Зотек®-200 таблетки, покрытые пленочной оболочкой 200 мг блистер №10

Дексибупрофен - 200 мг

фармакодинамика. Дексибупрофен — фармакологически активный изомер рацемического ибупрофена, который относится к неселективным НПВП. Механизм его действия связан с подавлением синтеза простагландинов. Препарат обладает жаропонижающими, анальгезирующими и противовоспалительными свойствами.
Результаты сравнительных клинических исследований при лечении остеоартрита, дисменореи, боли (в том числе зубной) свидетельствуют, что дексибупрофен в дозе в 2 раза ниже, чем ибупрофен, проявляет аналогичную эффективность.
Фармакокинетика. После перорального применения дексибупрофен быстро и полностью всасывается из тонкой кишки. C_max в крови достигается через 2 ч после приема внутрь 200 мг препарата. Связь с белками плазмы крови составляет около 99%. Дексибупрофен метаболизируется в печени (гидроксилирование, карбоксилирование), после чего выводится в виде неактивных метаболитов, преимущественно (90%) почками, оставшаяся часть — с желчью. Т_½ — 1,8–3,5 ч.

симптоматическая терапия боли слабой и умеренной интенсивности различного происхождения: зубной боли, боли в спине, суставах, мышцах, ревматической боли, дисменореи.

режим дозирования устанавливает врач индивидуально с учетом интенсивности болевого синдрома. Взрослым обычно назначают по 1–2 таблетки (200–400 мг дексибупрофена) 3 раза в сутки после еды. Рекомендованная начальная доза составляет 200 мг дексибупрофена. Рекомендуемая суточная доза — 600–900 мг дексибупрофена, разделенная на 3 приема. Высшая суточная доза — 1200 мг, высшая разовая доза — 400 мг.
При дисменорее наивысшая разовая доза — 300 мг, наивысшая суточная — 900 мг. Желательно принимать во время еды.
Препарат предназначен для симптоматического купирования болевого синдрома, но если симптомы заболевания сохраняются более 3 сут, сопровождаются высокой температурой тела, головной болью или другими явлениями, необходимы уточнение диагноза и дополнительная коррекция схемы лечения.
Минимальную эффективную дозу нужно применять в течение наименьшего времени, необходимого для уменьшения выраженности симптомов (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Пациенты с нарушением функции печени и почек. Пациентам с умеренными нарушениями функций печени и почек следует начинать применение препарата со сниженных доз. Дексибупрофен противопоказано применять у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени или почек.
Пациенты пожилого возраста. Пациентам пожилого возраста рекомендуется начинать терапию с низких доз. Дозу можно повысить до рекомендуемой суточной дозы только после того, когда будет установлено хорошую переносимость препарата.

повышенная чувствительность к дексибупрофену, другим НПВП или другим компонентам препарата; применение у больных, у которых вещества с подобным механизмом действия, например ацетилсалициловая кислота и другие НПВП, вызывают приступы БА, бронхоспазм, острый ринит или приводят к развитию полипов в носу, крапивницы или ангионевротического отека; кровотечение или перфорации в ЖКТ в анамнезе, связанные с применением НПВП; активная фаза язвы/кровотечение в ЖКТ, язва/кровотечение в ЖКТ в анамнезе (не менее 2 подтвержденных фактов язвы или кровотечения); болезнь Крона или неспецифический язвенный колит в активной фазе; цереброваскулярное кровотечение или другие кровотечения в активной фазе; нарушения кроветворения или свертывания крови; тяжелая печеночная недостаточность, тяжелая почечная недостаточность, тяжелая сердечная недостаточность.

