Ко-Сентор таблетки, покрытые оболочкой 100 мг + 12,5 мг блистер, №30 Лекарственный препарат

Вспомогательные вещества: ядро: магния стеарат, лактозы моногидрат, крахмал прежелатинизированный, целлюлоза микрокристаллическая;
пленочная оболочка: опадрай II желтый (полвииниловый спирт, титана диоксид (E 171), макрогол, тальк, железа оксид желтый (E 172), желтый «солнечный закат» FCF (E 110), железа оксид черный (E 172)).

Лозартан калий - 100 мг

Гидрохлоротиазид - 12,5 мг

фармакодинамика
Лозартан/гидрохлоротиазид. Известно, что одновременное применение лозартана и гидрохлоротиазида приводит к аддитивному эффекту относительно снижения АД, снижая его в большей степени, чем каждый из компонентов в отдельности. Предполагают, что это связано со взаимодополняющим действием обоих компонентов. Кроме того, в результате диуретического действия гидрохлоротиазид повышает активность ренина в плазме крови и выделение альдостерона, а также снижает содержание калия и повышает уровень ангиотензина II в плазме крови. Лозартан блокирует все физиологически значимые эффекты ангиотензина II и посредством ингибирования альдостерона снижает потерю ионов калия, вызванную мочегонными средствами.
Известно, что лозартан проявляет слабый и преходящий урикозурический эффект. Гидрохлоротиазид незначительно повышает концентрацию мочевой кислоты в плазме крови; комбинация лозартана и гидрохлоротиазида способствует снижению гиперурикемии, вызванной приемом диуретиков.
Антигипертензивный эффект лозартана и гидрохлоротиазида продолжается в течение 24 ч.
Известно, что в клинических исследованиях продолжительностью не менее 1 года, антигипертензивный эффект сохраняется при непрерывном лечении. Несмотря на значительное снижение АД, применение препарата Ко-Сентор не оказывает клинически значимого эффекта на ЧСС. В клинических исследованиях после 12 нед применения комбинации лозартан 50 мг/гидрохлоротиазид 12,5 мг зарегистрировано снижение диастолического АД в положении сидя в среднем на 13,2 мм рт. ст.
Комбинация лозартан/гидрохлоротиазид одинаково эффективно снижала АД у мужчин и женщин, у лиц негроидной и других рас, у пациентов молодого (<65 лет) и пожилого возраста (≥65 лет); препарат эффективен у пациентов с любой степенью тяжести АГ.
Лозартан. Это синтетический антагонист рецепторов ангиотензина II (тип АТ₁) (АРА II), который применяется перорально. Ангиотензин II является мощным вазоконстриктором, главным гормоном ренин-ангиотензиновой системы, а также ключевым звеном развития АГ. Ангиотензин II связывается с рецепторами АТ₁, которые находятся во многих тканях (например в гладких мышцах сосудов, надпочечниках, почках и сердце), и вызывает ряд важных биологических эффектов, включая вазоконстрикцию и высвобождение альдостерона. Ангиотензин II также стимулирует пролиферацию клеток гладких мышц.
Лозартан селективно блокирует АТ₁-рецепторы. In vitro и in vivo лозартан и его фармакологически активный метаболит карбоновой кислоты (Е3174) блокирует все физиологически значимые эффекты ангиотензина II независимо от источника или пути его синтеза.
Лозартан не оказывает агонистического действия, он также не блокирует рецепторы других гормонов или ионные каналы, которые играют важную роль в регуляции сердечно-сосудистой системы. Кроме того, лозартан не угнетает АПФ (киназу II), фермент, расщепляющий брадикинин. Из-за этого не отмечается увеличения выраженности побочных действий, связанных с брадикинином.
При применении лозартана отмечают угнетение отрицательной обратной связи ангиотензина II на секрецию ренина, что приводит к повышению активности ренина в плазме крови. Повышение активности ренина приводит к возрастанию концентрации ангиотензина II в плазме крови. Несмотря на это, антигипертензивная активность и снижение концентрации альдостерона в плазме крови сохраняются, что указывает на эффективную блокаду рецепторов ангиотензина II. После прекращения лечения лозартаном активность ренина в плазме крови и концентрация ангиотензина II возвращаются к исходным значениям в течение 3 дней.
И лозартан, и его основной активный метаболит имеют значительно большее сродство к рецепторам АТ₁, чем к АТ₂. В пересчете на массу активный метаболит в 10–40 раз активнее лозартана.
Известно, что частота возникновения кашля у пациентов, принимающих лозартан или гидрохлоротиазид, значительно ниже, чем при применении ингибиторов АПФ.
Известно, что в исследовании, специально разработанном для оценки частоты возникновения кашля у пациентов, принимающих лозартан, по сравнению с пациентами, принимающими ингибиторы АПФ, частота возникновения кашля, о которой сообщали пациенты, принимавшие лозартан или гидрохлоротиазид, была аналогичной и значительно ниже. чем у пациентов, принимавших ингибитор АПФ. Также общий анализ данных 16 двойных слепых клинических исследований с участием 4131 пациента показал, что частота случаев развития кашля, о которых инициативно сообщали пациенты, принимали лозартан, аналогична (3,1%) частоте у пациентов, принимаших плацебо (2,6%) или гидрохлоротиазид (4,1%), в то время как этот показатель составил 8,8% у пациентов, принимавших ингибиторы АПФ.
У пациентов с АГ в сочетании с протеинурией без сахарного диабета применение лозартана калия значительно снижало протеинурию, а также фракционную экскрецию альбумина и IgG. Лозартан поддерживает скорость клубочковой фильтрации (СКФ) и снижает фильтрационную фракцию. В целом лозартан вызывает снижение концентрации мочевой кислоты в плазме крови (обычно <0,4 мг/дл), сохраняющееся в ходе длительной терапии.
Лозартан не влияет на автономные рефлексы и не оказывает продолжительного влияния на уровень норэпинефрина в плазме крови.
