентов пожилого возраста.
Данные по применению эльтромбопага для лечения пациентов с ВГС в возрасте от 75 лет ограничены. Этим пациентам препарат следует назначать с осторожностью (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Пациенты восточно/юго-восточного азиатского происхождения. Для детей и взрослых пациентов из стран восточной и юго-восточной Азии, включая пациентов с печеночной недостаточностью, начальная доза эльтромбопага должна составлять 25 мг 1^раз в сутки (см. Фармакокинетика).
Необходимо осуществлять количество тромбоцитов и следовать стандартным критериям для дальнейшей модификации доз.
Дети. Револад™, таблетки покрытые пленочной оболочкой, не рекомендуется для лечения детей в возрасте до 1 года с хронической ИТП в связи с недостаточностью данных по эффективности и безопасности препарата.
Данные по эффективности и безопасности эльтромбопага у детей и подростков (<18 лет) с тромбоцитопенией, связанной с хроническим ВГС или ТАА отсутствуют. Данные отсутствуют.

гиперчувствительность к эльтромбопагу или любому другому компоненту препарата.

иммунная тромбоцитопения у взрослых пациентов с ИТП и детей. Безопасность применения препарата Револад™ оценивали у взрослых пациентов (n=763) в рамках объединенных, двойных слепых, плацебо-контролируемых исследований TRA100773A и B, TRA102537 (RAISE) и TRA113765, в которых 403 пациента принимали препарат Револад™, а 179 пациентов принимали плацебо, за исключением данных, полученных по результатам завершенных открытых исследований (n=360) TRA108057 (REPEAT), TRA105325 (EXTEND) и TRA112940. Пациенты принимали изучаемый препарат в течение до 8 лет (в рамках EXTEND). Наиболее серьезными побочными реакциями были гепатотоксичность и тромботические/тромбоэмболические осложнения. Наиболее частые побочные реакции, возникающие по меньшей мере у 10% пациентов, включали тошноту, диарею и повышение уровня АлАТ и боль в спине.
Безопасность применения препарата Револад™ у детей (в возрасте от 1 до 17 лет) с предварительно леченной ИТП была продемонстрирована в двух исследованиях (n=171). PETIT2 (TRA115450) представляло собой двойное слепое открытое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование, которое состояло из двух частей. Пациенты были рандомизированы в соотношении 2:1 в группу применения препарата Револад™ (n=63) или плацебо (n=29) в течение 13 нед в рандомизированный период исследования.
PETIT (TRA108062) представляло собой открытое двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование в когортах с отсроченным по времени набором пациентов, которое состояло из 3 частей. Пациенты были рандомизированы в соотношении 2:1 в группу применения препарата Револад™ (n=44) или плацебо (n=21) в течение 7 нед. Профиль нежелательных реакций являлся сравнимым с наблюдаемым у взрослых с добавлением некоторых нежелательных реакций, отмеченными знаком «♦» в таблице ниже. Наиболее распространенными нежелательными реакциями у детей с ИТП в возрасте от 1 года (≥3% и более, чем в группе плацебо) являлись инфекция верхних дыхательных путей, назофарингит, кашель, пирексия, боль в желудке, боль в ротоглотке, зубная боль и ринорея.
Тромбоцитопения, связанная с вирусом гепатита^C у взрослых пациентов
ENABLE^1 (TPL103922 n=716, n=715 принимали эльтромбопаг) и ENABLE 2 (TPL108390 n=805) представляли собой рандомизированные двойные слепые плацебо-контролируемые многоцентровые исследования для оценки безопасности и эффективности препарата Револад™ у пациентов с тромбоцитопенией, связанной с вирусом гепатита^C, которые, в ином случае, имели право начать противовирусную терапию. В исследованиях гепатита С популяцию для оценки безопасности составляли все рандомизированные пациенты, принимашие исследуемый препарат в двойном слепом периоде во время части^2 исследования ENABLE 1 (лечение препаратом Револад™ n=450, лечение плацебо n=232) и исследования ENABLE 2 (лечение препаратом Рево n=506, лечение плацебо (n=252). Пациентов анализировали в соответствии с применяемой схемой лечения (общая популяция для оценки безопасности в двойном слепом периоде, препарат Револад™ n=955 и плацебо n=484).
Наиболее серьезными побочными реакциями, обнаруженными во время исследований терапии ИТП или ВГС, являлись гепатотоксичность и тромботические/тромбоэмболические осложнения.
Наиболее частыми побочными реакциями (обнаруженными по меньшей мере у 10% пациентов) любой степени в исследованиях лечения ИТП или ВГС являлись: головная боль, анемия, снижение аппетита, бессонница, кашель, тошнота, диарея, гипербилирубинемия, алопеция, зуд, боль в мышцах. гипертермия, усталость, гриппоподобные заболевания, астения, озноб и периферические отеки.
ТАА у взрослых пациентов.
Безопасность препарата Револад™ при ТАА оценивали во время проведения неконтролируемого открытого исследования с участием 43 пациентов, в котором 11 пациентов (26%) лечились в течение >6 мес, а 7 пациентов (16%) лечились в течение >1 года. Наиболее серьезными побочными реакциями являлись фебрильная нейтропения и сепсис/инфекция. Наиболее частые побочные реакции, которые возникали по меньшей мере у 10% пациентов, включали головную боль, головокружение, бессонницу, кашель, одышку, боль в ротоглотке, ринорею, тошноту, диарею, боль в животе, повышенный уровень трансаминазы, экхимоз, артралгию, мышечный спазм, боль в конечностях, утомляемость, фебрильную нейтропению и пирексию.