инфекции и инвазии: обострение воспалительных инфекционных процессов (некротизирующий фасцит).
Со стороны иммунной системы: ангионевротический отек, анафилактические реакции, ринит, генерализованные реакции гиперчувствительности, в том числе бронхоспазм, БА, тахикардия, артериальная гипотензия, шок, лихорадка с сыпью, болью в животе, головной болью, тошнотой, рвотой. Большинство случаев развития асептического менингита отмечали у пациентов с факторами риска, такими как различные формы аутоиммунных заболеваний.
Со стороны системы крови и лимфатической системы: удлинение времени свертывания крови, тромбоцитопения, лейкопения, гранулоцитопения, панцитопения, агранулоцитоз, апластическая анемия, гемолитическая анемия.
Со стороны психики: тревожность, психотические реакции, депрессия, раздражительность, галлюцинации.
Со стороны нервной системы: сонливость, головная боль, вертиго, головокружение, бессонница, беспокойство, дезориентация, спутанность сознания, возбуждение, асептический менингит.
Со стороны органа зрения: нарушение зрения (в том числе двоение в глазах), обратимая токсическая амблиопия.
Со стороны органа слуха: шум в ушах, нарушение слуха.
Со стороны ЖКТ: диспепсия, боль в животе, диарея, тошнота, рвота, желудочно-кишечные язвы и кровотечения, гастрит, язвенный стоматит, мелена, желудочно-кишечные перфорации, метеоризм, запор, эзофагит, эзофагеальные стриктуры, обострение дивертикулита, неспецифического геморрагического колита, язвенного колита, болезни Крона. В случае развития желудочно-кишечного кровотечения возможно развитие анемии и гематемезиса.
Со стороны мочевыделительной системы: интерстициальный нефрит, нефротический синдром, почечная недостаточность не могут быть исключены, учитывая опыт применения НПВП.
Со стороны гепатобилиарной системы: нарушение функции печени, гепатит, желтуха.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки: сыпь, крапивница, зуд, пурпура (включая аллергическую пурпуру), мультиформная эритема, эпидермальный некролиз, системная красная волчанка и другие коллагенозы, алопеция, фотосенсибилизация, синдром Стивенса — Джонсона, синдром Лайелла, аллергический васкулит.
Общие расстройства: повышенная утомляемость, повышенное потоотделение.
При применении НПВП также сообщалось об отеках, развитии сердечной недостаточности, повышении АД, задержке жидкости, особенно у больных с АГ или почечной недостаточностью.
Данные клинических исследований и эпидемиологические данные свидетельствуют о том, что применение ибупрофена (особенно в высоких дозах по 2400 мг/сут) и длительное лечение могут быть связаны с несколько повышенным риском развития артериальных тромботических осложнений (например инфаркта миокарда или инсульта) (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

