фармакодинамика. Мельдоний является предшественником карнитина, структурным аналогом гамма-бутиробетаина (ГББ), в котором один атом углерода замещен атомом азота. Его действие на организм можно объяснить двояко.
1. Влияние на биосинтез карнитина.
Мельдоний, обратимо ингибируя гамма-бутиробетаингидроксилазу, уменьшает биосинтез карнитина и поэтому препятствует транспортировке длинноцепочных жирных кислот через оболочки клеток, таким образом препятствуя накоплению в клетках сильного детергента — активированных форм неокисленных жирных кислот. Таким образом, предотвращаются повреждения клеточных мембран.
При снижении концентрации карнитина в условиях ишемии задерживается бета-оксидация жирных кислот и оптимизируется потребление кислорода в клетках, стимулируется окисление глюкозы и возобновляется транспортировка АТФ от мест его биосинтеза (митохондрии) до мест потребления (цитозоль). Клетки снабжаются питательными веществами и кислородом, а также оптимизируется использование этих веществ.
В свою очередь, при увеличении биосинтеза предшественника карнитина, то есть ГББ, активизируется NO-синтетаза, в результате чего улучшаются реологические свойства крови, и уменьшается ОПСС.
При снижении концентрации мельдония биосинтез карнитина вновь усиливается, и в клетках постепенно увеличивается количество жирных кислот.
Считается, что в основе эффективности действия мельдония лежит повышение толерантности к клеточной нагрузке (при изменении количества жирных кислот).
2. Функция медиатора в гипотетической ГББ-эргической системе.
Выдвинута гипотеза о том, что в организме существует система переноса нейрональных сигналов — ГББ-эргическая система, которая обеспечивает перенос нервного импульса между клетками. Медиатором этой системы является последний предшественник карнитина — ГББ-эфир. В результате действия ГББ-эстеразы медиатор отдает клетке электрон, таким образом перенося электрический импульс, а сам превращается в ГББ. Далее гидролизованная форма ГББ активно транспортируется в печень, почки и яичники, где превращается в карнитин. В соматических клетках в ответ на раздражение опять синтезируются новые молекулы ГББ, обеспечивая распространение сигнала.
При снижении концентрации карнитина стимулируется синтез ГББ, в результате чего повышается концентрация эфира ГББ.
Мельдоний, как указано ранее, является структурным аналогом ГББ и может выполнять функции медиатора. В противоположность этому ГББ-гидроксилаза «не узнает» мельдоний, поэтому концентрация карнитина не повышается, а снижается. Таким образом, мельдоний как сам, заменяя «медиатор», так и способствуя приросту концентрации ГББ, приводит к развитию ответной реакции организма. В результате возрастает общая метаболическая активность также в других системах, например в ЦНС.
Влияние на ЦНС. В экспериментах на животных установлено антигипоксическое действие мельдония и влияние, способствующее мозговому кровообращению. Мельдоний оптимизирует перераспределение объема мозгового кровообращения в пользу ишемических очагов, повышает прочность нейронов в условиях гипоксии.
Мельдонию присуще стимулирующее действие на ЦНС — повышение двигательной активности и физической выносливости, стимуляция поведенческих реакций, а также антистрессорное действие — стимуляция симпатоадреналовой системы, накопление катехоламинов в головном мозге и надпочечниках, защита внутренних органов от изменений, вызванных стрессом.
Эффективность при неврологических заболеваниях. Изучено влияние мельдония на процесс реабилитации пациентов с нарушениями неврологического характера (после перенесенных заболеваний кровеносных сосудов головного мозга, операций на головном мозге, травм, перенесенного клещевого энцефалита).
Результаты проверки терапевтической активности мельдония свидетельствуют о его дозозависимом позитивном действии на физическую выносливость и восстановление функциональной независимости в период выздоровления.
При анализе изменений отдельных и суммарных интеллектуальных функций после применения препарата установлено позитивное влияние на восстановительный процесс интеллектуальных функций в период выздоровления.
Установлено, что мельдоний улучшает реконвалесцентное качество жизни (главным образом за счет обновления физической функции организма), к тому же, он способствует устранению психических нарушений.
Мельдонию присуще позитивное влияние на функцию нервной системы — уменьшение нарушений у пациентов с неврологическим дефицитом в период выздоровления. Улучшается общее неврологическое состояние пациентов (уменьшение повреждения нервов головного мозга и патологии рефлексов, регрессия парезов, улучшение координации движений и вегетативных функций).
Фармакокинетика
Всасывание. После разового перорального применения мельдония в дозах 25; 50; 100; 200; 400; 800 или 1500 мг C_max в плазме крови и AUC увеличивается пропорционально примененной дозе. Время достижения C_max составляет 1–2 ч. При повторном применении доз равновесная концентрация в плазме крови достигается через 72–96 ч после применения первой дозы. Возможно накопление мельдония в плазме крови. Пища замедляет всасывание мельдония, не изменяя показатели C_max и AUC.
Распределение. Мельдоний из кровотока быстро распространяется в тканях. Связывание с белками плазмы крови повышается в зависимости от времени после применения дозы. Мельдоний и его метаболиты частично проходят через плацентарный барьер. В исследованиях на животных доказано, что мельдоний выделяется в грудное молоко.
Биотрансформация. В исследованиях метаболизма на экспериментальных животных выяснено, что мельдоний главным образом метаболизируется в печени.
Выведение. В выведении мельдония и его метаболитов из организма имеет значение ренальная экскреция. T_½ мельдония составляет примерно 4 ч. При применении повторных доз T_½ отличается.
Особые группы пациентов
Пациенты пожилого возраста. Пациентам пожилого возраста с нарушениями функции печени или почек, у которых повышена биодоступность, следует снижать дозу мельдония.
Нарушения функции почек. Пациентам с нарушениями функции почек, у которых повышается биодоступность, следует снижать дозу мельдония. Неклинические исследования показали, что при пероральном применении у крыс мельдоний в дозах 20; 100 и 500 мг/кг массы тела малотоксичен и не влияет на деятельность почек. Существует взаимодействие почечной реабсорбции мельдония или его метаболитов (например 3-гидроксимельдония) и карнитина, в результате которого повышается почечный клиренс карнитина. Отсутствует прямое влияние мельдония, ГББ и комбинации мельдония/ГББ на ренин-ангиотензин-альдостероновую систему.
Нарушения функции печени. Пациентам с нарушениями функции печени, у которых повышается биодоступность, следует снижать дозу мельдония. При исследовании токсичности на крысах при применении мельдония в дозе выше 100 мг/кг установлено окрашивание печени в желтый цвет и денатурация жиров. При гистопатологических исследованиях на животных после применения мельдония в высоких дозах (400 и 1600 мг/кг) установлено накопление липидов в клетках печени. Изменений показателей функции печени у людей после применения в высоких дозах (400–800 мг) не наблюдалось. Нельзя исключить возможную инфильтрацию жиров в клетки печени.
Дети. Нет данных о безопасности и эффективности применения мельдония у детей (в возрасте до 18 лет), поэтому применение препарата этой категории пациентов противопоказано.