У пациентов с недостаточностью левого желудочка дозы лозартана 25 и 50 мг вызывали положительные гемодинамические и нейрогормональные эффекты, характеризующиеся повышением сердечного индекса и снижением давления в конечных легочных капиллярах, снижением системного сосудистого сопротивления, среднего АД, а также, соответственно, ЧСС и уровня альдостерона и норадреналина, циркулирующих в крови. Проявления артериальной гипотензии у данной группы пациентов с сердечной недостаточностью были дозозависимыми.
Исследование у пациентов с АГ. Известно, что в контролируемых клинических исследованиях применение лозартана 1 раз в сутки пациентами с эссенциальной АГ легкой и средней степени тяжести позволило достичь статистически значимого снижения систолического и диастолического АД. Измерение АД через 24 ч после приема препарата по сравнению с измерением через 5-6 ч после приема показали, что снижение АД продолжается в течение 24 ч; естественный дневной ритм был сохранен. Снижение АД в конце интервала дозирования составляло 70-80% эффекта, который наблюдался через 5-6 ч после приема препарата.
Прекращение приема лозартана у пациентов с АГ не приводило к внезапному повышению АД (синдром отмены). Несмотря на значительное снижение АД, лозартан не оказывал клинически значимого влияния на ЧСС.
Применение лозартана одинаково эффективно у мужчин и женщин, у молодых пациентов (<65 лет) и у пациентов пожилого возраста с АГ.
Исследование LIFE (Losartan Intervention For Endpoint — исследование влияния лозартана на конечную точку снижения тяжести АГ). Известно, что интервенционное исследование лозартана для достижения целевого снижения АД при АГ (исследование LIFE) являлось рандомизированным, тройным слепым исследованием с активным контролем с участием 9193 пациентов с АГ в возрасте от 55 до 80 лет, с наличием гипертрофии левого желудочка по результатам ЕКГ. Пациентов произвольно распределяли в группы лечения лозартаном в дозе 50 мг 1 раз в сутки, или атенололом в дозе 50 мг 1 раз в сутки. Если не удалось достичь целевого показателя (<140/90 мм рт. ст.), к лечению сначала добавляли гидрохлоротиазид (12,5 мг) и, в случае необходимости, дозу лозартана или атенолола увеличивали до 100 мг в сутки. В случае необходимости добавляли другие антигипертензивные средства для достижения целевого показателя АД,
Средняя продолжительность периода дальнейшего наблюдения составила 4,8 года.
Основным параметром эффективности являлся комбинированный показатель заболеваемости сердечно-сосудистой системы и летальности из-за нарушений работы сердечно-сосудистой системы, измеряемый по снижению общей частоты летальных исходов вследствие сердечно-сосудистых заболеваний, инсульта и инфаркта миокарда. АД было значительно ниже по сравнению с данными, полученными в двух группах. В результате лечения лозартаном риск снизился на 13% (p=0,021, 95% доверительный интервал 0,77-0,98) по сравнению с пациентами, принимавшими атенолол. Таким образом, основной комбинированный конечный результат был достигнут. Этот результат в основном относится к снижению числа инсультов. В результате лечения лозартаном риск инсульта снизился на 25% по сравнению с лечением атенололом (p=0,001, 95% доверительный интервал 0,63-0,89).
Между группами лечения не отмечено значимой разницы частоты летальных исходов вследствие сердечно-сосудистых заболеваний и инфаркта миокарда.
Известно, что в двух крупных рандомизированных контролируемых исследованиях (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial/Международное исследование достижения целевых показателей при длительном лечении телмисартаном в виде монотерапии и комбинированной терапии с рамиприлом)) и VA NEPHRON-D (The Veterans Affair Nephropathy in Diabetes/Исследование лечения нефропатии у пациентов с диабетом в Отделении ветеранов)) изучали применение комбинации ингибитора АПФ с АРА II.
Исследование ONTARGET проводили с участием пациентов с наличием в анамнезе сердечно-сосудистых или цереброваскулярных заболеваний или сахарного диабета II типа с признаками ишемического поражения органов. В исследовании VA NEPHRON-D участвовали пациенты с сахарным диабетом II типа и диабетической нефропатией.
В этих исследованиях значимый положительный эффект на результаты с точки зрения состояния почек и/или сердечно-сосудистой системы и летальности не был продемонстрирован, при этом наблюдался высокий риск гиперкалиемии, острого поражения почек и/или артериальной гипотензии при сравнении с монотерапией. Эти результаты также применимы к другим ингибиторам АПФ и АРА II, вследствие их схожих фармакодинамических свойств. Поэтому ингибиторы АПФ и АРА II не следует одновременно применять пациентам с диабетической нефропатией.
Известно, что исследование ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints/Исследование алискирена у пациентов с диабетом II типа с применением основных параметров с точки зрения состояния сердечно-сосудистой системы и почек) проводилось для изучения положительного влияния добавления алискирена к стандартной терапии ингибитором АПФ или АРА II у пациентов с сахарным диабетом II типа и хроническим заболеванием почек, сердечно-сосудистым заболеванием или обоими заболеваниями. Исследование было прекращено досрочно из-за высокого риска побочных реакций. Частота летальных исходов из-за сердечно-сосудистых заболеваний и инсульта была выше в группе применения алискирена, чем в группе плацебо, и побочные реакции, в том числе серьезные (гиперкалиемия, артериальная гипотензия и почечная недостаточность), регистрировались чаще в группе алискирена по сравнению с группой плацебо.