выраженность побочных реакций, которые возникают при применении дексибупрофена, можно уменьшить путем применения минимальной эффективной дозы, необходимой для устранения симптомов в течение короткого периода.
При длительном применении дексибупрофена у пациентов следует осуществлять регулярный мониторинг функции почек, печени и гематологических функций.
Постоянное применение анальгетиков, особенно комбинации различных обезболивающих средств может привести к тяжелому повреждению почек с развитием почечной недостаточности (анальгетическая нефропатия).
Следует избегать одновременного применения дексибупрофена с другими НПВП, включая селективные ингибиторы ЦОГ-2.
Влияние на ЖКТ. Сообщалось о случаях желудочно-кишечного кровотечения, перфорации, язвы, иногда летальных, которые возникали на любом этапе лечения НПВП, независимо от наличия предупредительных симптомов или тяжелых нарушений со стороны ЖКТ в анамнезе.
У пациентов пожилого возраста наблюдается повышенная частота побочных реакций на НПВП, особенно желудочно-кишечных кровотечений и перфораций, которые могут быть летальными.
Риск желудочно-кишечного кровотечения, перфорации, язвы повышается при повышении доз НПВП, у пациентов с язвой в анамнезе, особенно если она осложнена кровотечением или перфорацией, у больных алкоголизмом и пациентов пожилого возраста. Эти пациенты должны начинать лечение с минимальных доз.
НПВП следует с осторожностью применять у пациентов с хроническими воспалительными заболеваниями кишечника (язвенный колит, болезнь Крона), поскольку эти состояния могут обостряться.
НПВП следует с осторожностью применять у пациентов, получающих сопутствующие лекарственные средства, повышающие риск образования язв или кровотечения, таких как пероральные ГКС, антикоагулянты (например варфарин), селективные ингибиторы обратного захвата серотонина или антитромбоцитарные средства (например ацетилсалициловая кислота). Для этих пациентов, а также для больных с язвой в анамнезе, особенно если она осложнена кровотечением или перфорацией, больных алкоголизмом и пациентов пожилого возраста врач должен рассмотреть целесообразность комбинированной терапии мизопростолом или ингибиторами протонной помпы.
Пациентам с имеющимися желудочно-кишечными расстройствами в анамнезе, прежде всего больным пожилого возраста, следует сообщать о любых необычных симптомах со стороны ЖКТ (преимущественно кровотечение), особенно о желудочно-кишечном кровотечении в начале лечения.
В случае развития желудочно-кишечного кровотечения или язвы следует немедленно прекратить применение дексибупрофена.
Влияние на сердечно-сосудистую систему. Пациентам с АГ и/или сердечной недостаточностью (легкой и средней степени) в анамнезе следует с осторожностью начинать лечение (необходима консультация врача), поскольку при терапии НПВП сообщалось о случаях задержки жидкости и отеков.
Данные клинических исследований и эпидемиологические данные свидетельствуют о том, что применение ибупрофена (особенно в высоких дозах по 2400 мг/сут) и длительное лечение могут быть связаны с несколько повышенным риском артериальных тромботических осложнений (например инфаркта миокарда или инсульта). В целом данные эпидемиологических исследований не предполагают, что низкая доза ибупрофена (например ≤1200 мг/сут) может привести к повышению риска инфаркта миокарда. Для исключения этого риска при применении дексибупрофена данных недостаточно.
Пациентам с неконтролируемой АГ, застойной сердечной недостаточностью, диагностированной ИБС, заболеванием периферических артерий и/или цереброваскулярными заболеваниями долгосрочное лечение может назначить врач только после тщательного анализа.
Пациентам с выраженными факторами риска сердечно-сосудистых осложнений (например АГ, гиперлипидемия, сахарный диабет, курение) назначать длительное лечение НПВП следует только после тщательного обдумывания.
Влияние на систему крови. Как и другие НПВП, дексибупрофен может обратимо ингибировать агрегацию тромбоцитов и удлинять время кровотечения. Применять с осторожностью у пациентов с геморрагическим диатезом, другими нарушениями коагуляции и при одновременном применении дексибупрофена с пероральными антикоагулянтами.
Данные экспериментальных исследований свидетельствуют о том, что при одновременном применении ибупрофен может подавлять влияние ацетилсалициловой кислоты в низких дозах на агрегацию тромбоцитов. Однако ограниченность этих данных и неуверенность относительно экстраполяции данных ex vivo на клиническую ситуацию не позволяют сделать окончательные выводы относительно регулярного применения ибупрофена; при несистематическом применении ибупрофена эффекты считаются маловероятными.
Влияние на мочевыводящую систему. Как и другие ингибиторы синтеза простагландинов, дексибупрофен может негативно влиять на функцию почек, что может привести к клубочковому или интерстициальному нефриту, почечному папиллярному некрозу, нефротическому синдрому и ОПН.
Как и другие НПВП, дексибупрофен может повышать концентрацию в плазме крови азота мочевины и креатинина.
У пациентов с нарушением функции почек дексибупрофен следует применять с осторожностью в самой низкой эффективной дозе, необходимо принимать во внимание риск задержки жидкости, отеков и ухудшение функции почек и осуществлять регулярный мониторинг функции почек.