Побочные реакции, о которых сообщали в исследованиях с участием 763 взрослых пациентов и 171 детей с ИТП, 1520^пациентов с ВГС, 43 пациентов с ТАА, и пострегистрационных отчетах перечислены ниже согласно классификации MedDRA по частоте возникновения. В пределах каждого класса систем органов побочные реакции на лекарственное средство классифицируются по частоте, где на первом месте стоят наиболее часто наблюдаемые реакции. Частоту каждой нежелательной реакции регистрировали с использованием следующего условного деления (CIOMS III): очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и <1/10), нечасто (≥1/1000 и <1/100), редко (≥1/10 000 и <1/1000), очень редко (<1/10 000), частота неизвестна (на основании имеющихся определение частоты невозможно).
При лечении ИТП.

^♦ Дополнительные побочные реакции, наблюдаемые в педиатрических исследованиях (в возрасте от 1 до 17 лет).
^† Повышение уровней АлАТ и АсАТ могут возникать одновременно, хотя и с меньшей частотой.
^‡ Сгруппированное по предпочтительным терминам «острое нарушение функции почек» и «почечная недостаточность»
При лечении ВГС (в комбинации с противовирусным лечением интерфероном и рибавирином).

^† сгруппированная по предпочтительным терминам «олигурия», «почечная недостаточность» и «нарушение функции почек»
Популяция исследования ТАА.

Описание некоторых побочных реакций
Тромбоэмболические осложнения. В 3 контролируемых и 2 неконтролируемых клинических исследованиях с участием 446 взрослых больных с ИТП, лечившихся эльтромбопагом, у 17 пациентов возникло в общей сложности 19 тромбоэмболических осложнений, включавших (в порядке уменьшения частоты возникновения) тромбоз глубоких вен (6), легочную эмболию (6), острый инфаркт миокарда (2), церебральный инфаркт (2), эмболию (1) (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
В плацебо-контролируемом клиническом исследовании (228 пациентов) после 2 нед лечения перед инвазивными процедурами у 6 из 143 (4%) взрослых пациентов с хроническими заболеваниями печени, лечившихся эльтромбопагом, возникло 7 тромбоэмболических осложнений в системе портальной вены и у 2 из 145 пациентов группы плацебо возникло 3 тромбоэмболических осложнения. У 5 из 6 пациентов, лечившихся эльтромбопагом, возникли тромбоэмболические осложнения при количестве тромбоцитов >200 000/мкл.
За исключением количества тромбоцитов ≥200 000/мкл, другие специфические факторы риска у пациентов, у которых возникали тромбоэмболические осложнения, не определялись.
В контролируемых исследованиях пациентов с тромбоцитопенией, больных ВГС, получавших интерферон (n=1439), у 38 из 955 (4%), принимавших эльтромбопаг, и 6 из 484 (1%) пациентов группы плацебо развивались тромбоэмболические осложнения (ТЭО). Указанные тромботические/тромбоэмболические осложнения включали как венозные, так и артериальные явления. Тромбоз портальной вены является наиболее распространенным ТЭО в обеих группах лечения (2% пациентов, принимавших эльтромбопаг, против <1% пациетов, принимавших плацебо) (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ). У пациентов с низким уровнем альбумина (≤35 г/л) или показателем модели терминальной стадии заболевания печени MELD ≥10 был зафиксирован вдвое больший риск развития ТЭО, чем у пациентов с более высоким уровнем альбумина; у пациентов в возрасте от 60 лет риск ТЭО был в 2 раза выше чем у пациентов более молодого возраста.
Печеночная недостаточность (при применении с интерфероном).
У пациентов с ВГС с циррозом печени в случае применения терапии альфа-интерфероном существует риск развития печеночной недостаточности. В 2 контролируемых клинических исследованиях с участием пациентов с тромбоцитопенией и ВГС о признаках печеночной декомпенсации (асците, печеночной энцефалопатии, кровотечении из варикозно расширенных вен, спонтанном бактериальном перитоните) чаще имелись сообщения в группе эльтромбопага (11%), чем в группе плацебо (6%).
У пациентов с низким уровнем альбумина (≤35 г/л) или при начальном значении показателя по шкале MELD ≥10 был зафиксирован в 3 раза больший риск печеночной декомпенсации и увеличение риска фатальных нежелательных явлений по сравнению с пациентами с меньшей стадией заболевания печени. Эльтромбопаг следует назначать этим пациентам только после тщательного анализа ожидаемой пользы по сравнению с рисками. При лечении пациентов с указанными характеристиками следует тщательно контролировать симптомы печеночной декомпенсации (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Риск гепатотоксичности. В контролируемых клинических исследованиях терапии хронической ИТП с применением эльтромбопага наблюдалось увеличение уровней АлАТ, АсАТ и билирубина в сыворотке крови.