Гидрохлоротиазид. Это диуретическое средство, производное тиазидов. Механизм антигипертензивного действия гидрохлоротиазида неизвестен. Тиазиды действуют на реабсорбцию электролитов и воды в дистальных канальцах почек, примерно одинаково усиливают выделение ионов натрия и хлора. Гидрохлоротиазид благодаря своему диуретическому действию снижает объем плазмы крови, повышает активность ренина и усиливает выделение альдостерона, увеличивает выделение ионов калия и бикарбоната с мочой и снижает концентрацию калия в плазме крови. Связь ренина и альдостерона регулируется ангиотензином II, поэтому одновременное применение АРА II обладает обратным эффектом в отношении выведения калия, вызванного приемом тиазидных диуретиков.
После приема внутрь усиленный диурез начинается в течение 2 ч, достигает пика примерно через 4 ч и продолжается в течение 6–12 ч, антигипертензивное действие продолжается в течение 24 ч.
Немеланомный рак кожи (НМРК). На основании данных эпидемиологических исследований уставновлена взаимосвязь между суммарной дозой гидрохлоротиазида и развитием НМРК. Одно исследование включало 71533 пациента с базальноклеточной карциномой (БКК) и 8629 пациентов с плоскоклеточной карциномой (ПКК), которым соответствовали 1430833 и 172462 пациента в контрольной группе соответственно. При применении высоких доз гидрохлоротиазида (суммарная доза ≥50000Pмг) характерно следующее скорректированное отношение рисков (ОР) 1,29 (95% ДИ: 1,23–1,35) — для БКК и 3,98 (95% ДИ: 3,68–4,31) — для ПКК. Как для БКК, так и ПКК установлено четкую взаимосвязь между суммарной дозой и эффектом. Другое исследование показало наличие возможной взаимосвязи между раком губы (ПКК) и применением гидрохлоротиазида: выявлено 633 пациента с раком губы из 63 067 пациентов контрольной группы с применением метода случайной выборки. Продемонстрирована взаимосвязь с суммарной дозой с ОР 2,1 (95% ДИ: 1,7–2,6). ОР повышался до 3,9 (3,0–4,9) при применении высоких доз гидрохлоротиазида (~25000 мг) и до 7,7 (5,7–10,5) при применении наиболее высоких доз препарата (~100000 мг).
Фармакокинетика.
Всасывание.
Лозартан. После перорального приема лозартан хорошо всасывается, подвергается первичному метаболизму в печени, при котором образуются активный метаболит карбоновой кислоты и другие неактивные метаболиты. Системная биодоступность лозартана составляет около 33%.
Средние С_max лозартана и его активного метаболита достигаются через 1 и 3–4 ч после приема соответственно. Прием обычной пищи не оказывает значимого влияния на профиль концентрации лозартана в плазме крови.
Распределение
Лозартан. Как лозартан, так и его активный метаболит более чем на 99% связываются с белками плазмы крови, преимущественно с альбумином. Объем распределения лозартана составляет 34 л. Известно, что лозартан не проникает или незначительно проникает через ГЭБ.
Гидрохлортиазид. Гидрохлоротиазид проникает через плацентарный барьер и в грудное молоко, однако не проникает через ГЭБ.
Биотрансформация
Лозартан. Около 14% перорально или в/в введенной дозы лозартана превращается в активный метаболит. После приема или введения лозартана калия, меченного радиоактивным углеродом (¹⁴C), радиоактивность циркулирующей плазмы крови обусловлена в основном лозартаном и его активным метаболитом. Только примерно у 1% обследованных лозартан незначительно превращался в активный метаболит.
Кроме активного метаболита, образуются также и неактивные метаболиты, включая два основных метаболита, образующихся путем гидроксилирования бутиловой боковой цепи, и один второстепенный — N-2-тетразол-глюкуронид.
Выведение
Лозартан. Плазменный клиренс лозартана и его активного метаболита составляет около 600 и 50 мл/мин соответственно. Почечный клиренс лозартана и его активного метаболита составляет около 74 и 26 мл/мин соответственно. При пероральном приеме лозартана около 4% дозы выводится в неизмененном виде с мочой и около 6% выводится с мочой в виде активного метаболита. Лозартан и его активный метаболит имеют линейную фармакокинетику при пероральном приеме лозартана калия в дозе до 200 мг.
После перорального применения концентрации лозартана и его активного метаболита в плазме крови снижаются полиэкспоненциально с конечным Т_½ около 2 и 6–9 ч соответственно. При приеме препарата в дозе 100 мг 1 раз в сутки не происходит значимой кумуляции в плазме крови ни лозартана, ни его активного метаболита.
Выведение лозартана и его метаболитов происходит с желчью и мочой. После перорального приема лозартана, меченного радиоактивным углеродом ¹⁴С, около 35% радиоактивной метки выявляют в моче и 58% — в кале.
Гидрохлоротиазид. Гидрохлоротиазид не подвергается метаболизму, а быстро выделяется почками. При исследовании уровня гидрохлоротиазида в плазме крови в течение как минимум 24 ч установлено, что Т_½ составляет 5,6–14,8 ч. Как минимум 61% перорально введенного гидрохлоротиазида в течение 24 ч выводится с мочой в неизмененном виде.
Особенности применения у особых групп пациентов
Лозартан/гидрохлоротиазид. Значимых различий в концентрации лозартана и его активного метаболита в плазме крови, а также всасывания гидрохлоротиазида у молодых и пожилых пациентов с АГ не отмечено.
Лозартан. После приема лозартана больными циррозом печени алкогольного генеза легкой и средней степени тяжести концентрация лозартана в плазме крови была в 5 раз выше, а концентрация активного метаболита — в 1,7 раза выше по сравнению с показателями здоровых добровольцев. В исследованиях фармакокинетики было показано, что у здоровых добровольцев мужского пола японского и неяпонского происхождения площадь под фармакокинетической кривой «концентрация-время» (AUC) лозартана не отличалась. Однако AUC метаболита карбоновой кислоты (E-3174) отличается в двух группах, при этом его экспозиция у добровольцев японского происхождения превышала таковую у добровольцев неяпонского происхождения в 1,5 раза. Клиническое значение этих результатов неизвестно.
Ни лозартан, ни его активный метаболит не могут быть выведены с помощью гемодиализа.