Влияние на гепатобилиарную систему. Как и при применении других НПВП, возможно небольшое увеличение некоторых функциональных параметров печени, а также значительное повышение уровня АсАТ и АлАТ. В случае повышения уровней АлАТ и АсАТ следует прекратить применение дексибупрофена.
Пациентам с нарушением функции печени дексибупрофен применять с осторожностью в самой низкой эффективной дозе и осуществлять регулярный мониторинг функций печени.
Воздействие на кожу и подкожную клетчатку. Очень редко на фоне приема НПВП могут возникать тяжелые формы кожных реакций, включая эксфолиативный дерматит, синдром Стивенса — Джонсона и токсический эпидермальный некролиз. Самый высокий риск появления таких реакций наблюдается на ранних этапах терапии, в большинстве случаев начало таких реакций происходит в течение первого месяца лечения. Дексибупрофен следует отменить при первых признаках кожной сыпи, патологических изменений слизистых оболочек или при любых других признаках гиперчувствительности.
Влияние на иммунную систему. Как и при применении других НПВП, возможно развитие аллергических реакций, в том числе анафилактических/анафилактоидных реакций. У пациентов с БА в анамнезе НПВП могут вызвать бронхоспазм.
С осторожностью следует применять дексибупрофен у пациентов с системной красной волчанкой и смешанными заболеваниями соединительной ткани из-за повышенного риска развития побочных реакций со стороны нервной системы и почек, в том числе асептического менингита.
Маскировка симптомов основных инфекций. Дексибупрофен может маскировать симптомы инфекционного заболевания, которое может привести к задержке начала соответствующего лечения и тем самым осложнить течение заболевания. Это наблюдалось при бактериальной внегоспитальной пневмонии и бактериальных осложнениях ветряной оспы. Когда ибупрофен применяют при повышении температуры тела или для облегчения боли при инфекции, рекомендуется проводить мониторинг инфекционного заболевания. В условиях лечения вне медицинского учреждения пациент должен обратиться к врачу, если симптомы сохраняются или усиливаются.
Влияние на фертильность у женщин. Существуют ограниченные данные о том, что лекарственные средства, которые подавляют синтез ЦОГ/простагландинов, могут влиять на фертильность и не рекомендуются женщинам, которые пытаются забеременеть. Женщинам, имеющим проблемы с наступлением беременности или проходящим обследование по причине бесплодия, дексибупрофен необходимо отменить.
Применение в период беременности или кормления грудью
Период беременности. Подавление синтеза простагландинов может негативно влиять на беременность и/или развитие эмбриона/плода. Данные эпидемиологических исследований указывают на повышенный риск выкидыша, врожденных пороков развития сердца и гастрошизис после применения ингибиторов синтеза простагландинов на ранней стадии беременности. Абсолютный риск сердечно-сосудистых пороков повысился от менее 1% до 1,5%. Считается, что риск повышается с повышением дозы и увеличением продолжительности терапии. При исследованиях на животных ингибиторы синтеза простагландинов привели к повышению пре- и постимплантационной летальности и летальности эмбриона и плода. Также увеличилось количество случаев различных пороков развития, в том числе сердечно-сосудистых. Во время III триместра беременности при применении любых ингибиторов синтеза простагландинов возможны такие воздействия на плод, как сердечно-легочная токсичность (преждевременное закрытие артериального протока плода с легочной гипертензией) и нарушение функции почек, которое может прогрессировать до почечной недостаточности с проявлением олигогидрамниона; на состояние матери: угнетение сократительной функции матки, что может привести к увеличению продолжительности родов с возможным увеличением времени кровотечения у матери и ребенка, даже при применении очень низких доз.
Следует избегать применения дексибупрофена в течение I и II триместра беременности, если только потенциальная польза для пациентки не превышает потенциальный риск для плода. В случае применения в течение I или II триместра беременности следует применять самую низкую эффективную дозу в течение как можно более короткого периода. С начала 6-го месяца беременности применение дексибупрофена противопоказано.
Период кормления грудью. Дексибупрофен проникает в грудное молоко в очень низкой концентрации. Применение в период кормления грудью возможно только в низких дозах в течение короткого периода.
Фертильность. Применение НПВП может влиять на фертильность и не рекомендуется женщинам, которые пытаются забеременеть (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или другими механизмами. При условии выполнения рекомендаций относительно дозирования и длительности лечения лекарственное средство не влияет на скорость реакции при управлении транспортными средствами или другими механизмами. Однако в случае развития головокружения, повышенной утомляемости, сонливости, дезориентации или нарушений зрения следует отказаться от управления транспортными средствами или другими механизмами.
Дети. Препарат не применять в педиатрической практике.