Эти нарушения были легкими (степень 1-2), носили обратимый характер и не сопровождались клинически значимыми симптомами, свидетельствующими о нарушении функции печени. Среди участников 3 плацебо-контролируемых исследований лечения ИТП у 1 пациента группы плацебо и 1 пациента группы эльтромбопага возникла печеночная недостаточность 4 степени. В двух плацебо-контролируемых исследованиях лечение детей (в возрасте 1-17 лет) с хронической ИТП, уровни АлАТ, более чем в 3 раза превышающие верхнюю границу нормы (ВГН), определялись у 4,7% и 0% пациентов из групп эльтромбопага и плацебо соответственно.
В двух контролируемых клинических исследованиях у больных с ВГС уровни АсАТ или АлАТ, более чем в 3 раза превышающие ВГН, определялись у 34% и 38% пациентов групп эльтромбопага и плацебо соответственно. Применение эльтромбопага в сочетании с пэгинтерфероном/рибофлавином связано с непрямой гипербилирубинемией. Уровень общего билирубина ≥1,5 × ВГН определен у 76% и 50% пациентов групп эльтромбопага и плацебо соответственно.
Во время несравнимого исследования фазы II монотерапии рефрактерной ТАА уровни АсАТ или АлАТ, более чем в 3 раза превышающие ВГН, и общего (непрямого) билирубина, более чем в 1,5 раза превышающие ВГН, наблюдались у 5% пациентов. Уровни общего билирубина, более чем в 1,5 раза превышающие ВГН, наблюдались у 14% пациентов.
Тромбоцитопения после прекращения лечения. По данным 3 контролируемых клинических исследований, наблюдалось транзиторное уменьшение количества тромбоцитов ниже начального уровня после прекращения лечения у 8% пациентов группы эльтромбопага и 8% группы плацебо (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Увеличение уровня ретикулина в костном мозге. По данным клинических исследований, не обнаружены признаки клинически значимых нарушений костного мозга или клинические признаке, свидетельствующие о нарушении функции костного мозга. У 1 пациента лечение эльтромбопагом было прекращено в связи с появлением ретикулина в костном мозге (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Цитогенетические дефекты. В клиническом исследовании фазы^II эльтромбопага в начальной дозе 50 мг/сут (с повышением дозы каждые 2^нед до максимальной дозы 150 мг/сут) (ELT112523) с участием пациентов с рефрактерной ТАА, возникновение новых цитогенетических патологий наблюдалось у 17,1% взрослых (7/41 (из которых у 4 наблюдались изменения в хромосоме 7)). Медиана времени до возникновения цитогенетической патологии — 2,9 мес.
В клиническом исследовании фазы^II эльтромбопага в дозе 150 мг/сут (с изменениями в зависимости от этнического происхождения или возраста в соответствии с показаниями) (ELT116826) с участием пациентов с рефрактерной ТАА, возникновение новых цитогенетических патологий наблюдалось у 22,6% взрослых пациентов (7/31 (из которых у 3 наблюдались изменения в хромосоме 7)).  На исходном уровне у всех 7 пациентов отмечались нормальные цитогенетические параметры. У 6 пациентов наблюдались цитогенетические дефекты на 3 мес лечения эльтромбопагом. У 1^пациента наблюдались цитогенетические дефекты на 6 мес лечения.
В ходе неконтролируемого открытого исследования ТАА пациентам выполняли пункцию костного мозга и оценивали цитогенетические дефекты. У 8 (19%) пациентов наблюдались новые цитогенетические дефекты, включая 5 пациентов, с наличием изменений в хромосоме 7. По результатам двух текущих исследований (ELT116826 и ELT116643), цитогенетические дефекты были обнаружены у 4 из^28 (14%) и у 4 из 62 (6 %) пациентов в каждом из исследований.
Гематологические злокачественные новообразования. По данным неконтролируемого открытого исследования ТАА у 3 (7%) пациентов был диагностирован миелодиспластический синдром (МДС) после лечения эльтромбопагом, в 2 текущих исследованиях (ELT116826 и ELT116643) у 1 из 28 (4%) и у 1 из 62 (2%) пациентов диагностировали МДС и острый миелобластный лейкоз (ОМЛ).

у больных хроническим ВГС с тромбоцитопенией и хроническим заболеванием печени поздней стадии существует повышенный риск развития побочных реакций, в том числе потенциально летальной печеночной недостаточности и тромбоэмболических осложнений. Повышенный риск определяется низким уровнем альбумина ≤35 г/л или при значении MELD ≥10 во время лечения эльтромбопагом в сочетании с терапией интерфероном. Кроме того, преимущества лечения с точки зрения достижения устойчивого вирусологического ответа (УВО) по сравнению с плацебо у этих пациентов были незначительными (особенно у пациентов с базовым уровнем альбумина ≤35 г/л). Лечение эльтромбопагом этих больных должны начинать только врачи с опытом ведения пациентов с хроническим ВГС на поздней стадии, и только тогда, когда существует риск развития тромбоцитопении или поддержание противовирусной терапии требует вмешательства. Если лечение является клинически обусловленным, требуется тщательный мониторинг состояния этих больных.
Взаимодействие с противовирусными лекарственными средствами прямого действия. Безопасность и эффективность комбинации эльтромбопага с противовирусными лекарственными средствами прямого действия, утвержденными для лечения хронического гепатита С, в настоящее время не определены.
Риск гепатотоксичности. Применение эльтромбопага может вызвать нарушение функции печени и оказывать серьезное токсическое воздействие на печень, которое может быть опасным для жизни (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ).