АГ у пациентов, у которых адекватный контроль АД не обеспечивается с помощью только лозартана или только гидрохлоротиазида.

препарат Ко-Сентор можно применять сочетанно с другими гипотензивными средствами.
Препарат следует принимать, запивая 1 стаканом воды, независимо от приема пищи.
Дозы. АГ. Лозартан и гидрохлоротиазид не предназначены для использования на начальной стадии терапии, они показаны для пациентов, у которых АД в достаточной степени не контролируется приемом только лозартана или только гидрохлоротиазида.
Рекомендуется подбор дозы отдельных компонентов (лозартана и гидрохлоротиазида).
При наличии показаний у пациентов, у которых АД не поддается контролю в достаточной степени, возможен начальный переход от монотерапии к приему комбинированного препарата в фиксированной дозе.
Обычная поддерживающая доза препарата Ко-Сентор составляет 50 мг/12,5 мг 1 раз в сутки.
Для пациентов, которые недостаточно отвечают на терапию в дозе 50 мг/12,5 мг, дозу можно повысить до 100 мг/12,5 мг 1 раз в сутки или 100 мг/25 мг 1 раз в сутки.
Максимальная доза — 1 таблетка Ко-Сентор 100 мг/25 мг 1 раз в сутки.
Как правило, антигипертензивный эффект достигается в течение 3–4 нед после начала терапии.
Продолжительность лечения определяет врач индивидуально.
Применение у пациентов с нарушением функции почек или находящихся на гемодиализе. Для пациентов с умеренным нарушением функции почек (клиренс креатинина 30–50 мл/мин) первичная коррекция дозы не требуется. Не рекомендуется назначать таблетки лозартана и гидрохлоротиазида пациентам на гемодиализе. Применение препарата Ко-Сентор противопоказано у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина <30 мл/мин) (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).
Применение у пациентов со снижением интраваскулярного объема. Объем и/или снижение содержания натрия необходимо корректировать до применения препарата Ко-Сентор.
Применение у пациентов с печеночной недостаточностью. Препарат Ко-Сентор противопоказан пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).
Применение у пациентов пожилого возраста. Обычно коррекции дозы для пациентов пожилого возраста не требуется.
Дети. Опыта применения препарата у детей и подростков (<18 лет) нет. Поэтому препарат Ко-Сентор не следует применять для лечения детей.

• повышенная чувствительность к лозартану, производным сульфонамидов (включая гидрохлоротиазид) или любому из вспомогательных веществ, указанных в СОСТАВ И ФОРМА ВЫПУСКА;
• резистентная к лечению гипокалиемия или гиперкальциемия;
• тяжелая печеночная недостаточность, холестаз и расстройства, сопровождающиеся обструкцией желчных протоков;
• рефрактерная гипонатриемия;
• симптоматическая гиперурикемия/подагра;
• период беременности и кормления грудью, а также женщины, планирующие беременность (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ и Применение в период беременности и кормления грудью);
• тяжелая почечная недостаточность (клиренс креатинина <30 мл/мин);
• анурия;
• одновременное применение препарата Ко-Сентор с препаратами, содержащими алискирен, у пациентов с сахарным диабетом или почечной недостаточнгостью (СКФ <60 мл/мин/1,73 м²) (см. Фаомакодинамика. и ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).

указанные ниже побочные реакции классифицированы (где это является целесообразным) по классам систем органов и частоте возникновения согласно общепринятым критериям оценки: очень часто: ≥1/10; часто: ≥1/100, <1/10; нечасто: ≥1/1000, ≤1/100; редко: ≥1/10 000, ≤1/1000; редко: ≤1/10 000; частота неизвестна: нельзя оценить по имеющимся данным.
В процессе клинических исследований лозартана калия и гидрохлоротиазида каких-либо побочных реакций, характерных для данной комбинации, не наблюдалось. Побочные реакции ограничивались ранее наблюдавшимися при применении лозартана калия и/или гидрохлоротиазида.
Известно, что в процессе контролируемых клинических исследований у пациентов с первичной АГ, принимавших лозартан и гидрохлоротиазид, единственной побочной реакцией, связанной с приемом препарата, являлось головокружение, наблюдаемое с частотой >1% (что превышало частоту данной реакции в группе, принимавшей плацебо).
Одновременно с этими побочными реакциями в постмаркетинговый период сообщали и о таких побочных реакциях:

Дополнительными побочными реакциями, наблюдаемыми при применении отдельных компонентов препарата, и которые возможны при применении комбинации лозартан калия/гидрохлортиазид.
Лозартан. Имелись сообщения о следующих побочных рекциях при применении лозартана в процессе клинических исследований и в постмаркетинговом периоде:

Гидрохлоротиазид

Описание некоторых побочных реакций. НМРК: на основании имеющихся данных, полученных в эпидемиологических исследованиях, описана взаимосвязь между суммарной дозой гидрохлоротиазида и НМРК.
Отчет о подозреваемых побочных реакциях. Важным является сообщение о наличии подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства. Это позволяет продолжать мониторинг соотношения польза/риск. Медицинским работникам необходимо сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях с помощью национальной системы информирования.
При обострении любой из указанных в инструкции побочных реакций или наблюдении пациентом каких-либо других побочных реакций, не указанных в инструкции, следует обращаться к врачу.