одновременное применение дексибупрофена со следующими лекарственными средствами не рекомендуется
Антикоагулянты: НПВП могут усиливать эффекты антикоагулянтов, таких как варфарин. В случае одновременного применения рекомендуется осуществлять мониторинг процессов коагуляции и в случае необходимости скорректировать дозу антикоагулянтов.
Другие НПВП, в том числе ацетилсалициловая кислота (в дозе 100 мг/сут): одновременное применение других НПВП, в том числе селективных ингибиторов ЦОГ-2, может повысить риск язв и кровотечений в ЖКТ.
Литий: НПВП могут повышать уровень лития в плазме крови, снижая его почечный клиренс. В случае одновременного применения следует осуществлять частый мониторинг уровня лития в плазме крови и при необходимости рассмотреть возможность снижения дозы.
Метотрексат при применении в дозе 15 мг/нед и более: при применении НПВП в течение 24 ч до или после приема метотрексата могут повышаться уровень последнего в плазме крови в связи со снижением почечного клиренса и токсическое воздействие.
Одновременное применение дексибупрофена со следующими лекарственными средствами следует осуществлять с осторожностью
Аминогликозиды, такролимус, сиролимус, циклоспорин: при одновременном применении с НПВП возможно повышение риска нефротоксичности за счет снижения синтеза простагландинов. В случае одновременного применения следует осуществлять постоянный мониторинг функции почек, особенно у пациентов пожилого возраста.
Антигипертензивные средства: НПВП могут снижать эффективность блокаторов β-адренорецепторов, возможно из-за подавления синтеза сосудорасширяющих простагландинов.
Одновременное применение НПВП с ингибиторами АПФ может повысить риск развития ОПН, особенно у пациентов с уже существующими нарушениями функции почек, пожилого возраста и пациентов с дегидратацией. В начале лечения следует осуществлять мониторинг функции почек.
Антитромбоцитарные средства, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина: при одновременном применении с НПВП может повышаться риск желудочно-кишечного кровотечения.
Ацетилсалициловая кислота (в дозе ниже 100 мг/сут): одновременное применение с НПВП может ухудшить способность низких доз ацетилсалициловой кислоты подавлять агрегацию тромбоцитов.
Дигоксин: НПВП могут повышать уровень дигоксина в плазме крови и усиливать его токсичность.
Средства, повышающие уровень калия в плазме крови (например калийсберегающие диуретики, ингибиторы АПФ, антагонисты ангиотензина II, циклоспорин, такролимус триметоприм, гепарин): НПВП могут повышать уровень калия в плазме крови. В случае одновременного применения рекомендуется осуществлять мониторинг уровня калия в плазме крови.
Зидовудин: при одновременном применении НПВП и зидовудина повышается риск гемартроза и гематомы у больных гемофилией.
Калийсберегающие, петлевые и тиазидные диуретики: при одновременном применении с НПВП возможно повышение риска почечной недостаточности вследствие снижения почечного кровотока.
ГКС: при одновременном применении с НПВП возможно повышение риска желудочно-кишечных кровотечений и язв.
Метотрексат при применении в дозе менее 15 мг/нед: дексибупрофен может повысить уровень метотрексата в плазме крови. В случае одновременного применения дексибупрофена и низких доз метотрексата (менее 15 мг/нед) следует осуществлять мониторинг показателей крови пациента, особенно в начале лечения. Комбинацию применять с осторожностью у пациентов с нарушением функции почек (даже умеренной степени), в том числе у пациентов пожилого возраста, осуществлять постоянный мониторинг функции почек.
Пеметрексед: высокие дозы НПВП могут повышать уровень пеметрекседа в плазме крови. Пациентам с нарушением функции почек следует избегать применения НПВП в течение 2 дней до и 2 дней после приема пеметрекседа.
Пероральные противодиабетические средства: одновременное применение НПВП с сульфонилмочевиной может привести к колебаниям уровня глюкозы в плазме крови. Может потребоваться мониторинг уровня глюкозы в плазме крови.
Тромболитики, антиагреганты: дексибупрофен усиливает антитромботический эффект последних путем угнетения агрегации тромбоцитов.
Фенитоин: некоторые НПВП могут повышать уровень фенитоина в плазме крови и усиливать его токсичность. В случае одновременного применения следует осуществлять мониторинг уровня фенитоина в плазме крови и при необходимости скорректировать его дозу.
Фенитоин, фенобарбитал, рифампицин: при одновременном применении возможно снижение эффективности дексибупрофена.
Алкоголь: чрезмерное употребление алкоголя во время применения НПВП может повысить риск побочных эффектов со стороны ЖКТ.