Следует измерять уровни АлАТ, АсАТ и билирубина в сыворотке крови перед началом лечения эльтромбопагом, каждые 2 нед во время коррекции дозы и ежемесячно после стабилизации режима дозирования. Эльтромбопаг является ингибитором UGT1A1 и OATP1B1, что может вызвать развитие непрямой гипербилирубинемии. Если уровень билирубина повышен, следует осуществлять контроль прямого и непрямого билирубина. В случае изменений печеночных проб необходимо выполнить повторное определение в течение 3-5 дней. Если нарушения будут подтверждены, следует контролировать уровень печеночных ферментов до их нормализации или стабилизации. Прекращать лечение эльтромбопагом следует при повышении уровня АлАТ (≥3 × ВГН у пациентов с нормальной функцией печени или ≥3 × исходного уровня или >5 × ВГН, в зависимости от того, какое значение ниже, у пациентов с повышенными уровнями трансаминаз перед лечением), а также при:
— прогрессировании процесса;
— персистенции процесса ≥4 нед;
— одновременном повышении уровня прямого билирубина;
— появлении сопутствующих клинических симптомов нарушения функции печени или признаков печеночной декомпенсации.
Эльтромбопаг пациентам с заболеваниями печени следует назначать с осторожностью. Пациентам с ИТП и поражением печени лечение эльтромбопагом следует начинать с пониженной дозы. При назначении пациентам с нарушением функции печени необходим тщательный мониторинг (см. ПРИМЕНЕНИЕ).
Печеночная недостаточность (при применении в сочетании с интерфероном). Печеночная недостаточность у пациентов с хроническим ВГС: следует тщательно контролировать состояние пациентов с низким уровнем альбумина (≤35^г/л) или при начальном значении показателя MELD^≥10.
У пациентов с ВГС с циррозом печени при применении альфа-интерферона возможен риск печеночной декомпенсации. В 2 контролируемых клинических исследованиях у пациентов с ВГС и тромбоцитопенией о признаках печеночной недостаточности (асците, печеночной энцефалопатии, кровотечении из варикозно расширенных вен, спонтанном бактериальным перитоните) сообщалось чаще в группе эльтромбопага (11%), чем в группе плацебо (6%). У пациентов с низким уровнем альбумина (<35 г/л) или ≥10 по шкале MELD в начале исследования отмечался в 3 раза больший риск печеночной недостаточности и увеличение риска летальных неблагоприятных событий по сравнению с пациентами с меньшей стадией заболевания печени. Кроме того, преимущества лечения с точки зрения достижения УВО по сравнению с плацебо у этих пациентов были незначительными (особенно у пациентов с исходным уровнем альбумина ≤35^г/л). Эльтромбопаг этим пациентам следует назначать только после тщательного рассмотрения ожидаемых преимуществ по сравнению с рисками. При лечении пациентов с этими характеристиками следует внимательно следить за признаками и симптомами печеночной недостаточности. Для получения информации о критериях прекращения лечения интерфероном следует использовать соответствующую инструкцию для медицинского применения. Применение эльтромбопага следует прекратить, если противовирусную терапию была прекращена в связи с печеночной недостаточностью.
Тромботические/тромбоэмболические осложнения. Во время контролируемых исследований с участием пациентов с тромбоцитопенией, больных ВГС, получавших терапию интерфероном (n = 1439), у 38 из 955 пациентов (4%), принимавших эльтромбопаг, и у 6 из 484 (1%) пациентов группы плацебо возникли тромбоэмболические осложнения (ТЭО). Указанные тромботические/тромбоэмболические осложнения включали в себя как венозные, так и артериальные события. Большинство ТЭО были несерьезными и были устранены до конца исследования. Тромбоз портальной вены является наиболее распространенным ТЭО в обеих группах лечения (2% пациентов, принимавших эльтромбопаг, против <1% принимавших плацебо). Не наблюдалось каких-либо специфической взаимосвязи между временем начала лечения и развитием ТЭО. У пациентов с низким уровнем альбумина (≤35^г/л) или MELD ≥10 зафиксирован вдвое больший риск развития ТЭО, чем у пациентов с более высоким уровнем альбумина; у пациентов в возрасте ≥60 лет риск ТЭО был в 2 раза выше по сравнению с пациентами более молодого возраста. Эльтромбопаг этим пациентам следует назначать только после тщательной оценки ожидаемых преимуществ и возможных рисков. Следует внимательно следить за признаками и симптомами развития ТЭО у этих пациентов.
Установлено, что риск ТЭО повышается у пациентов с хронической печеночной недостаточностью (ХПН) при назначении эльтромбопага в дозе 75 мг 1 раз в сутки в течение 2 нед при подготовке к инвазивным процедурам. У 6 из 143 (4%) взрослых пациентов с ХПН, принимавших эльтромбопаг, возникли ТЭО (все в системе портальной вены), в группе плацебо ТЭО возникли у 2 из 145 (1%) пациентов (1 событие в системе портальной вены и 1 инфаркт миокарда). У 5 из 6 пациентов, принимавших эльтромбопаг, возникли тромботические осложнения при количестве тромбоцитов >200^000/мкл в течение 30 дней от момента приема последней дозы. Эльтромбопаг не показан для лечения тромбоцитопении у пациентов с ХПН в рамках подготовки к инвазивным процедурам.