лозартан
Ангионевротический отек. Больные с ангионевротическим отеком (отек лица, губ, горла и/или языка) в анамнезе должны находиться под строгим наблюдением (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ).
Артериальная гипотензия и снижение интраваскулярного объема. У пациентов со снижением интраваскулярного объема и/или гипонатриемией, вызванными интенсивным приемом диуретиков, ограничением потребления соли, диареей или рвотой, может развиться симптоматическая артериальная гипотензия, особенно после приема первой дозы препарата. Эти состояния должны быть скорректированы до приема препарата Ко-Сентор (см. ПРИМЕНЕНИЕ и ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).
Нарушение электролитного баланса. Следует учитывать, что нарушение электролитного баланса достаточно часто отмечают у пациентов с почечной недостаточностью и сопутствующим диабетом или без него. Поэтому необходимо тщательно контролировать содержание калия в плазме крови и клиренс креатинина, особенно у пациентов с сердечной недостаточностью и клиренсом креатинина в диапазоне 30–50 мл/мин.
Не рекомендуется принимать лозартан/гидрохлоротиазид одновременно с калийсберегающими диуретиками, калийсодержащими добавками и заменителями соли (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
Нарушение функции печени. Согласно фармакокинетическими данным у больных циррозом печени выявлено значительное повышение концентрации лозартана в плазме крови, в связи с этим Ко-Сентор следует применять с осторожностью у пациентов с легкой и умеренной степенью нарушения функции печени в анамнезе. Опыт применения лозартана у пациентов с тяжелым нарушением функции печени отсутствует. Поэтому препарат Ко-Сентор противопоказан пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени (см. ПРИМЕНЕНИЕ, ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ, ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА).
Нарушение функции почек. Вследствие ингибирования ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) отмечены нарушения функции почек, включая почечную недостаточность (в частности у пациентов, у которых функция почек зависит от активности РААС, например, у пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью или существующим нарушением функции почек). Такие изменения почек могут быть обратимыми после прекращения лечения.
Как и при применении других препаратов, влияющих на ренин-ангиотензиновую систему, при применении лозартана сообщалось о повышении концентрации мочевины в крови и плазменного креатинина у пациентов с двусторонним стенозом почечных артерий или стенозом артерии единственной почки. Данные изменения являются обратимыми после прекращения терапии. Необходимо соблюдать осторожность при назначении лозартана пациентам с двусторонним стенозом почечных артерий или стенозом артерии единственной почки.
Трансплантация почки. Опыт применения препарата у пациентов, которые недавно перенесли трансплантацию почки, отсутствует.
Первичный гиперальдостеронизм. Пациенты с первичным гиперальдостеронизмом обычно не отвечают на терапию гипотензивными препаратами, которые действуют через ингибирование РААС. Таким образом, применение препарата Ко-Сентор не рекомендуется.
ИБС и цереброваскулярная недостаточность. Как и любой антигипертензивный препарат, лозартан может вызвать значительное снижение АД у пациентов с ИБС и цереброваскулярной недостаточностью, что может привести к инфаркту миокарда или инсульту.
Сердечная недостаточность. У пациентов с сердечной недостаточностью (с сопутствующей почечной недостаточностью или без нее), как и при применении других препаратов, действующих на ренин-ангиотензиновую систему, существует риск развития тяжелой артериальной гипотензии и почечной недостаточности (часто острой).
Стеноз аортального и митрального клапанов, обструктивная гипертрофическая кардиомиопатия. Как и при применении других вазодилататоров, необходима особая осторожность при назначении препарата пациентам со стенозом аортального и митрального клапанов или обструктивной гипертрофической кардиомиопатией.
Этнические особенности. Известно, что ингибиторы АПФ, лозартан и другие АРА II очевидно менее эффективны для снижения АД у представителей негроидной расы по сравнению с представителями других рас. Возможно, это обусловлено тем, что среди представителей негроидной расы с АГ преобладают лица с низкой активностью ренина.
Период беременности. Терапию АРА II не следует начинать в период беременности. В случаях, когда продолжение лечения АРА II необходимо, пациентки, планирующие беременность, должны быть переведены на прием альтернативных гипотензивных препаратов, имеющих подтвержденные данные о безопасности при применении в период беременности. При подтверждении беременности лечение антагонистами рецепторов АРА II следует немедленно прекратить и перейти на альтернативное лечение (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ и Применение в период беременности и кормления грудью).
Двойная блокада РААС. Имеются свидетельства того, что одновременное применение ингибиторов АПФ, АРА II или алискирена повышает риск артериальной гипотензии, гиперкалиемии и снижения функции почек (включая ОПН). Поэтому двойная блокада РААС путем комбинированного применения ингибиторов АПФ, АРА II или алискирена не рекомендуется (см. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА и ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
Если терапия на основе двойной блокады считается абсолютно необходимой, ее следует проводить исключительно под наблюдением специалиста при условии проведения частого тщательного мониторинга функции почек, уровня электролитов и АД.
Пациентам с диабетической нефропатией ингибиторы АПФ и АРА II не следует применять одновременно.
Гидрохлоротиазид
Артериальная гипотензия и нарушения водно-электролитного баланса. Как и при применении других антигипертензивных средств, у некоторых пациентов может возникать симптоматическая гипотензия. Необходимо проводить наблюдение пациентов с целью своевременного выявления клинических симптомов нарушений водно-электролитного баланса (например обезвоживание, гипонатриемия, гипохлоремический алкалоз, гипомагниемия или гипокалиемия, которые могут развиваться при интеркуррентной диарее или рвоте). У таких пациентов необходимо проводить регулярный контроль содержания электролитов в плазме крови. В жаркую погоду у пациентов с отеками может возникать гипонатриемия разведения.
Метаболические и эндокринные эффекты. Терапия тиазидами может снижать толерантность к глюкозе. В некоторых случаях может потребоваться коррекция дозы противодиабетических средств, включая инсулин (см.^ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ). В ходе лечения тиазидами может проявиться латентный сахарный диабет.
Тиазиды могут уменьшать выведение кальция с мочой и вызывать эпизодическое и незначительное повышение содержания кальция в плазме крови. Выраженная гиперкальциемия может свидетельствовать о наличии скрытого гиперпаратиреоза. Следует прекратить применение тиазидов перед исследованием функции паращитовидных желез.
Повышение уровня ХС и ТГ в плазме крови также может быть связано с терапией тиазидными диуретиками.
