фармакодинамика. Итоприда гидрохлорид активирует пропульсивную моторику ЖКТ благодаря антагонизму с допаминовыми D₂-рецепторами и ингибирующей активности ацетилхолинэстеразы. Итоприда гидрохлорид активирует высвобождение ацетилхолина и ингибирует его распад.
Итоприда гидрохлорид также оказывает противорвотное действие благодаря взаимодействию с D₂-рецепторами, локализованными в хеморецепторной триггерной зоне, что продемонстрировано дозозависимым ингибированием апоморфин-индуцированной рвоты у животных. Действие итоприда гидрохлорида является высокоспецифичным относительно верхних отделов ЖКТ.
Итоприда гидрохлорид не влияет на уровень гастрина в сыворотке крови.
Фармакокинетика.
Абсорбция. Итоприда гидрохлорид быстро и практически полностью всасывается в ЖКТ. Его относительная биодоступность составляет 60%, что связано с метаболизмом при «первом прохождении» через печень (пресистемный метаболизм). Пища не влияет на биодоступность препарата. C_max препарата в плазме крови достигается в течение 30-45 мин после применения 50 мг итоприда гидрохлорида и составляет 0,28 мкг/мл. Не проникает через ГЭБ и в клетки проводящей системы сердца.
При дальнейшем применении лекарственного средства в дозах от 50 до 200 мг 3 раза в день в течение 7 дней фармакокинетика итоприда гидрохлорида и его метаболитов была линейной с минимальной кумуляцией препарата.
Распределение. Примерно 96% итоприда гидрохлорида связывается с белками плазмы крови (преимущественно с альбумином). Связывание с α₁-кислым гликопротеином составляет менее 15%.
В исследованиях на животных было выявлено, что итоприда гидрохлорид в значительной мере распределяется в различные ткани (объем распределения 6,1 л/кг) за исключением ЦНС, высокие концентрации препараты достигаются в почках, тонкой кишке, печени, надпочечниках и желудке. Проникновение препарата в ЦНС является минимальным. Итоприда гидрохлорид проникает в грудное молоко матери.
Метаболизм. У человека итоприда гидрохлорид подвергается интенсивному метаболизму в печени. Идентифицированы 3 метаболита, только 1 из которых проявляет незначительную активность, которая не имеет фармакологического значения (примерно 2–3% от фармакологической активности итоприда гидрохлорида). Основным метаболитом у человека является N-оксид, образующийся в результате окисления четвертичной амино-N-диметильной группы.
Итоприда гидрохлорид метаболизируется под действием флавинзависимой монооксигеназы (FMO). Количество и эффективность изоферментов FMO у человека может отличаться в зависимости от генетического полиморфизма, который иногда приводит к развитию аутосомно-рецессивного состояния, известного под названием триметиламинурия (синдром рыбного запаха). T_½ итоприда гидрохлорида у пациентов с триметиламинурией может быть более продолжительным.
Согласно данным фармакокинетических исследований in vivo итоприда гидрохлорид не оказывает ингибирующего или индуцирующего действия в отношении CYP 2C19 и CYP 2E1. Применение итоприда гидрохлорида не влияет на содержание CYP или активность уридиндифосфатглюкуронизилтрансферазы.
Выведение. Итоприда гидрохлорид и его метаболиты выводятся преимущественно с мочой. Почечная экскреция итоприда гидрохлорида и его N-оксида составляла 3,7 и 75,4% соответственно после однократного применения лекарственного средства у здоровых добровольцев в терапевтической дозе. T_½ итоприда гидрохлорида составлял около 6 ч.