По данным клинических исследований с эльтромбопагом у больных с ИТП, случаи тромбоэмболии наблюдались при низком и нормальном уровне тромбоцитов. Следует назначать эльтромбопаг с осторожностью пациентам с факторами риска возникновения тромбоэмболии, включая наследственные (например фактор V Лейдена) или приобретенные факторы риска (например дефицит антитромбина III, антифосфолипидный синдром), пожилой возраст, продолжительная иммобилизации, злокачественные новообразования, гормональная контрацепция и заместительная терапия, хирургические вмешательства/травмы, ожирение, курение. Следует осуществлять постоянный контроль за уровнем тромбоцитов и в случае его повышения выше необходимого уровня следует решать вопрос о снижении дозы или прекращении лечения эльтромбопагом (см. ПРИМЕНЕНИЕ). Всегда необходимо учитывать баланс риск/польза при лечении пациентов с риском возникновения ТЭО любой этиологии.
В клинических исследованиях при рефрактерной ТАА не обнаружено ни одного случая ТЭО, однако риск развития этих явлений не следует исключать в этой популяции пациентов из-за ограниченного количества пациентов, получавших лечение. Поскольку пациентам с показанием ТАА назначается максимальная утвержденная доза (150 мг/сут) и по характеру реакции, можно ожидать развитие ТЭО у этой популяции пациентов.
Эльтромбопаг не следует применять для лечения пациентов с умеренной и тяжелой печеночной недостаточностью (по шкале Чайлда—Пью^≥5), если потенциальная польза от применения не будет преобладать над риском тромбоза портальных вен. Если принято решение о необходимости применения препарата, эльтромбопаг для лечения пациентов с ИТП и печеночной недостаточностью следует назначать с осторожностью (см. ПРИМЕНЕНИЕ и ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ).
Кровотечения после прекращения лечения эльтромбопагом. После прекращения лечения эльтромбопагом у пациентов с ИТП может повторно возникнуть тромбоцитопения. У большинства пациентов после прекращения лечения препаратом Револад™ число тромбоцитов возвращается к исходному уровню в течение 2 нед, что увеличивает риск возникновения кровотечений и, в некоторых случаях, вызывает кровотечения. Этот риск увеличивается, если лечение эльтромбопагом прекращается на фоне применения антикоагулянтов или антитромбоцитарных средств. В случае прекращения терапии эльтромбопагом лечение ИТП рекомендуется восстановить в соответствии с существующим клиническим рекомендациям. В качестве дополнительных мер можно прекратить антикоагулянтную и/или антитромбоцитарную терапию, пересмотреть антикоагулянтную или антитромбоцитарную поддержку. Количество тромбоцитов следует проверять еженедельно в течение 4^нед после прекращения лечения эльтромбопагом.
В клинических исследованиях пациентов, больных ВГС, после прекращения приема пэгинтерферона, рибавирина и эльтромбопага сообщалось о более высоком уровне возникновения желудочно-кишечных кровотечений, в том числе тяжелых и летальных. После прекращения терапии у пациентов следует осуществлять контроль наличия любых симптомов желудочно-кишечного кровотечения.
Костно-мозговое образование ретикулина и риск костно-мозгового фиброза. Эльтромбопаг может увеличивать риск появления или повышенного образования ретикулиновых волокон в костном мозге. Значение этого, как и при применении других агонистов тромбопоэтиновых рецепторов еще не установлено.
Перед началом лечения эльтромбопагом следует тщательно изучить мазок периферической крови для определения исходного уровня морфологических нарушений клеток крови. После установления стабильного режима дозирования эльтромбопага следует ежемесячно выполнять общий анализ крови с подсчетом лейкоцитарной формулы. В случае появления незрелых или диспластических клеток необходимо проанализировать мазок периферической крови относительно обнаружения новых или усугубления существующих морфологических нарушений (например, разрывов и появления ядер в эритроцитах, незрелых лейкоцитов) или цитопений. Если у пациента появляются новые или усугубляются уже существующие морфологические нарушения или возникает цитопения, лечение эльтромбопагом следует прекратить и следует решить вопрос о проведении биопсии костного мозга, включая окрашивание мазка для определения фиброза.
Злокачественные новообразования и их прогрессирование. Относительно агонистов TPO-R существует теоретическое предположение, что они могут стимулировать прогрессирование существующих гематопоэтических новообразований, таких как МДС. Агонисты тромбопоэтиновых рецепторов являются факторами роста, которые вызывают развитие клеток-предшественников тромбопоэза, их дифференциацию и продукцию тромбоцитов. Тромбопоэтиновые рецепторы представлены главным образом на поверхности клеток миелоидного происхождения.
В клинических исследованиях применения агонистов тромбопоэтиновых рецепторов у пациентов с МДС регистрировались случаи транзиторного увеличения количества бластных клеток и прогрессирования МДС до ОМЛ.
Диагноз ИТП или ТАА у взрослых и пожилых пациентов должен быть подтвержден путем исключения других нозологий, развитие которых происходит с тромбоцитопенией, в частности, следует исключить диагноз МДС. Следует рассмотреть возможность выполнения аспирации костного мозга и биопсии во время течения заболевания и лечения, особенно у пациентов в возрасте от 60 лет с системными симптомами аномалий, такие как увеличение числа периферических бластных клеток.