У некоторых пациентов лечение тиазидами может привести к гиперурикемии и/или развитию подагры. Поскольку лозартан снижает концентрацию мочевой кислоты, его комбинация с гидрохлоротиазидом уменьшает выраженность гиперурикемии, вызванной приемом диуретиков.
Печеночная недостаточность. Тиазиды следует применять с осторожностью у пациентов с нарушениями функции печени или прогрессирующим заболеванием печени, поскольку они могут вызвать внутрипеченочный холестаз, который при минимальном нарушении водно-электролитного баланса может перейти в печеночную кому.
Препарат Ко-Сентор противопоказан пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ и ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА).
НМРК. В двух эпидемиологических исследованиях, выполненных с применением Датского национального реестра пациентов со злокачественными новообразованиями, зарегистрировано увеличение риска развития НМРК (БКК и ПКК) при увеличении суммарной дозы гидрохлоротиазида. Фотосенсибилизирующее действие гидрохлоротиазида может выступать в качестве возможного механизма развития НМРК.
Пациентов, принимающих гидрохлоротиазид, следует проинформировать о риске развития НМРК, про необходимость регулярной проверки кожных покровов на наличие новых очагов и немедленного уведомления о любых подозрительных поражениях кожи. Для минимизации риска развития рака кожи пациентам следует порекомендовать соблюдать профилактические меры, в частности ограничить влияние солнечных и УФ-лучей, а в случае воздействия применять соответствующие защитные средства. Необходимо в кратчайшие сроки обследовать подозрительные поражения кожных покровов, включая гистологическое исследование биопсийного материала. Кроме того, следует пересмотреть возможность применения гидрохлоротиазида у пациентов с НМРК в анамнезе.
Хориоидальный выпот, острая миопия и вторичная закрытоугольная глаукома. Сульфонамид или производные сульфонамида могут вызывать реакцию идиосинкразии и, как следствие, хориоидальный выпот с дефектом поля зрения, преходящую миопию и острую закрытоугольную глаукому. Симптомы включают резкое снижение остроты зрения или появление боли в глазах и обычно наблюдаются в течение от нескольких часов до нескольких недель после начала лечения. Нелеченная острая закрытоугольная глаукома может вызвать необратимую потерю зрения. Первый метод терапии заключается в максимально быстрой ее отмене. Может возникнуть необходимость экстренного, в том числе хирургического, лечения в случае, если внутриглазное давление остается неконтролируемым. Факторы риска развития острой закрытоугольной глаукомы включают наличие аллергии к сульфонамиду или пенициллину в анамнезе.
Другое. У пациентов, принимающих тиазидные диуретики, реакции гиперчувствительности могут возникать даже при отсутствии симптомов аллергии или БА в анамнезе. Есть данные об обострении или прогрессировании системной красной волчанки на фоне применения тиазидов.
Вспомогательные вещества. Пациентам с редкой наследственной патологией непереносимости галактозы, непереносимостью лактозы или мальабсорбцией глюкозы-галактозы не следует принимать этот препарат.
Препарат Ко-Сентор, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, содержит краситель желтый закат FCF (E110), который может вызвать аллергические реакции.
Применение в период беременности и кормления грудью.
Беременность. Препарат Ко-Сентор противопоказан в период беременности и кормления грудью (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ, ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ). Препарат не следует применять беременным или женщинам, планирующим беременность. Если во время лечения лекарственным средством подтверждается беременность, его прием следует немедленно прекратить и заменить другим препаратом, разрешенным для применения в период беременности.
АРА II. Убедительных эпидемиологических доказательств тератогенного риска при применении ингибиторов АПФ в I триместр беременности нет; однако нельзя исключать небольшое повышение этого риска. Пока не будет получено данных контролируемых эпидемиологических исследований относительно риска применения АРА II, следует считать, что для этого класса препаратов могут существовать подобные риски. Известно, что терапия АРА II во II и III триместр беременности оказывает токсическое воздействие на эмбрион (нарушение функции почек, маловодие, замедление формирования костной ткани черепа) и на организм новорожденного ребенка (почечная недостаточность, артериальная гипотензия, гиперкалиемия).
Если терапия АРА II была начата со II или III триместра беременности, рекомендуется УЗИ функции почек и строения черепа новорожденного. Новорожденных, чьи матери принимали АРА II, следует наблюдать для своевременного выявления и коррекции артериальной гипотензии.
В тех случаях, когда продолжение лечения АГ является обязательным, пациентки, планирующие беременность, должны быть переведены на альтернативные антигипертензивные препараты, которые имеют подтвержденные данные о безопасности при применении в период беременности. При подтверждении беременности лечение АРА II следует немедленно прекратить и перейти на альтернативную антигипертензивную терапию.
Гидрохлоротиазид. Учитывая, что препарат Ко-Сентор комбинированный, он противопоказан в период беременности (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).
Опыт применения гидрохлоротиазида в период беременности (особенно в I триместр) ограничен.
Известно, что гидрохлоротиазид проникает через плацентарный барьер. На основании фармакологического механизма действия гидрохлоротиазида его применение во II и III триместр беременности может оказать негативное влияние на фетоплацентарную перфузию и может вызвать у плода и новорожденного ребенка такую патологию, как желтуха, нарушение электролитного баланса и тромбоцитопения.
Гидрохлоротиазид не следует применять при гестационном отеке, АГ беременных или преэклампсии, поскольку существует риск снижения объема плазмы крови и развития гипоперфузии плаценты, при этом какой-либо положительный эффект в отношении заболевания отсутствует.
Гидрохлоротиазид не следует применять для лечения эссенциальной АГ у беременных, за исключением редких случаев, когда альтернативное лечение невозможно.
Период кормления грудью. Препарат Ко-Сентор противопоказан в период кормления грудью (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).
АРА II. В период кормления грудью следует применять альтернативные антигипертензивные лекарственные средства с лучше изученным профилем безопасности.
Гидрохлоротиазид. Гидрохлоротиазид проникает в грудное молоко в небольших количествах. Тиазиды в высоких дозах, вызывая интенсивный диурез, могут подавлять лактацию.
Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или другими механизмами. Исследований влияния на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами не проводили. Тем не менее при управлении транспортным средством или механизмами необходимо учитывать, что при приеме гипотензивных препаратов могут возникать головокружение или сонливость, артериальная гипотензия, мышечные спазмы, нечеткость зрения, особенно на начальном этапе приема или при повышении дозы.