дексибупрофен характеризуется низкой острой токсичностью. В большинстве случаев передозировка проходит бессимптомно. Риск развития симптомов появляется при применении более 80–100 мг/кг ибупрофена (что эквивалентно 40–50 мг/кг дексибупрофена).
Симптомы: боль в животе, тошнота, рвота, вялость, сонливость, головная боль, нистагм, шум в ушах, атаксия, в редких случаях — желудочно-кишечное кровотечение, артериальная гипотензия, гипотермия, метаболический ацидоз, судороги, нарушение функции почек, кома, респираторный дистресс-синдром у взрослых, преходящие приступы апноэ.
Лечение: симптоматическая терапия, специфического антидота нет. В случае передозировки следует принять активированный уголь и осуществить промывание желудка (только в течение первого часа после отравления). Форсированный диурез, гемодиализ, гемоперфузия неэффективны из-за высокой степени связывания дексибупрофена с белками крови.

в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °C. Хранить в недоступном для детей месте.

ВИДЫ БОЛИ:

• зубная боль;
• боль в спине;
• боль в суставах;
• боль в мышцах;
• ревматическая боль;
• периодическая боль в критические дни и др.

ПОЧЕМУ ЗОТЕК:

• это ― дексибупрофен ― инновационная молекула ибупрофена, которая устраняет боль лучше, чем обычный ибупрофен в одинаковой дозе;
• дексибупрофен в дозе 200 мг действует быстрее, чем ибупрофен в дозе 400 мг [4];
• превосходит ибупрофен по противовоспалительной активности;
• оказывает жаропонижающее действие;
• применение дексибупрофена имеет более высокий уровень безопасности для желудочно-кишечного тракта.

Для устранения симптомов боли, воспаления и лихорадки используют ненаркотические анальгетики, по-другому ― нестероидные противовоспалительные средства, которые быстро устраняют боль, воспаление, а также проявляют жаропонижающий эффект. Они являются группой лекарственных препаратов, широко применяющихся во врачебной практике, в том числе довольно часто применяют ибупрофен. Но сейчас на рынке Украины имеется современный препарат ― Зотек, который содержит в качестве действующего вещества дексибупрофен ― чистый изомер ибупрофена [1].
Под торговой маркой ЗОТЕК дексибупрофен на фармацевтическом рынке Украины представлен с 2011 г. [2].
ЗОТЕК^®-200/300/400 зарегистрирован в Украине как монопрепарат дексибупрофена. Показанием к применению является симптоматическая терапия боли различного происхождения: зубная боль, боль в спине, суставах, мышцах, ревматическая боль, дисменорея.
В доклинических и клинических исследованиях было доказано, что дексибупрофен, также, как и обычный рацемический ибупрофен, оказывает противовоспалительное, анальгезирующее и жаропонижающее действие. Кроме того, для него характерно антиагрегантное действие, как у ацетилсалициловой кислоты [1, 3].
Показано, что ЗОТЕК проявляет выраженную анальгезирующую и противовоспалительную активность, по уровню которой достоверно превосходит рацемический ибупрофен. В ходе исследований установлено, что сопоставимое противовоспалительное действие ЗОТЕК вызывает в дозе в 1,5 раза ниже, а анальгезирующее — в 1,7 раза ниже, чем рацемический ибупрофен [1].
Дексибупрофен более безопасный, чем обычный ибупрофен, что доказано в нескольких исследованиях, и имеет более высокий уровень фармакологической активности по сравнению с ибупрофеном. Также была определена доза ЗОТЕК, вызывающая ульцерогенное действие. Доза дексибупрофена не имела достоверных различий по средней ульцерогенной дозе по сравнению с рацемическим ибупрофеном [2].

ЗОТЕК ― КОГДА НЕТ ВРЕМЕНИ ТЕРПЕТЬ БОЛЬ!

1. Бездетко Н.В. (2016) Лекарство в зеркале: рассматриваем дексибупрофен. Участковый врач, сентябрь: 36−41.
2. Зупанець І.А. (2014) Раціональне знеболювання: аспекти ефективності та безпеки. Аптека online.ua, № 11 (932): 1−5.
3. Kaehler S.T., Phleps W., Hesse E. (2003) Dexibuprofen: pharmacology, therapeutic uses and safety. Inflammopharmacology. Т. 11, № 4–6: 371−383.
4. ADIDAC trial: analgesia with dexibuprofen versus ibuprofen in patients suffering from primary dysmenorrhea: a crossover trial.