Эффективность и безопасность применения эльтромбопага для лечения других тромбоцитопенических состояний, включая МДС или тромбоцитопению, индуцированные химиотерапией, не определены. Эльтромбопаг следует применять только по утвержденным показаниям и не следует применять для лечения тромбоцитопении, вызванной МДС, или какой-либо другой причине тромбоцитопении.
Цитогенетические дефекты и прогрессирование МДС/ОМЛ у пациентов с ТАА. Известно, что у пациентов с ТАА возникают цитогенетические дефекты. Неизвестно, повышает ли эльтромбопаг риск цитогенетических дефектов у пациентов с ТАА. В клиническом исследовании фазы II эльтромбопага в начальной дозе 50 мг/сут (с повышением дозы каждые 2 нед до максимальной дозы 150 мг/сут) (ELT112523) у пациентов с рефрактерной ТАА возникновение новых цитогенетических патологий наблюдалось у 17,1%^взрослых пациентов [7/41 (у 4 из которых наблюдались изменения в хромосоме 7)]. Медиана времени до возникновения цитогенетической патологии — 2,9 мес.
В клиническом исследовании фазы II эльтромбопага в дозе 150 мг/сут (с изменениями в зависимости от этнической принадлежности или возраста в соответствии с показаниями) (ELT116826) с участием пациентов с рефрактерной ТАА, возникновение новых цитогенетических патологий наблюдалось у 22,6% взрослых пациентов [7/31 (у 3 из которых наблюдались изменения в хромосоме 7)]. У всех 7 пациентов отмечались нормальные цитогенетические параметры на исходном уровне. У 6 пациентов наблюдались цитогенетические дефекты на 3 мес лечения эльтромбопагом. У 1 пациента наблюдались цитогенетические дефекты на 6 мес лечения.
В клинических исследованиях эльтромбопага с участием пациентов с ТАА 4% пациентов (5/133) был поставлен диагноз МДС. Медиана времени до постановки диагноза составляла 3 мес от начала лечения эльтромбопагом.
У пациентов с ТАА, которые не поддавались или сложно поддавались ранее проводимой иммуносупрессивной терапии, рекомендуется провести исследование костного мозга с выполнением цитогенетических исследований прежде чем начинать прием эльтромбопага, а затем на 3 и 6 мес лечения. В случае, если будут обнаружены новые цитогенетические дефекты, следует оценить целесообразность продолжения терапии эльтромбопагом.
Катаракта и другие изменения со стороны органов зрения. По данным токсикологических исследований на животных, при применении эльтромбопага наблюдались случаи возникновения катаракты. В контролируемых исследованиях у пациентов с ВГС и тромбоцитопенией (n = 1439), получавших терапию интерфероном, прогрессирование уже имеющейся катаракты или впервые диагностированные случаи катаракты составляли 8% в группе эльтромбопага и 5% — в группе плацебо. Кровоизлияния в сетчатку, преимущественно класса 1 или 2, были зарегистрированы у пациентов с ВГС, лечившихся интерфероном, рибавирином и эльтромбопагом (2%  в группе эльтромбопага и 2%  в группе плацебо). Кровоизлияния наблюдались на поверхности сетчатки (преретинальные), под сетчаткой (субретинальные) или в ткани сетчатки. Рекомендуется проведение регулярного офтальмологического наблюдения за пациентами, в том числе с целью выявления катаракты.
Удлинение интервала QT/QTc. Исследования интервала QTc у здоровых добровольцев, принимавших по 150^мг эльтромбопага в сутки, не продемонстрировали клинически значимого влияния на реполяризацию сердца. Про удлинение интервала QTc сообщается в клинических исследованиях с участием пациентов с ИТП и у пациентов с ВГС и тромбоцитопенией. Клиническое значение этих случаев удлинения QTc неизвестно.
Снижение терапевтического эффекта лечения эльтромбопагом. При снижении терапевтического эффекта или невозможности поддерживать ответ тромбоцитов на лечение эльтромбопагом в пределах рекомендуемых доз следует искать причинные факторы, включая повышение содержания волокон ретикулина в костном мозге.
Дети. Указанные особенности применения эльтромбопага для лечения ИТП необходимо учитывать при назначении препарата детям.
Влияние на результаты лабораторных анализов.
Эльтромбопаг сильноокрашенный, следовательно, может повлиять на некоторые показатели лабораторных анализов. У пациентов, принимавших Револад™, наблюдались изменения цвета сыворотки крови и влияние на уровне общего билирубина и креатинина. Если результаты лабораторных анализов и наблюдения не согласуются между собой, для определения валидности результатов следует выполнить повторные анализы с использованием другого метода.
Содержание натрия. Этот препарат содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг)/таблетку, покрытую плёночной оболочкой, т.е. практически свободно от натрия.
Применение в период беременности или кормления грудью.
Беременность. Отсутствуют достаточные данных по применению эльтромбопага у беременных. По данным исследований на животных была установлена репродуктивная токсичность препарата. Потенциальный риск для человека неизвестен.
Револад™ не рекомендуется применять в период беременности.
Женщины репродуктивного возраста/контрацепция у мужчин и женщин.
Револад™ не рекомендуется для лечения женщин репродуктивного возраста, которые не используют средства контрацепции.
Кормление грудью. Неизвестно, проникает ли эльтромбопаг или его метаболиты в грудное молоко человека. По данным исследований на животных, эльтромбопаг проникает в грудное молоко, поэтому нельзя исключать риск для новорожденного. Следует решить вопрос о прекращении кормления грудью или воздержании от лечения препаратом Револад™, учитывая ожидаемую пользу от лечения для матери и потенциальный риск для ребенка.