лозартан. Имеются сообщения о том, что рифампицин и флуконазол снижают уровень активного метаболита в крови. Клиническое значение этих взаимодействий не оценивали.
Как и применение других препаратов — АРА II, одновременный прием лозартана с калийсберегающими мочегонными средствами (например спиронолактон, триамтерен, амилорид), калийсодержащими добавками, заменителями соли, содержащими калий, или другими препаратами, которые могут повышать уровень калия в плазме крови (например препараты, содержащие триметоприм), может привести к повышению уровня калия в плазме крови). Одновременное применение лозартана с этими средствами не рекомендуется.
Как и другие препараты, влияющие на выделение натрия, лозартан может тормозить выведение лития из организма. Таким образом, при одновременном применении солей лития и АРА II необходимо регулярно и тщательно контролировать уровень лития в плазме крови.
При одновременном применении АРА II и НПВП, например с селективными ингибиторами ЦОГ-2, ацетилсалициловой кислотой в противовоспалительных дозах и неселективными НПВП, может наблюдаться ослабление антигипертензивного эффекта. Одновременное применение АРА II или диуретиков и НПВП может повышать риск нарушения функции почек (в том числе риск развития ОПН), а также приводить к увеличению содержания калия в сыворотке крови, особенно у пациентов с имеющимися нарушениями функции почек. Эту комбинацию препаратов следует назначать с осторожностью, особенно лицам пожилого возраста. Пациенты должны употреблять достаточное количество жидкости. Кроме того, после начала комбинированной терапии необходимо выполнить контроль функции почек и в дальнейшем проводить его регулярно.
У некоторых больных с нарушением функции почек, принимающих НПВП, включая селективные ингибиторы ЦОГ-2, лечение антагонистами рецепторов ангиотензина II может приводить к дальнейшему ухудшению функции почек. Этот эффект обычно обратимый.
Сочетанное применение с другими препаратами, вызывающими артериальную гипотензию, например трициклическими антидепрессантами, антипсихотическими средствами, баклофеном, амифостином, основным или побочным действием которых является снижение АД, может повышать риск развития артериальной гипотензии.
Данные клинических исследований продемонстрировали, что двойная блокада РААС при одновременном применении с ингибиторами АПФ, АРА II или алискиреном связана с повышенным риском таких побочных реакций как артериальная гипотензия, гиперкалиемия и снижение функции почек (включая ОПН) по сравнению с применением только одного препарата, действующим на РААС (см. Фармакодинамика, ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ И ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Гидрохлоротиазид. Следующие лекарственные средства могут взаимодействовать с тиазидными диуретиками при их одновременном применении.
Алкоголь (этанол), барбитураты, наркотические средства или антидепрессанты. Могут приводить к усилению ортостатической гипотензии.
Противодиабетические препараты (пероральные противодиабетические средства и инсулин). Терапия тиазидами может влиять на толерантность к глюкозе. Может потребоваться коррекция дозы противодиабетических средств. Метформин следует применять с осторожностью из-за риска возникновения лактацидоза вследствие возможной почечной недостаточности, связанной с приемом гидрохлоротиазида.
Другие гипотензивные средства. Аддитивный эффект.
Холестирамин и колестипол. Всасывание гидрохлоротиазида снижается в присутствии анионообменных смол. При однократном применении смол холестирамина или колестипола происходит их связывание с гидрохлоротиазидом и уменьшение его всасывания в ЖКТ на 85 и 43% соответственно.
Кортикостероиды, АКТГ. Интенсивная потеря электролитов, в частности гипокалиемия.
Прессорные амины (например эпинефрин). Возможно снижение ответа на прессорные амины, что не препятствует их применению.
Недеполяризующие миорелаксанты (например тубокурарин). Возможно усиление чувствительности к действию миорелаксантов.
Препараты лития. Диуретики снижают почечный клиренс и повышают риск интоксикации литием, поэтому одновременное применение не рекомендуется.
Лекарственные средства, применяемые для лечения подагры (пробенецид, сульфинпиразон и аллопуринол). Может потребоваться коррекция дозы лекарственных средств, способствующих выведению мочевой кислоты, поскольку гидрохлоротиазид может повышать концентрацию мочевой кислоты в плазме крови. Может возникнуть необходимость в повышении дозы пробенецида или сульфинпиразона. Одновременный прием тиазидов может повышать частоту возникновения случаев гиперчувствительности к аллопуринолу.
Антихолинергические средства (например атропин, бипериден). Повышают биодоступность тиазидных диуретиков вследствие снижения моторики ЖКТ и скорости опорожнения желудка.
Цитотоксические средства (например циклофосфамид, метотрексат). Тиазиды могут снижать почечную экскрецию цитотоксических лекарственных средств и усиливать их миелосупрессивный эффект.
Салицилаты. В случае приема салицилатов в высоких дозах гидрохлоротиазид может усиливать их токсическое действие на ЦНС.
Метилдопа. Есть отдельные сообщения о возникновении гемолитической анемии при одновременном применении гидрохлоротиазида и метилдопы.
Циклоспорин. Одновременный прием с циклоспорином может повышать риск развития гиперурикемии и напоминающих подагру осложнений.
Гликозиды наперстянки. Гипокалиемия или гипомагниемия, индуцированные приемом тиазидов, могут привести к развитию сердечной аритмии, вызванной гликозидами наперстянки.
Лекарственные препараты, на которые влияет изменение содержания калия в плазме крови. Периодический контроль содержания калия в плазме крови и ЭКГ рекомендованы при одновременном приеме лозартана/гидрохлоротиазида с лекарственными средствами, на которые влияет изменение содержания калия в плазме крови (например гликозиды наперстянки и антиаритмические препараты), а также со следующими средствами (в том числе с антиаритмическими), которые вызывают тахикардию по типу пируэт, при этом гипокалиемия является благоприятным фактором тахикардии по типу пируэт (желудочковой тахикардии):