Фертильность. Влияния на репродуктивную функцию самок и самцов крыс при введении доз препарата, сравнимых с дозами эльтромбопага для человека, не обнаружено. Однако риск для человека исключать полностью нельзя.
Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или другими механизмами. Эльтромбопаг оказывает незначительное влияние на скорость реакции при управлении транспортными средствами или при работе с другими механизмами. Клиническое состояние пациента и профиль побочных реакций эльтромбопага, включая головокружение и отсутствие бдительности, следует учитывать при рассмотрении способности пациента выполнять задачи, требующие концентрации внимания и скорости психомоторных реакций.

влияние эльтромбопага на другие лекарственные средства.
Ингибиторы ГМГ-КоА (гидроксиметилглютарил-коэнзим А) редуктазы. Исследование in vitro продемонстрировало, что эльтромбопаг не является субстратом для транспортных полипептидов органических анионов (OATP1B1), но является ингибитором этих транспортеров. Исследование in vitro также продемонстрировало, что эльтромбопаг является субстратом и ингибитором белка резистентности рака молочной железы (BCRP). Прием эльтромбопага 75 мг 1 раз в сутки в течение 5 дней в сочетании с разовой дозой 10 мг розувастатина, субстрата OATP1B1 и BCRP, 39 здоровыми взрослыми добровольцами привело к увеличению C_max розувастатина плазмы на 103% (90% доверительный интервал [ДИ]: 82%, 126% AUC_0-∞ на 55% (90% ДИ: 42%, 69%). Можно ожидать также взаимодействия с другими ингибиторами ГМГ-КоА, включая аторвастатин, флувастатин, ловастатин, правастатин и симвастатин. При сочетанном применении с эльтромбопагом следует снижать дозы статинов и тщательно контролировать побочные действия, вызванные статинами.
Субстраты OATP1B1 и BCRP. Применять эльтромбопаг вместе с другими субстратами OATP1B1 (например метотрексатом) и BCRP (например топотеканом и метотрексатом) следует с осторожностью.
Субстраты цитохрома Р450. В исследованиях по использованию печеночных микросом человека было установлено, что эльтромбопаг (в дозе до 100 µM) in vitro не тормозит CYP 450 энзимы 1A2, 2A6, 2C19, 2D6, 2E1, 4A4/5 и 4A9/11 и тормозит CYP 2C8 и CYP 2C9, если при измерении использовать паклитаксел и диклофенак как тестовые субстраты. Применение 75 мг эльтромбопага 24 здоровыми мужчинами-добровольцами не тормозило или индуцировало метаболизм тестовых субстратов для 1A2 (кофеина), 2C19^(омепразола), 2C9 (флурбипрофена) или 3A4 (мидазолама). В случае сочетанного применения эльтромбопага и субстратов CYP 450 клинически значимого взаимодействия не ожидается.
Ингибиторы протеазы ВГС. Коррекции дозы не требуется, если эльтромбопаг применяют в сочетании с телапревиром или боцепревиром. Сочетанное применение разовой дозы эльтромбопага 200 мг из 750 мг телапревира каждые 8 ч не изменяет концентрации телапревира в плазме.
Сочетанное назначение разовой дозы эльтромбопага 200 мг из 800 мг боцепревира каждые 8 ч не изменяет AUC_0-t, но увеличивает C_max на 20% и снижает C_min на 32%. Клиническая значимость снижения C_min не определена, рекомендуется тщательный клинический и лабораторный контроль супрессии ВГС.
Влияние других лекарственных средств на эльтромбопаг.
Циклоспорин. Исследования in vitro продемонстрировали, что эльтромбопаг является субстратом и ингибитором резистентности белка рака молочной железы. Снижение влияния эльтромбопага наблюдалось при сочетанном применении 200 и 600 мг циклоспорина (ингибитора BCRP). Одновременное применение 200 мг циклоспорина уменьшало C_max и AUC_0-∞ эльтромбопага на 25% и 18% соответственно. Одновременное применение 600 мг циклоспорина уменьшало C_max и AUC_0-∞ эльтромбопага на 39% и 24% соответственно. Коррекция дозы эльтромбопага во время лечения выполняется на основании количества тромбоцитов пациента. Следует контролировать количество тромбоцитов по меньшей мере 1 раз в нед в течение 2–3 нед после назначения сочетанного применения эльтромбопага с циклоспорином. Может быть необходимым увеличение дозы эльтромбопага согласно количеству тромбоцитов.
Поливалентные катионы (хелатные соединения). Эльтромбопаг вступает в хелатное соединение с поливалентными катионами, такими как алюминий, кальций, железо, магний, селен и цинк. Назначение эльтромбопага в разовой дозе 75 мг с поливалентным антацидом, содержащим катионы (1524 мг гидроксида алюминия и 1425 мг карбоната магния), уменьшило AUC_0-∞ эльтромбопага в плазме крови на 70% и C_max — на 70%. Антациды, молочные продукты и другие вещества, содержащие поливалентные катионы, такие как минеральные добавки, следует принимать по меньшей мере за 2 ч до или через 4 ч после применения эльтромбопага, чтобы предупредить значительное уменьшение абсорбции эльтромбопага за счет хелатного соединения.