• антиаритмические препараты класса Ia (например хинидин, гидрохинидин, дизопирамид);
• антиаритмические препараты класса III (амиодарон, соталол, дофетилид, ибутилид);
• некоторые антипсихотические средства (например тиоридазин, хлорпромазин, левомепромазин, трифлуопиразин, циамемазин, сульпирид, сультоприд, амисульприд, тиаприд, пимозид, галоперидол, дроперидол);
• другие препараты (например бепридил, цизаприд, дифеманил, эритромицин для в/в введения, галофантрин, мизоластин, пентамидин, терфенадин, винкамин для в/в введения).

Соли кальция. Тиазидные диуретики могут увеличивать содержание кальция в плазме крови вследствие снижения его выведения. При необходимости назначения препаратов кальция дозу следует подбирать под контролем содержания кальция в плазме крови.
Влияние на результаты лабораторных исследований. Вследствие влияния на метаболизм кальция тиазиды могут искажать результаты исследования функции паращитовидных желез (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Карбамазепин. Есть риск симптоматической гипонатриемии. Необходим клинический и биологический мониторинг.
Йодосодержащие контрастные вещества. В случае дегидратации, вызванной приемом диуретиков, повышается риск развития ОПН, особенно при введении высоких доз йодосодержащих препаратов.
Перед введением подобных средств пациентам должна быть проведена регидратация.
Амфотерицин В (парентерально), кортикостероиды, АКТГ, стимулирующие слабительные средства или глицирризин (обнаруженный в лакрице). Гидрохлоротиазид может усиливать нарушения электролитного баланса, в частности гипокалиемию.

специфических данных по лечению при передозировке препарата Ко-Сентор нет. Лечение симптоматическое и поддерживающее. Необходимо прекратить применение препарата и обеспечить тщательное наблюдение пациента. К предлагаемым методам терапии при передозировке можно отнести промывание желудка (если препарат был принят недавно), коррекцию дегидратации и нарушений электролитного баланса, лечение печеночной комы и артериальной гипотензии в соответствии с общепринятыми методами.
Лозартан. Есть ограниченные данные о передозировке лозартана у человека. Наиболее вероятными симптомами передозировки являются артериальная гипотензия и тахикардия, а также брадикардия, возникающая вследствие парасимпатической (вагусной) стимуляции. При возникновении артериальной гипотензии необходимо проведение поддерживающей терапии.
Ни лозартан, ни его активные метаболиты не выводятся из организма с помощью гемодиализа.
Гидрохлоротиазид. Наиболее характерными проявлениями передозировки являются симптомы потери электролитов (гипокалиемия, гипохлоремия, гипонатриемия), а также дегидратация, возникающая вследствие чрезмерного диуреза. При одновременном применении препаратов сердечных гликозидов гипокалиемия может осложнять течение сердечных аритмий.
Не установлено, в какой степени можно вывести из организма гидрохлоротиазид с помощью гемодиализа.

не требуются специальные условия хранения.