Взаимодействие с пищей. Применение эльтромбопага в форме таблеток вместе с пищей с высоким содержанием кальция (например с молочными продуктами), значительно уменьшило AUC_0-∞ и C_max. И противоположно этому, прием эльтромбопага за 2 ч до или 4 ч после еды с высоким или низким содержанием кальция (<50 мг кальция) не изменило экспозицию эльтромбопага в плазме до клинически значимой степени.
Прием однократной дозы эльтромбопага 50 мг в форме таблетки вместе со стандартным высококалорийным завтраком с высоким содержанием жиров, включая молочные продукты, уменьшает AUC эльтромбопага в плазме крови на 59%, а C_max — на 65%.
Прием однократной дозы 25 мг эльтромбопага в форме порошка для приготовления суспензии для перорального приема в сочетании со среднекалорийной пищей с высоким содержанием кальция, средним содержанием жиров уменьшал плазменный среднюю AUC_0-∞ эльтромбопага на 75% и среднюю C_max на 79%. Такое уменьшение экспозиции становилось слабее при применении разовой дозы 25 мг эльтромбопага в форме порошка для приготовления суспензии для перорального приема за 2^ч до еды с высоким содержанием кальция (среднее значение AUC_0-∞ уменьшалось на 20%, а среднее значение C_max — на 14%).
Продукты питания с низким содержанием кальция (<50 мг кальция), в том числе фрукты, нежирная ветчина, говядина и необогащенный (без добавления кальция, магния или железа) фруктовый сок, необогащенное соевое молоко и необогащенные крупы существенно не влияли на экспозицию эльтромбопага, независимо от калорийности и содержания жиров.
Лопинавир/ритонавир. Сочетанное применение эльтромбопага с лопинавиром/ритонавиром (ЛПВ/РТВ) может снижать концентрацию эльтромбопага. Исследование, проведенное с участием 40 здоровых добровольцев, продемонстрировало, что сочетанное назначение единственной дозы эльтромбопага 100 мг с ЛПВ/РТВ 400/100 мг 2 раза в сутки привело к уменьшению AUC_0-∞ эльтромбопага в плазме крови на 17%. Поэтому применять эльтромбопаг в сочетании с лопинавиром/ритонавиром следует с осторожностью. Для правильного определения дозы эльтромбопага необходимо тщательно проверять количество тромбоцитов в случае одновременного начала или прекращения лечения лопинавиром/ритонавиром.
Ингибиторы и индукторы CYP 1A2 и CYP 2C8. Метаболизм эльтромбопага осуществляется несколькими путями, включая CYP 1A2, CYP 2C8, UGT 1A1 и UGT 1A3. Лекарственные средства, влияющие на ингибирование или индукцию одного фермента, вряд ли могут оказывать существенное воздействие на концентрации эльтромбопага в плазме крови; тогда как лекарственные средства, влияющие на ингибирование или индукцию нескольких ферментов, обладают потенциалом потенциал увеличения (например, флувоксамин) или уменьшения (например, рифампицин) концентраций эльтромбопага.
Ингибиторы протеазы ВГС. Результаты исследования взаимодействия фармакокинетики двух лекарственных средств демонстрируют, что сочетанное введение с одной дозой эльтромбопага 200 мг повторных доз боцепревира 800 мг каждые 8 ч или телапревира 750 мг каждые 8 ч не вызывает клинически значимых изменений концентрации эльтромбопага в плазме крови.
Лекарственные средства для лечения ИТП. Лекарственные средства, которые применяют в сочетании с эльтромбопагом в клинических исследованиях для лечения ИТП, включают ГКС, даназол и/или азатиоприн, в/в введение иммуноглобулина и анти-D-иммуноглобулина. В случае сочетанного применения эльтромбопага с другими лекарственными средствами для лечения ИТП следует контролировать количество тромбоцитов, чтобы удерживать его в пределах рекомендуемого диапазона (см. ПРИМЕНЕНИЕ).

симптомы. Во время клинических исследований с участием пациентов с ИТП отмечали один случай передозировки, когда пациент принял 5000 мг эльтромбопага. Сообщение о побочных действиях включало умеренное высыпание, транзиторную брадикардию, утомляемость и повышение уровня трансаминаз. Уровень печеночных ферментов, который измеряли между 2-м и 18-м днем после передозировки, повысился в 1,6 раза выше верхней границы нормы для АсАТ, в 3,9 раза — для АлАТ и в 2,4 раза — для общего билирубина. Количество тромбоцитов составляло 672 000/мкл на 18-й день после передозировки, максимальный уровень тромбоцитов составлял 929 000/мкл. Все побочные реакции исчезли после лечения без осложнений.
Лечение. В результате передозировки количество тромбоцитов может чрезмерно увеличиться и вызвать тромботические/тромбоэмболические осложнения. При передозировке следует принять препараты, содержащие катионы кальция, алюминия или магния, для образования хелатных соединений с эльтромбопагом и ограничения его абсорбции. Тщательно контролировать уровень тромбоцитов. Повторно инициировать лечение эльтромбопагом согласно приведенным рекомендациям (см ПРИМЕНЕНИЕ).
Поскольку эльтромбопаг не выделяется почками в значительном количестве и в большой степени связывается с белками плазмы крови, гемодиализ не будет эффективным методом элиминации эльтромбопага.

при температуре ниже 30 °С.